Infekcje Wielolekowe Pseudomonas aeruginosa: trudne do wyleczenia, ale nadzieja na horyzoncie?

Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) to tlenowe, gram-ujemne prątki, które można znaleźć w glebie, roślinach i szpitalnych zbiornikach wodnych, w tym prysznicach, zlewach i wodzie toaletowej.,1 najnowszy raport National Healthcare Safety Network, podsumowujący infekcje związane z opieką zdrowotną z 4515 szpitali w USA od 2011 do 2014, poinformował, że jest szóstym najczęściej występującym patogenem szpitalnym i drugim najczęściej występującym patogenem w respiratorowym zapaleniu płuc (Vap) w szpitalach w USA.2 na poziomie krajowym stwierdzono, że P. aeruginosa wykazuje oporność lub pośrednią wrażliwość na co najmniej 1 karbapenem w 19,3% (4365/22,593) izolatów, oporność na co najmniej 1 aminoglikozyd w 9,7% (2631/27,197) izolatów, oporność na cefepim lub ceftazydym w 10.,3% izolatów (2763/26,772) opornych na co najmniej 1 fluorochinolon w 21,6% (5808/26,897) izolatów, opornych na piperacyl/tazobaktam w 10,0% (2378/23,662) izolatów i opornych na wiele leków (MDR) w 14,2% (3871/27, 289) w przypadku izolatów.3

Ten wysoki poziom oporności można przypisać wielu wewnętrznym mechanizmom oporności, które może wyrażać P. aeruginosa, w tym wytwarzaniu beta-laktamazy, oporności związanej z efluxem i poryną oraz modyfikacji miejsca docelowego.,4 mechanizmy te są często obecne w połączeniu, powodując, że szeroka gama antybiotyków jest nieskuteczna wobec danego izolatu P. aeruginosa. Produkcja enzymów beta-laktamaz stanowi jeden z najbardziej znanych mechanizmów oporności stosowanych przez P. aeruginosa. Beta-laktamaza AmpC u P. aeruginosa jest chromosomalnie zależną beta-laktamazą, która jest naturalnie indukowana przez obecność niektórych Beta-laktamów i inhibitorów beta-laktamu, nadających naturalną oporność na penicyliny i cefalosporyny niższego poziomu.,5 chociaż indukcja beta-laktamazy AmpC powoduje oporność na wiele antybiotyków beta-laktamowych, to jest to hiper produkcja, czyli” derepresja ” AmpC poprzez mutację chromosomalną, która powoduje oporność na wiele leków przeciwpseudomonalnych, takich jak piperacylina/tazobaktam.6

Dla P., aeruginosa w celu uzyskania odporności na czynniki takie jak karbapenemy i cefepime, inne mechanizmy oporności są zwykle obecne w połączeniu z nadmierną produkcją beta-laktamazy AmpC, takie jak nadmierna ekspresja pomp odpływowych (karbapenemy), produkcja innych beta-laktamaz lub zmniejszenie produkcji poryn (karbapenemy i cefepime).5 Wreszcie, P. aeruginosa może wyrażać oporność na antybiotyki inne niż beta-laktamowe poprzez modyfikację celu antybiotyku. 2 bardziej znanych klas antybiotyków podatnych na ten mechanizm oporności są fluorochinolony i aminoglikozydy.,4

… ale na horyzoncie jest nadzieja?

dwa ostatnio zatwierdzone środki wykazują znaczącą aktywność przeciwko opornym na wiele leków zakażeniom P. aeruginosa. Ponadto 2 czynniki w badaniach fazy 2/3 mogą dodatkowo rozszerzyć zbrojenie. W tabeli opisano etap rozwoju tych 4 leków, mechanizm zwiększonej aktywności tych leków przeciwko P. aeruginosa oraz siłę działania tych leków in vitro. W szczególności, 1 nowo zatwierdzony środek (meropenem-vaborbactam) i kilka leków w fazie rozwoju (aztreonam-avibactam, finafloksacyna, plazomicyna) na ogół wykazują aktywność przeciwko P., aeruginosa, ale oferują niewiele dodatkowej aktywności przeciwko IZOLATOM MDR. Poniżej omówimy dostępne DANE KLINICZNE dla Ostatnio zatwierdzonych leków.

