Jak zmiana harmonogramu hydrokodonu wpłynie na leczenie bólu

ponieważ FDA zmieniła produkty złożone z hydrokodonu z substancji kontrolowanej według schematu III na schemat II, lekarze zajmujący się bólem i ich pacjenci muszą znać swoje opcje.

FDA oficjalnie zmieniła harmonogram stosowania produktów złożonych z hydrokodonów z wykazu III substancji kontrolowanych na wykaz II. po dekadzie ograniczonego tempa, w 2008 r.przed Komitetem Doradczym FDA pojawił się wniosek o przyjęcie produktów złożonych z hydrokodonów jako wykazu III.,1 w dniu 25 stycznia 2013 r., po 5 latach, sytuacja ta ponownie pojawiła się na pierwszym planie, a komitet doradczy FDA głosował 19 do 10 w celu zmiany klasyfikacji produktów złożonych z hydrokodonu z III do II.2

Po przeglądzie naukowym FDA zaleciła, aby DEA podjęła ten krok w grudniu 2013 r. „Doszliśmy do wniosku, że produkty złożone z hydrokodonu spełniają kryteria kontroli zgodnie z harmonogramem II ustawy o substancjach kontrolowanych i wierzymy, że nowa zasada DEA pomoże ograniczyć ryzyko związane z tymi potencjalnie uzależniającymi, ale ważnymi produktami przeciwbólowymi”, zauważył Douglas C., Throckmorton, MD, zastępca dyrektora Centrum ds. programów regulacyjnych w centrum oceny leków i badań FDA.3 opioidy na receptę przyczyniły się do ponad 16 000 zgonów z przedawkowania w Stanach Zjednoczonych.4

według FDA, oto niektóre z kluczowych zmian, które nastąpią wraz z przeklasyfikowaniem hydrokodonu z leku w schemacie III na lek w schemacie II:

• Jeśli pacjent potrzebuje dodatkowego leku, lekarz musi wydać nową receptę. Wkłady telefoniczne do tych produktów nie są już dozwolone.,
• w nagłych przypadkach małe zapasy mogą być autoryzowane, dopóki nie zostanie dostarczona Nowa recepta dla pacjenta.
• pacjenci nadal będą mieli dostęp do rozsądnych ilości leków, zazwyczaj do 30-dniowego zapasu.

produkty, których dotyczy problem

zmiana dotyczy wszystkich dostępnych produktów hydrokodonu złożonych. Lista leków z ilością hydrokodonu i leków złożonych znajduje się w tabeli 1.,5-9

alternatywy do rozważenia

stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w leczeniu ostrego lub przewlekłego bólu może stanowić realną alternatywę dla hydrokodonu, ale zwiększenie stosowania tych leków wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień z przewodu pokarmowego, refluksu żołądkowo-przełykowego i zgonów (z powodu krwawienia i toksyczności nerek). Biorąc pod uwagę te ograniczenia, NLPZ mogą być stosowane w bardziej odpowiedni sposób w leczeniu łagodnego do umiarkowanego bólu somatycznego i nie powinny być uważane za panaceum zastępujące hydrokodon., Podobnie jak w przypadku opioidów, różni pacjenci mogą lub nie mogą reagować na różne dostępne NLPZ, a skuteczność jednego z nich nie gwarantuje odpowiedzi lub niepowodzenia drugiego. Może to prowadzić do długiego okresu subterapeutycznej analgezji, podczas gdy lekarze starają się znaleźć NLPZ, który działa najlepiej dla pacjenta.

u pacjentów, u których występują działania niepożądane związane ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), zaleca się leczenie lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, blokerami receptora H2 lub inhibitorami pompy protonowej (PPI)., W niektórych przypadkach może być konieczna zmiana NLPZ na bardziej specyficzny dla cyklooksygenazy (COX)-2, taki jak celekoksyb (Celebrex), etodolak lub Meloksykam.W przypadku przewlekłego stosowania NLPZ, jednoczesne stosowanie PPI może być wskazane w profilaktyce choroby wrzodowej żołądka. Należy unikać stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych u pacjentów z chorobą wrzodową żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie, dyskrazjami krwi, leczeniem przeciwzakrzepowym, chorobami układu krążenia, cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, jednoczesnym stosowaniem leków nefrotoksycznych lub zaburzeniami czynności nerek.,

