Glukagonopodobny peptyd-1
GLP-1, zarówno w postaci molekularnej (7-37), jak i (7-36), jest uwalniany z proglukagonu w procesie posttranslacyjnym i wydzielany z komórek wewnątrzwydzielniczych jelit w sposób zależny od składników odżywczych. Chociaż komórki enteroendokrynne L są rozmieszczone na całej długości przewodu pokarmowego, największa liczba komórek L znajduje się w jelitach końcowych i okrężnicy proksymalnej., Szybki wzrost stężenia GLP-1 w osoczu po spożyciu pokarmu spowodował zainteresowanie istnieniem pętli proksymalno-dystalnej, w której składniki odżywcze wchodzące do dwunastnicy i proksymalnej błony jelitowej wyzwalają sygnały hormonalne i / lub nerwowe, które aktywują wydzielanie GLP-1 z dystalnego jelita cienkiego. Badania na szczurach zidentyfikowały GIP jako jeden z domniemanych składników takiego systemu sygnalizacyjnego., Specyficzne mechanizmy sygnałowe wykorzystywane przez składniki odżywcze do bezpośredniej i pośredniej stymulacji wydzielania GLP-1 u ludzi nie są w pełni poznane, jednak komórki L wyrażają dużą liczbę receptorów wykrywających składniki odżywcze, umożliwiając bezpośrednią stymulację wydzielania komórek L.Biguanid metformina szybko zwiększa wydzielanie GLP – 1 u gryzoni i ludzi oraz reguluje receptory inkretynowe Wysp poprzez mechanizmy wymagające aktywowanego przez proliferatory peroksysomów receptora alfa (Ppara).,Spożycie tłuszczu sprzyja wydzielaniu cholecystokininy i GLP-1 u ludzi, a wzrost stężenia GLP-1 w osoczu jest zniwelowany przez jednoczesne podawanie antagonisty receptora cholecystokininy, deksloksyglumidu.172
regulacja aktywności biologicznej GLP-1 zależy w dużym stopniu od szybkości degradacji i klirensu GLP-1. Zarówno GLP – 1, jak i GLP-2 zawierają pozostałość alaniny w pozycji 2, czyniąc te cząsteczki substratami do enzymatycznej inaktywacji przez dipeptydylopeptydazę-4 (DPP-4)., DPP-4 ulega ekspresji miejscowo w jelicie bliższym od miejsc syntezy GLP-1, rozszczepy krążące GLP-1 dają GLP-1 (9-37/9-36).Chociaż GLP-1(9-37/9-36amid) wykazuje słabe powinowactwo do receptora GLP-1 i teoretycznie jest krążącym antagonistą działania GLP-1, wlew GLP-1 (9-36amid) ma niewielki, niezależny od insuliny wpływ na tolerancję glukozy i wydzielanie insuliny u ludzi.,174 175 niemniej znaczna ilość całkowitej immunoreaktywności GLP-1 krąży w obiegu jako GLP-1 (9-37/9-36amid), a testy, które nie rozróżniają pomiędzy nienaruszonym GLP-1 i rozszczepionym GLP-1 (9-37/9-36amid) zawyżą krążące stężenia bioaktywnego GLP-1. Nowsze badania wskazują, że farmakologiczne podawanie GLP-1 (9-36) lub jego produktu DEKOLTOWEGO GLP-1(28-36) poprawia czynność serca w badaniach przedklinicznych176,177 i hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie u gryzoni i otyłych ludzi, prawdopodobnie poprzez działania ukierunkowane na mitochondria.,
ze względu na szybką inaktywację GLP-1 za pośrednictwem DPP–4 i klirens nerkowy, T1 / 2 krążącego bioaktywnego GLP-1 w stanie nienaruszonym jest bardzo krótki, zwykle krótszy niż 1 minuta. Wyniki te przyczyniły się do rozwoju silnych, długo działających agonistów receptora GLP-1 (GLP-1R) opornych na inaktywację za pośrednictwem DPP-4. Opracowano również liczne inhibitory enzymu DPP-4, które obniżają poziom glukozy u pacjentów z cukrzycą typu 2.,