Ostatnio zatwierdzone leki o zwiększonej aktywności przeciwko P. AERUGINOSA

Ceftazidime-Avibactam

badania kliniczne

w 2015 r.FDA zatwierdziła ceftazidime-avibactam do leczenia powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych (cIAIs) w skojarzeniu z metronidazolem i powikłanych zakażeń układu moczowego (cUTIs), w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek, u dorosłych pacjentów. Dawka zatwierdzona przez FDA dla obu wskazań wynosi 2.,5 gramów co 8 godzin u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 50 mL / minutę. W badaniach fazy 3 cIAI, ceftazydym-awibaktam wykazał współczynnik utwardzania wynoszący co najmniej 90% zarówno w przypadku zakażeń P. aeruginosa wrażliwych na ceftazydym, jak i opornych na ceftazydym, bez statystycznie istotnej różnicy w porównaniu z ramieniem meropenem.7,8

w badaniach fazy 3 na cUTIs, P. aeruginosa wyizolowano rzadko (~5% izolatów), z podobnym wskaźnikiem odpowiedzi mikrobiologicznej na zakażenia P. aeruginosa pomiędzy ramionami ceftazydymu/awibaktamu i dorypenemem.,9 REPRISE było badaniem fazy 3 ukierunkowanym na patogen, do którego włączono pacjentów z opornymi na ceftazydym enterobacteriaceae oraz P. aeruginosa cUTIs i cIAIs.W przypadku skórek wywołanych przez P. aeruginosa odpowiedź mikrobiologiczna wynosiła odpowiednio 79% i 60% po zastosowaniu ceftazydymu/awibaktamu i najlepszej dostępnej terapii (najczęściej karbapenem). Dwóch pacjentów biorących udział w badaniu miało cIAIs wywołane przez P. aeruginosa (po 1 w każdym ramieniu leczenia); obaj mieli korzystną odpowiedź mikrobiologiczną. REPROVE było niedawno zakończonym badaniem III fazy, porównującym ceftazydym/ awibaktam z meropenem w leczeniu szpitalnego zapalenia płuc.,Drugim najczęstszym Gram-ujemnym patogenem była P. aeruginosa, wyizolowana od około 30% pacjentów. Ceftazydym i awibaktam nie wykazywały wyższości nad meropenem w pierwszorzędowym punkcie końcowym leczenia klinicznego u wszystkich pacjentów (analiza per-patogenu nie jest jeszcze dostępna).

doświadczenie w leczeniu MDR P. aeruginosa

w jednej serii przypadków opisano udane leczenie 2 pacjentów z wyjątkowo lekoopornymi zakażeniami (XDR) P. aeruginosa przy użyciu połączenia ceftazydymu / awibaktamu i kolistyny. Pierwszy pacjent miał XDR P., bakteriemia aeruginosa z zatorami septycznymi do płuc. Drugi pacjent miał zapalenie zatok i opon mózgowo-rdzeniowych XDR P. aeruginosa. Obaj pacjenci byli wcześniej leczeni meropenemem w skojarzeniu z kolistyną, bez poprawy klinicznej, przed rozpoczęciem leczenia ceftazydymem/awibaktamem w dawce 2,5 g/8 godz. i kolistyną w dawce 2 mln J./ 8 godz. obaj pacjenci wykazywali ustąpienie kliniczne i radiologiczne po zastosowaniu ceftazydymu/awibaktamu.,12