Tramadol jest inną opcją do rozważenia w leczeniu ostrego lub przewlekłego bólu. Występuje w kilku postaciach, w tym tramadol 50 mg, tramadol/paracetamol 37,5 mg / 325 mg i tramadol o przedłużonym uwalnianiu (ER) 100 mg, 200 mg i 300 mg. Maksymalna zalecana dawka dobowa tramadolu wynosi do 400 mg na dobę, w zależności od postaci leku. Lek i jego metabolit demetylotramadol działają jako agoniści receptora opioidowego µ. Ponadto powodują one hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny, z których ten ostatni przyczynia się do działania przeciwbólowego., Należy zauważyć, że powinowactwo tramadolu do wiązania receptora µ jest 6000 razy mniejsze niż morfiny, więc aktywność agonistów opioidów zapewnia tylko minimalne korzyści.Metabolizowany jest głównie przez cytochrom P450 (CYP) 2D6 (demetylotramadol) i CYP3A4, ale istnieje pięć ważnych metabolitów.Inhibitory lub induktory tego leku mogą wpływać na profil przeciwbólowy i toksyczny tego leku, z których najbardziej dotyczą zespół serotoninowy i napady padaczkowe., Oba te potencjalne działania toksyczne mogą być nasilone przez jednoczesne leki przeciwdepresyjne typu serotoninowego we wszystkich klasach chemicznych i terapeutycznych, LIT i kilka innych klas leków, które mogą wpływać na serotoninę (niektóre leki przeciwpsychotyczne, tryptany itp.). Podobnie jak w przypadku NLPZ, tramadol ma farmakologię, która może powodować znaczny wzrost ciśnienia krwi. Wreszcie, w porównaniu z innymi „agonistami opioidowymi”, tramadol jest jednym z najbardziej zaparciowych środków.

Paracetamol z kodeiną jest opcją schematu III w leczeniu ostrego bólu., Lek ten jest gorszy od hydrokodonu, ponieważ ma znaczną zmienność działania w odniesieniu do wchłaniania i aktywacji. Kodeina wymaga metabolizmu do morfiny, aby osiągnąć analgezję; jest to realizowane przez izoenzym CYP2D6, który jest niezbędny do konwersji w metabolizmie pierwszego przejścia przez jelita. Inną kwestią jest to, że pacjenci z różnymi polimorfizmami mogą być szybkimi i wolnymi metabolizmami kodeiny, w zależności od ich zdolności do wytwarzania CYP2D6., Szybki metabolizers kończy się doświadcza dużo analgezji dla dawki otrzymanej i może mieć skutki uboczne z tego powodu; powolny metabolizers, z drugiej strony, nie może doświadczyć żadnych korzyści z kodeiny, ponieważ konwersja do aktywnej postaci jest nieobecny lub znikomy. Ponadto niektóre leki zwykle indukują lub hamują izoenzymy CYP2D6. Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, w szczególności, mają różną siłę hamowania CYP2D6, zapobiegając w ten sposób konwersji kodeiny do aktywnej postaci przeciwbólowej morfiny.,

buprenorfina jest realną opcją schematu III w leczeniu przewlekłego bólu. Działa jako częściowy agonista receptora µ-1 i antagonista receptorów κ. FDA rozpoznaje plaster buprenorfiny (Butrans) w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego bólu przewlekłego. System transdermalny nie jest zalecany, jeśli pacjent otrzymuje 80 mg doustnych odpowiedników morfiny ze względu na ryzyko odstawienia opioidów. Konwersje z morfiny równoważnej Plastrowi Butrans można znaleźć w ulotce dołączonej do opakowania.13 plaster można ponownie napełnić i wymaga zmian raz w tygodniu., Po osiągnięciu stanu stacjonarnego zapewnia liniowo stałe stężenie w surowicy, w przeciwieństwie do opioidów o natychmiastowym uwalnianiu, takich jak hydrokodon.14