GLP-1 kontroluje poposiłkowe przemieszczenie glikemiczne poprzez stymulację zależnego od glukozy wydzielania insuliny oraz poprzez hamowanie wydzielania glukagonu i opróżnianie żołądka (rys. 34-2). Agoniści GLP-1R regulują również wzrost i, w mniejszym stopniu, rozwój trzustki endokrynnej u gryzoni.179 aktywacja receptora GLP-1 Promuje przeżycie komórek w komórkach β poprzez zwiększone poziomy cyklicznego AMP, co prowadzi do aktywacji CREB, zwiększonej aktywności IRS-2 i, ostatecznie, aktywacji Akt., GLP-1 stymuluje również wydzielanie IGF-2, co zwiększa przeżywalność komórek i promuje kompetencję glukozy komórek β poprzez receptor IGF-1.U młodych zwierząt aktywacja receptora GLP-1 zwiększa masę komórek β i promuje odporność na uszkodzenia komórek β, jednak działania te są zmniejszone lub nieobecne u starszych gryzoni. Fizjologicznie, utrata endogennego działania sygnalizacyjnego receptora GLP-1 u myszy Glp1r – / – powoduje wady w tworzeniu dużych wysepek i zwiększoną podatność na uszkodzenia apoptotyczne.,Pomimo ciągłego entuzjazmu do badania stosowania agonistów GLP-1R w skojarzeniu z insuliną w leczeniu cukrzycy typu 1, takie stosowanie pozostaje obecnie przedmiotem badań.
hamowanie opróżniania żołądka stanowi istotną część ostrego działania obniżającego stężenie glukozy GLP-1, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą typu 1., Odczucia zwiększonej sytości, nudności i zmniejszonego apetytu są częste po wlewie GLP – 1 u ludzi,182 i GLP-1 prawdopodobnie zmniejszają apetyt zarówno poprzez centralny wpływ na jądra biorące udział w karmieniu, jak i, w mniejszym stopniu, poprzez obwodowy wpływ na opróżnianie żołądka. GLP-1 zmniejsza również wydzielanie chylomikronu jelitowego u gryzoni i u ludzi,183, 184 wyniki uzyskane u diabetyków ludzkich po podaniu agonistów GLP-1R lub inhibitorów DPP-4.,185
GLP-1 wywiera swoje działanie poprzez receptor sprzężony z białkiem G strukturalnie powiązany z nadrodziną receptora glukagonu/wydzieliny.186 GLP-1 przekazuje swój sygnał zarówno przez cykliczne AMP, jak i zależne od wapnia szlaki. Chociaż potencjalny Gen cukrzycy, receptor GLP-1 (GLP1R) zlokalizowany u ludzi 6p21 nie był związany z powiązaniem z rodzinami z cukrzycą typu 2. Podobnie, nie zidentyfikowano mutacji GLP1R u osób z cukrzycą, ani nie opisano mutacji aktywujących GLP1R u ludzi.,
dowody na znaczenie GLP-1 w kontroli glukozy pochodzą z badań z zastosowaniem antagonistów GLP-1. Wlew produktu exendin (9-39) do szczurów lub ludzi zwiększa stężenie glukozy we krwi w związku ze względnym spadkiem stężenia insuliny.187,188 podobnie immunoneutralizacja aktywności GLP-1 zwiększała u pawianów zarówno wycieki glikemiczne na czczo, jak i związane z posiłkiem.Ponadto myszy Glp1r–/– wykazują nietolerancję glukozy, z zaburzeniami glikemii na czczo i poposiłkowej oraz nienormalnymi poziomami insuliny stymulowanej glukozą.190
Dodaj komentarz