Ceftolozan-Tazobaktam

badania kliniczne

Ceftolozan-tazobaktam został zatwierdzony przez FDA w 2014 r., na krótko przed zatwierdzeniem ceftazydym-awibaktamu do tych samych wskazań. Dawka zatwierdzona przez FDA w obu wskazaniach wynosi 1,5 g / 8 h u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 50 mL/minutę. W badaniu fazy 3 ASPECT-cIAI, ceftolozan/tazobactam i metronidazol wykazywały nieinferyczność w stosunku do meropenemu w pierwszorzędowym punkcie końcowym dotyczącym szybkości klinicznego wyleczenia podczas wizyty test of cure; w przypadku zakażeń wywołanych przez P., aeruginosa konkretnie, wskaźniki wyleczenia klinicznego wynosiły 100% W przypadku ceftolozanu/tazobaktamu i 93,1% w przypadku meropenemu.W badaniu fazy 3 ASPECT-cUTI, ceftolozan/tazobaktam badano przeciwko lewofloksacynie; w zakażeniach wywołanych konkretnie przez P. aeruginosa eradykacja mikrobiologiczna była większa w przypadku ceftolozanu / tazobaktamu (85,7%) w porównaniu z lewofloksacyną (58,3%), chociaż nie można było wyciągnąć wniosków statystycznych na podstawie małej próbki.,Trwa badanie fazy 3 w odniesieniu do szpitalnego zapalenia płuc (NCT02070757), w którym ceftolozan/tazobaktam będzie badany w wyższej dawce 3 g/8 h, a pacjenci w grupie porównawczej otrzymają meropenem.

doświadczenie w leczeniu MDR P. aeruginosa

doświadczenie kliniczne w stosowaniu ceftolozanu / tazobaktamu w leczeniu MDR P. aeruginosa zostało opisane w kilku seriach przypadków i badaniach retrospektywnych, głównie z zapaleniem płuc. W retrospektywnym przeglądzie 21 pacjentów leczonych ceftolozanem/tazobaktamem w leczeniu zakażeń MDR P. aeruginosa (86% z zapaleniem płuc), skuteczność kliniczna wynosiła 71%., Pojawienie się oporności na ceftolozan/tazobaktam stwierdzono u 3 pacjentów i wystąpiło po 8 dniach od rozpoczęcia leczenia.W retrospektywnym przeglądzie 12 pacjentów z zakażeniami MDR P. aeruginosa leczenie ratujące ceftolozanem/tazobaktamem prowadziło do eradykacji mikrobiologicznej w ciągu 30 dni u 83% pacjentów. Jednak u 2 z tych pacjentów rozwinęła się oporność na Ceftolozan/tazobaktam, u 1 z nich wystąpił nawrót kliniczny.,W innej serii przypadków 3 pacjentów ceftolozan/tazobaktam był z powodzeniem stosowany w leczeniu chorób związanych z opieką zdrowotną i VAP wtórnie do MDR P. aeruginosa. Wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni meropenem lub cyprofloksacyną, a wszystkie Izolaty były wrażliwe na ceftolozan/tazobaktam o minimalnym stężeniu hamującym (Mic) wynoszącym 1 µg/mL lub mniej. Ceftolozan/tazobaktam podawano w dawce 3 g / 8 h, A wszystkich 3 pacjentów wyleczono eradykacją mikrobiologiczną.,Chociaż dane są bardziej ograniczone, ceftolozan/tazobaktam był również stosowany w leczeniu infekcji krwioobiegu18,19, infekcji skóry i tkanek miękkich 20,21, zapalenia szpiku kostnego22, grzybiczego pseudoanerysm23, infekcji urządzenia wspomagającego lewej komorę24 oraz zaostrzenia płucnego mukowiscydozy (w dawce 3 g/8 h) spowodowanego MDR P. aeruginosa.Porównawcza aktywność ceftazydymu / awibaktamu i CEFTOLOZONU /TAZOBAKTAMU