Pentazocyna jest kolejnym wyborem schematu III, który może być stosowany w celu zapewnienia pacjentom analgezji; jednak ostrzegamy przed tą opcją z różnych powodów. Pentazocyna wykazuje aktywność agonistyczną wobec receptora κ i częściową aktywność agonistyczną wobec receptora µ. Ta recepta jest formułowana w tabletce z naloksonem lub paracetamolem, ale nie tylko pentazocyną i jest dostępna w postaci zastrzyku., Naloxone został dodany do preparatu dziesiątki lat temu, aby zapobiec nadużyciom poprzez rozpuszczenie produktu i wstrzyknięcie go. Pentazocyna jest racemiczną mieszaniną dekstro-i lewopentazocyny, z których każda powoduje swój własny unikalny zestaw skutków ubocznych. Wiadomo, że lewopentazocyna powoduje analgezje i działania niepożądane, które są powszechne wśród opioidów, w tym nudności, zaparcia i depresję oddechową. Dekstropentazocyna jest znana z wywoływania halucynacji, urojeń i paniki.Ponadto penatazocyna może zwiększać skurczowe ciśnienie krwi., Może to prowadzić do zwiększenia obciążenia serca, z niepożądanymi zdarzeniami sercowo-naczyniowymi.16 z tych powodów pentazocyna wypadła z łask w leczeniu bólu.

Paracetamol jako pojedynczy środek jest jeszcze inną alternatywą, która może być brana pod uwagę w leczeniu bólu. Dokładny mechanizm działania paracetamolu nie został wyjaśniony, chociaż badania sugerują, że enzym COX-3 może odgrywać rolę w jego działaniu przeciwbólowym.,17 stosowanie paracetamolu ogólnie uważa się za bezpieczne, chociaż istnieje ryzyko toksyczności wątroby w dużych dawkach, jak również potencjalnych interakcji leków z lekami metabolizowane przez wątrobę. Pacjenci i lekarze przepisujący leki muszą być świadomi, że łączenie kilku produktów zawierających paracetamol jest możliwe do uniknięcia odpowiedzialności. Ryzyko to jest potęgowane, gdy pacjenci samoleczenia z over-the-counter pomocy snu i kaszel i przeziębienie produktów, które mogą zawierać paracetamol, co prowadzi do niezamierzonego przedawkowania.Zespół nerczycowy stanowi zagrożenie po długotrwałym stosowaniu paracetamolu przez wiele lat.,Paracetamol jest dostępny w kilku mocach, od preparatów dla dzieci do dorosłych, które mogą być stosowane w zależności od potrzeb pacjentów do łagodzenia bólu. Jest również dostępny w kilku postaciach dawkowania, w tym tabletkach, kapsułkach, żelkapach, płynie doustnym, zastrzykach i postaciach czopków. Po decyzji panelu FDA z 2009 r., maksymalna ilość paracetamolu w produktach wynosi 3000 mg dziennie.,20,21

prawo federalne

w obecnej formie produkty złożone z hydrokodonu są uważane za leki na II schemacie, według definicji Drug Enforcement Administration (DEA), mają wyższy potencjał nadużywania niż zaplanowane środki III.22

recepty według schematu II obejmują między innymi fentanyl, hydromorfon, metadon, morfinę, oksykodon i oksymorfon. Recepta według schematu II musi być opatrzona datą i podpisana w wyznaczonym terminie. Harmonogram II recepty mogą wymagać wypełnienia w określonym czasie, w zależności od stanu., Jeśli państwo nie ma konkretnego prawa na ten temat, wtedy klauzula supremacji wchodzi w życie, co oznacza, że recepta harmonogram II nie ma” wypełnić do ” daty. Jeśli tak nie jest, a recepta jest wystarczająco stara, farmaceuta powinien zadzwonić do lekarza, aby upewnić się, że pacjent nadal wymaga recepty przed jej wypełnieniem.23-29

recepty w trybie awaryjnym II mogą być telefonicznie lub faksem do apteki. Nie ma maksymalnego limitu ilości, które mogą być wezwane do apteki zgodnie z Prawem Federalnym., Lekarz przepisujący może zadzwonić w ilości wystarczającej do leczenia nagłego wypadku. Lekarz przepisujący lek musi dostarczyć podpisaną receptę w ciągu 7 dni od wydania recepty w nagłych wypadkach. Jeśli wysłana pocztą, musi być stemplowana w ciągu tych 7 dni od recepty awaryjnej. Jeśli w ciągu 7 dni od otrzymania recepty nie otrzymamy żadnej osłony, obowiązkiem farmaceuty jest zgłoszenie tego do biura terenowego Dea. Niezastosowanie się do tego może spowodować cofnięcie uprawnień farmaceuty do pilnego wypełniania recept według schematu II.,