ceftolozanu / tazobaktamu wydaje się wykazywać większą aktywność in vitro przeciwko P., aeruginosa niż ceftazydym/awibaktam, szczególnie wobec szczepów o oporności na meropenem. Opublikowano dwa badania porównujące aktywność tych leków przeciwko opornemu na meropenem P. aeruginosa.26,27 w obu badaniach zaobserwowano rozkład MIC wykazujący silniejszą aktywność w przypadku ceftolozanu/tazobaktamu niż w przypadku ceftazydymu/ awibaktamu. Większa część izolatów miała Mikrofony ceftazydym/awibaktam w punkcie krytycznym wrażliwości (8 mg/L) w porównaniu z mikrofonami ceftolozanu / tazobaktamu., W przeciwieństwie do dużych badań inwigilacyjnych, w których stwierdzono, że wrażliwość na oba leki jest większa niż 85%, znacznie mniejsze wrażliwości opisano w ocenie izolatów szczepu P. aeruginosa opornego na beta laktam ze szpitali w Los Angeles.Zgodnie z oczekiwaniami, większy odsetek był wrażliwy na ceftolozan/tazobaktam niż na ceftazydym/awibaktam, ale wskaźniki wrażliwości były skromniejsze niż wcześniej zgłaszane(72, 5% vs 61, 8%)., Wyniki te podkreślają znaczenie wykorzystania lokalnych danych wrażliwości do kierowania podejmowaniem decyzji, ponieważ wskaźniki podatności mogą się znacznie różnić w zależności od lokalnych wzorców oporności. Należy zauważyć, że tylko 9% izolatów opornych na ceftolozan/tazobaktam było wrażliwych na ceftazydym/awibaktam, podczas gdy 36% izolatów opornych na ceftazydym/awibaktam było wrażliwych na CEFTOLOZAN/tazobaktam, co ponownie sugeruje, że ceftolozan/tazobaktam może mieć większą przydatność jako opcja leczenia ostatniego rzutu przeciwko MDR P. aeruginosa.,

wydaje się, że istnieje niewielka przewaga potencji i większe doświadczenie kliniczne w stosowaniu ceftolozanu/tazobaktamu dla MDR P. aeruginosa niż w przypadku ceftazydymu / awibaktamu. Jednakże szczególnie niepokojące są liczne zgłaszane przypadki pojawienia się oporności na ceftolozan/tazobaktam. Nie wiadomo, czy jest to problem związany z ceftazydymem/awibaktamem, biorąc pod uwagę brak danych dotyczących jego stosowania w zakażeniach MDR P. aeruginosa. Należy rozważyć możliwość rozwoju oporności u pacjentów z nawrotem lub słabą odpowiedzią na leczenie.,

Uwaga: Jest to edytowana wersja nadchodzącego artykułu w aktualnych raportach chorób zakaźnych.

Joshua Garcia jest adiunktem w Katedrze praktyki farmacji na Marshall B. Ketchum University College of Pharmacy. Uzyskał PharmD na Uniwersytecie Nauk-Philadelphia College of Pharmacy i ukończył oba lata szkolenia podyplomowego (PGY-1 & PGY-2-choroby zakaźne) na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (UCSF). Jest aktywnym członkiem SIDP.

Dr., Gruenberg jest adiunktem Farmacji Klinicznej na University of California San Francisco (UCSF) School of Pharmacy. Otrzymała PharmD z UCSF i ukończyła szkolenie podyplomowe w Northwestern Memorial Hospital (PGY-1) i UCSF (PGY-2-Infectious Diseases / Education). Jest aktywnym członkiem SIDP.

Lynn Nguyen kończy obecnie szkolenie specjalistyczne PGY-2 w zakresie chorób zakaźnych na University of California San Francisco (UCSF) Medical Center., Uzyskała PharmD na University of Texas at Austin College of Pharmacy i ukończyła PGY-1 residency training w Veterans Affairs San Diego Healthcare System. Jest aktywnym członkiem SIDP.

Dr MacDougall jest profesorem Farmacji Klinicznej na University of California San Francisco (UCSF) School of Pharmacy i klinicznym farmaceutą w farmakoterapii chorób zakaźnych w UCSF Medical Center., Otrzymał PharmD od UCSF i odbył podyplomowe szkolenia na Duke University (PGY-1), UCSF (PGY-2-Infectious Diseases) i Virginia Commonwealth University (ID fellowship). Jest aktywnym członkiem SIDP.

1. Jefferies JMC, Cooper T, Yam T, Clarke SC. Epidemie Pseudomonas aeruginosa w oddziale intensywnej terapii noworodków-systematyczny przegląd czynników ryzyka i źródeł środowiskowych. J Med Mikrobiol. 2012;61(8):1052-1061. podoba mi się! do obserwowanych nr:1010990.044818-0.
2. , Antimicrobial-resistant patogenes associated with healthcare-associated infections: summary of data reported to the National healthcare safety network at the centers for disease control and prevention, 2011-2014. Infect Control Amp Hosp Epidemiol. 2016;37(11):1288-1301. podoba mi się! do obserwowanych nr: 710172016.174.
3. National Healthcare Safety Network. Dane dotyczące oporności na antybiotyki nhsn. Strona CDC. gis.cdc.gov/grasp/PSA/index.html. dostęp 13 grudnia 2017.
4. Strateva T, Yordanov D. Pseudomonas aeruginosa-zjawisko oporności bakterii. J Med Mikrobiol. 2009;58(9):1133-1148. doi: 10.,1099 / jmm0.009142-0.
5. Wolter DJ, Lister PD. Mechanizmy oporności β-laktamowej u Pseudomonas aeruginosa. Current Pharmaceutical Design. 2013;19(2):209-222. eurekaselect.com/104921/article. Opublikowane 31 grudnia 2012. 13.12.09, 13: 17
6. Juan C, Moya B, Perez JL, Oliver A. stopniowa regulacja chromosomu cefalosporynazy Pseudomonas aeruginosa nadająca oporność beta-laktamową o wysokim poziomie obejmuje trzy homology AmpD. Środki Antymikrobowe Chemother. 2006;50(5):1780-1787.
7. Mazuski JE, Gasink LB, Armstrong J, et al., Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ceftazydymu-awibaktamu w skojarzeniu z metronidazolem w porównaniu z meropenem w leczeniu powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych: wyniki randomizowanego, kontrolowanego, podwójnie ślepego Programu III fazy. / Align = „Left” / 2016;62(11):1380-1389. podoba mi się! do obserwowanych nr: 101093
8. Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie III fazy porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ceftazydymu/awibaktamu w skojarzeniu z metronidazolem w porównaniu z meropenem w powikłanych zakażeniach wewnątrzbrzusznych u hospitalizowanych dorosłych w Azji. Int J. 2017;49(5):579-588. podoba mi się! do obserwowanych nr: 60166,2017.01.010.
9. Ceftazydym-awibaktam w porównaniu z dorypenemem w leczeniu powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek: RECAPTURE, program randomizowanego badania III fazy. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2016;63(6):754-762. podoba mi się! do obserwowanych nr: 101093
10. , Ceftazydym-avibaktam lub Najlepsza Dostępna terapia u pacjentów z opornymi na ceftazydym Enterobacteriaceae i Pseudomonas aeruginosa powikłanymi zakażeniami układu moczowego lub powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (REPRISE): randomizowane, ukierunkowane na patogen badanie III fazy. Lancet Infect Dis. podoba mi się! do obserwowanych nr: 60004
11. Torres A. randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy 3 z zastosowaniem ceftazydymu-awibaktamu w porównaniu z meropenem u dorosłych z szpitalnym zapaleniem płuc, w tym respiratorowym zapaleniem płuc (REPROVE). W: Wiedeń, Austria; 2017.,