Jeśli farmaceuta nie wyda pełnej ilości recepty według schematu II, saldo należy wypełnić w ciągu 72 godzin. Brak wypełnienia częściowo wypełnionej recepty w ciągu 72 godzin powoduje utratę salda recepty substancji kontrolowanej. Jeśli tak się stanie, farmaceuta powinien powiadomić lekarza, że pacjent nie był w stanie osiągnąć pełnej ilości recepty. Częściowe wypełnienia mogą być odpowiednie i są akceptowalną opcją dla pacjentów w zakładzie opieki długoterminowej (LTCF) lub dla nieuleczalnie chorych pacjentów., Farmaceuci powinni zwrócić uwagę na powód częściowego wypełnienia recepty na recepcie.

recepta faksymile może być wysłana do apteki w celu wypełnienia. Jeśli ma to na celu przyspieszenie napełniania, pacjent musi przynieść podpisaną receptę. Jeśli odbywa się to jako zasilanie awaryjne, przepisujący lek musi zapewnić ochronę w ciągu 7 dni. Okładka nie jest potrzebna, jeśli recepta jest przeznaczona do stosowania w infuzji domowej, w LTCF lub do opieki hospicyjnej, zgodnie z certyfikatem Medicare zgodnie z tytułem XVII. harmonogram II nie może być przenoszony lub napełniany ponownie.,30

odpowiedzialność za hydrokodon

chociaż złożone produkty z hydrokodonu właśnie stały się schematem II, monoterapia hydrokodonu (Zohydro) zawsze była lekiem z schematu II.31 dokonano pierwotnego rozróżnienia między preparatem złożonym a czystym lekiem z dwóch powodów. Po pierwsze, wierzono, że jeśli łączysz hydrokodon z tymi innymi lekami, wówczas ilość hydrokodonu, która byłaby potrzebna do osiągnięcia efektu terapeutycznego, byłaby mniejsza z powodu synergii., Paracetamol lub inne składniki, takie jak ibuprofen doprowadzi do zmniejszenia dawki potrzebne do analgezji, 32 i chlorfeniraminy i decongestants doprowadzi do mniejszej dawki potrzebne do stosowania jako przeciwkaszlowe. Może to z kolei prowadzić do zmniejszenia ryzyka wystąpienia euforii, a także może zniechęcać do niewłaściwego użycia z powodu „niepożądanych” działań niepożądanych ze strony środka adiuwantowego.,

drugim powodem, dla którego kombinacje hydrokodonów początkowo były niższe, jest to, że uważano, że leki wtórne, takie jak alkaloidy belladonny, powodują reakcje dysforyczne przy wyższych dawkach, co czyni je mniej atrakcyjnymi dla nadużywania.Może to powodować znaczące i potencjalnie niebezpieczne działania toksyczne przy większych dawkach i teoretycznie powinno prowadzić do mniejszego nadużywania lub niewłaściwego użycia. Jednakże, chociaż ten środek odstraszający może działać dla kogoś, kto nie jest opioidami lub ktoś, kto jest zgodny z hydrocodone, nie może być odstraszający dla kogoś z historii nadużywania substancji., Osoby z historią alkoholu, recepty lub nielegalnego nadużywania substancji lub niewłaściwego użycia mogą używać tych preparatów w wyższych dawkach, pomimo toksyczności, które występują wtórnie do ich stosowania. W rzeczywistości to, co uważa się za” niepożądany „efekt uboczny dla uprawnionego użytkownika, może być dość” pożądane ” dla oprawcy. Z doświadczeń autorów wynika, że niektórzy nadużywający wskazywali, że czerpali przyjemność z uspokajających leków przeciwhistaminowych i/lub alkaloidów atropiny w połączeniu z tymi produktami.,