12. xipell m, Bodro m, Marco F, Losno RA, Cardozo C, Soriano A. doświadczenie kliniczne w stosowaniu ceftazydymu/awibaktamu u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, w tym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i ropniami płuc, wywołanymi przez silnie oporne na leki Pseudomonas aeruginosa. Int J. 2017;49(2):266-268. podoba mi się! do obserwowanych nr: 601662016.11.005.
13. Solomkin J, Hershberger E, Miller B, et al. Ceftolozan/tazobactam plus metronidazol w leczeniu powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych w epoce oporności na wiele leków: wyniki randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania fazy 3 (ASPECT-cIAI). / Align = „Left” / , Luty 2015. podoba mi się! do obserwowanych nr:101093
14. Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, Darouiche RO. Ceftolozan-tazobaktam w porównaniu z lewofloksacyną w leczeniu powikłanych zakażeń dróg moczowych, w tym odmiedniczkowego zapalenia nerek: randomizowane, podwójnie zaślepione badanie fazy 3 (ASPECT-cUTI). Lancet. 2015;385(9981):1949-1956.
15. Haidar G, Philips NJ, Shields RK, et al. Ceftolozan-tazobaktam w leczeniu opornych na wiele leków zakażeń Pseudomonas aeruginosa: skuteczność kliniczna i rozwój oporności. / Align = „Left” / 2017;65(1):110-120. podoba mi się! do obserwowanych nr:101093,
16. Caston JJ, Torre-ad-La, Ruiz-Camps i, Sorly ML, Torre-Cisneros J. Salvage Therapy with ceftolozane-tazobactam for multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61(3):e02136-16. doi:10.1128/AAC.02136-16.
17. Gelfand MS, Cleveland KO. Ceftolozane/ $ + coli therapy of respiratory infections due to multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis. 2015;61(5):853-855. doi: 10.1093 / cid / civ411.
18. Patel UC, Nicolau DP, Sabzwari RK., Skuteczne leczenie wielolekoopornych bakterii Pseudomonas aeruginosa za pomocą zalecanego przez nerki schematu ceftolozanu/tazobaktamu. Zarazić. 2016;5(1):73-79. podoba mi się! do obserwowanych nr: 40121-016-0104-3.
19. Skuteczne leczenie opornej na wiele leków bakteriemii bakteryjnej Pseudomonas aeruginosa z ceftolozanem/tazobaktamem. Infekcja. 2017;45(1):115-117. podoba mi się! do obserwowanych nr: 65010-016-0944-5.
20. Sousa Dominguez A, Perez-Rodríguez MT, Nodar A, Martinez-Lamas L, Perez-Landeiro A, Crespo Casal M., Successful treatment of MDR Pseudomonas aeruginosa skin and soft-tissue infection with ceftolozane/tazobactam. J Antimicrob Chemother. 2017;72(4):1262-1263. doi: 10.1093/jac/dkw526.
21. Castaldo N, Givone F, Peghin M, Righi E, Sartor A, Bassetti M. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa skin and soft-tissue infection successfully treated with ceftolozane/tazobactam. J Glob Antimicrob Resist. 2017;9:100-102. doi:10.1016/j.jgar.2017.02.012.
22. Gentile I, Buonomo AR, Maraolo AE, et al., Successful treatment of post-surgical osteomyelitis caused by XDR Pseudomonas aeruginosa with ceftolozane/tazobactam monotherapy. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2678-2679. doi:10.1093/jac/dkx172.
23. Aye C, Williams M, Horvath R. Multidrug-Resistant Pseudomonas Mycotic Pseudoaneurysm following Cardiac Transplant Bridged by Ventricular Assistant Device., Multidrug-Resistant Pseudomonas Mycotic Pseudoaneurysm following Cardiac Transplant Bridged by Ventricular Assistant Device. Case Rep Infect Dis. 2017;2017:1402320. doi: 10.1155/2017/1402320.,
24. Ceftolozan/tazobaktam stosowany w leczeniu zakażenia MDR Pseudomonas aeruginosa urządzeniem wspomagającym lewej komory jako pomost do przeszczepu serca. Infekcja. Październik 2017. podoba mi się! do obserwowanych nr: 65010-017-1086-0.
25. Vickery SB, McClain D, Wargo KA. Skuteczne stosowanie ceftolozanu-tazobaktamu w leczeniu zaostrzenia płucnego mukowiscydozy spowodowanego opornym na wiele leków Pseudomonas aeruginosa. Pharmacother J Hum Pharmacol Lek Ther. 2016; 36(10):e154-e159. podoba mi się! do obserwowanych nr:610021825.
26. Buehrle DJ, Shields RK, Chen L, et al., Ocena in vitro aktywności ceftazydym-awibaktam i ceftolozan-tazobaktam przeciwko opornym na meropenem izolatom Pseudomonas aeruginosa. Środki Antymikrobowe Chemother. 2016;60(5):3227-3231. podoba mi się! do obserwowanych nr:10112802969-15.
27. Grupper M, Sutherland C, Nicolau DP. Wieloośrodkowa ocena aktywności hamującej ceftazydym-awibaktam i ceftolozan-tazobaktam przeciwko meropenemowi-niesusceptible Pseudomonas aeruginosa z krwi, dróg oddechowych i ran. Środki Antymikrobowe Chemother. 2017; 61(10):e00875-17. podoba mi się! do obserwowanych nr:10112800875-17.,
28. Humphries RM, Hindler JA, Wong-Beringer a, Miller SA. Działanie ceftolozane-tazobaktamu i ceftazydym-awibaktamu przeciwko izolatom Pseudomonas aeruginosa opornym na beta laktam. Środki Antymikrobowe Chemother. 2017; 61(12):e01858-17. podoba mi się! do obserwowanych nr:10112801858-17.
29. Sader HS, Castanheira M, Flamm RK, Farrell DJ, Jones RN. Przeciwdrobnoustrojowa aktywność ceftazydymu-awibaktamu przeciwko organizmom gram-ujemnym zebranym z amerykańskich ośrodków medycznych w 2012 roku. Środki Antymikrobowe Chemother. 2014;58(3):1684-1692. podoba mi się! do obserwowanych nr:10112802429-13.,
30. Sader HS, Castanheira M, Mendes RE, Flamm RK, Farrell DJ, Jones RN. Ceftazydym-działanie awibaktamu przeciwko opornemu na wiele leków Pseudomonas aeruginosa wyizolowanemu w amerykańskich ośrodkach medycznych w 2012 i 2013 roku. Środki Antymikrobowe Chemother. 2015;59(6):3656-3659. podoba mi się! do obserwowanych nr:10112805024-14.
31. Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS, Jones RN. Antybakteryjna aktywność ceftolozanu-tazobaktamu testowana przeciwko Enterobacteriaceae i Pseudomonas aeruginosa z różnymi wzorami oporności wyizolowanymi w amerykańskich szpitalach (2011-2012). Środki Antymikrobowe Chemother. 2013;57(12):6305-6310. podoba mi się! do obserwowanych nr:10112801802-13.,
32. Hackel MA, Tsuji M, Yamano Y, Echols R, Karlowsky JA, Sahm DF. In vitro aktywność cefalosporyny sideroforu, cefiderokolu, wobec karbapenemu-niewrażliwych i opornych na wiele leków izolatów prątków gram-ujemnych zebranych na całym świecie w latach 2014-2016. Środki Antymikrobowe Chemother. Listopad 2017: AAC.01968-17. podoba mi się! do obserwowanych nr:10112801968-17.
33. Lob SH, Hackel MA, Kazmierczak KM, i in. Aktywność in vitro imipenemu-relebaktamu przeciwko gram-ujemnym patogenom ESKAPE wyizolowanym przez laboratoria kliniczne w Stanach Zjednoczonych w 2015 roku (Wyniki programu SMART Global Surveillance)., Środki Antymikrobowe Chemother. 2017; 61 (6): e02209-16. podoba mi się! do obserwowanych nr:10112802209-16.