w 2009 roku Wilsey i inni poinformowali, że hydrokodon/paracetamol 30 mg/975 mg (odpowiednik 3 Norco 10 mg) miał taką samą odpowiedzialność za nadużycie jak morfina o przedłużonym uwalnianiu (ER) 15 mg.W 2003 r. Zacny i wsp. donosili o braku znaczącej różnicy między hydrokodonem/homatropiną w dawce 20 mg / 6 mg a morfiną w dawce 40 mg pod względem odpowiedzialności za nadużycia.Wykazano, że oba te leki mają podobną częstość występowania nieprzyjemnych skutków., Niedawno Wightman i inni wykazali, że hydrokodon / paracetamol 20 mg / 1000 mg (odpowiednik przyjmowania 2 Lortab 10 mg) miał podobną szybkość „sympatyzowania” jak morfina 40 mg.W innym badaniu Walsh i wsp. badali hydrokodon w dużych dawkach, oksykodon i hydromorfon jako pojedyncze leki.31 badacze stwierdzili, że nie było znaczącej różnicy w odpowiedzialności za nadużycia w przypadku hydrokodonu 45 mg, oksykodonu 40 mg i hydromorfonu 25 mg., Z odpowiedzialnością za nadużycie podobne do innych leków harmonogram II, nasuwa się pytanie, czy hydrokodon został prawidłowo zaplanowany w pierwszej kolejności lub czy niektóre leki harmonogram II może być równie łatwo traktowane jako harmonogram IIIs. Doszli do wniosku,że równomierne dawkowanie leku opioidowego nie jest dobrym miernikiem odpowiedzialności za nadużycia.35

Stan Nowy Jork liderem

z dniem 23 lutego 2013 r.produkty złożone z hydrokodonów w stanie Nowy Jork (NYS) stały się substancjami kontrolowanymi zgodnie z harmonogramem II., Na podstawie rozmów z kolegami z NYS, wydaje się, że sprzedaż hydrokodonu spadła nieznacznie w tym czasie. Co więcej, interesującym wynikiem jest to, że wielu pacjentów wcześniej otrzymujących hydrokodon z paracetamolem otrzymują teraz kodeinę z paracetamolem zamiast. Te recepty są na ogół dla ponad 100 tabletek miesięcznie i mają wiele wkładów na nich, co było w dużej mierze niewidoczne przed zmianą harmonogramu.,

w opinii autorów prawo to spowodowało zastąpienie hydrokodonu opcją, która jest gorsza terapeutycznie ze względu na zmniejszoną skuteczność, gorszy profil skutków ubocznych, większą częstość interakcji leków i większą toksyczność. Standard opieki sugeruje, że leki przeciwbólowe o przedłużonym uwalnianiu należy stosować, gdy wymagana jest przewlekła terapia opioidowa., Miejsce na leki, takie jak hydrokodon, powinno być zatem najczęściej w leczeniu ostrego bólu lub przypadkowego bólu u pacjentów przewlekłych; tak nie jest, ponieważ recepty na hydrokodon są zwykle pisane do wypełnienia co miesiąc. Wielu pacjentów w Nysie nadal wydaje się otrzymywać hydrokodon co miesiąc, tylko teraz mają dodatkową podróż do gabinetu lekarskiego, aby odebrać receptę, lub muszą polegać na drukowanej recepcie wysyłanej pocztą przynajmniej do czasu, gdy elektroniczne zamawianie jest dozwolone przez przepisy federalne., Efekt przesunięcia hydrokodonu w Nysie pozostaje do zobaczenia. Być może rząd federalny mógłby wykorzystać wyniki retrospektywnej analizy śledzącej wyniki zmiany harmonogramu hydrokodonu w Nysie, aby podjąć bardziej świadomą decyzję o zmianie statusu harmonogramu hydrokodonu na szczeblu krajowym. Ale na razie nie ma dowodów naukowych na poparcie lub zakwestionowanie zmiany harmonogramu hydrokodonu.