Regał

problematyka

koncepcje farmakodynamiczne

w opisie farmakodynamiki stosuje się kilka kluczowych pojęć i terminów opisujących zakres i czas działania leku.

• Emax to maksymalny wpływ leku na mierzony parametr., Na przykład może to być miara zahamowania płytek krwi w teście ex vivo lub maksymalne obniżenie ciśnienia krwi
• EC50 to stężenie leku w stanie stacjonarnym, które daje połowę maksymalnego efektu
• współczynnik Hill to nachylenie zależności między stężeniem leku a działaniem leku. Współczynniki Hill powyżej 2 wskazują na stromą zależność (tj. małe zmiany stężenia powodują duże zmiany w efekcie), a współczynniki hill powyżej 3 wskazują niemal natychmiastowy efekt „wszystko lub brak”.,

ogólne mechanizmy działania leku

leki wytwarzają swoje efekty poprzez interakcję z celami biologicznymi, ale przebieg czasu działania farmakodynamicznego zależy od mechanizmu i Szlaku biochemicznego celu. Efekty mogą być klasyfikowane jako bezpośrednie lub pośrednie i natychmiastowe lub opóźnione. Bezpośrednie efekty są zwykle wynikiem interakcji leków z receptorem lub enzymem, który jest centralny do ścieżki działania. Beta-blokery hamują receptory, które bezpośrednio modulują poziom cAMP w komórkach mięśni gładkich naczyń krwionośnych., Efekty pośrednie są wynikiem interakcji leków z receptorami, białkami innych struktur biologicznych, które znacznie poprzedzają końcowy proces biochemiczny, który powoduje efekt leku. Kortykosteroidy wiążą się z jądrowymi czynnikami transkrypcyjnymi w cytozolu komórkowym, które translokują się do jądra i hamują transkrypcję DNA do kodowania mRNA dla kilku białek zapalnych. Natychmiastowe efekty są zwykle wtórne do bezpośredniego działania leku., Leki blokujące nerwowo-mięśniowe, takie jak sukcynylocholina, która składa się z dwóch cząsteczek acetylocholiny (ACh) połączonych end to end przez ich grupy acetylowe, oddziałują z nikotynowym receptorem acetylocholiny (nachr) na komórki mięśni szkieletowych i pozostawiają kanał w stanie otwartym, powodując depolaryzację błony i wytwarzanie potencjału czynnościowego, skurcz mięśni, a następnie paraliż w ciągu 60 sekund po podaniu. Opóźnione efekty mogą być wtórne do bezpośredniego działania leku., Środki chemioterapeutyczne, które zakłócają syntezę DNA, takie jak arabinozyd cytozyny, który jest stosowany w ostrej białaczce szpikowej, wytwarzają supresję szpiku kostnego, która występuje kilka dni po podaniu.

zasady dawkowania-oparte na Farmakodynamice

Kd: odpowiedź farmakologiczna zależy od wiązania leku z jego celem, a także od stężenia leku w miejscu receptora. KD mierzy, jak mocno lek wiąże się z receptorem. Kd definiuje się jako stosunek stałych szybkości asocjacji (kon) i dysocjacji (koff) leku do i z receptorów., W równowadze szybkość tworzenia się kompleksu receptor-lek jest równa szybkości dysocjacji na jego składniki receptor + lek. Pomiar stałych szybkości reakcji można wykorzystać do określenia równowagi lub stałej powinowactwa (1 / Kd). Im mniejsza wartość Kd, tym większe powinowactwo przeciwciała do jego celu. Na przykład albuterol ma Kd 100 nanomolar (nM) dla receptora beta-2, podczas gdy erlotynib ma KD 0,35 nM dla szacowanego szybkości filtracji kłębuszkowej (EGFR) receptora, co wskazuje, że erlotynib ma około 300 razy interakcję receptora niż albuterol.,

zajętość receptora: z prawa masowego działania im więcej receptorów zajętych przez lek, tym większa odpowiedź farmakodynamiczna; ale wszystkie receptory nie muszą być zajęte, aby uzyskać maksymalną odpowiedź. Jest to pojęcie receptorów zapasowych i występuje powszechnie jako muskarynowe i nikotynowe receptory acetylocholinowe, receptory steroidowe i receptory katecholaminowe. Maksymalne efekty uzyskuje się przez mniejsze niż maksymalne zajęcie receptora przez wzmocnienie sygnału.,

receptor w górę i w dół regulacja: przewlekła ekspozycja receptora na antagonistę zazwyczaj prowadzi do zwiększenia regulacji lub zwiększonej liczby receptorów, podczas gdy przewlekła ekspozycja receptora na agonistę powoduje zmniejszenie regulacji lub zmniejszenie liczby receptorów. Inne mechanizmy polegające na zmianie sygnalizacji receptora niższego rzędu mogą być również zaangażowane w górę-lub downmodulation bez zmiany liczby receptorów na błonie komórkowej. Receptor insulinowy ulega obniżonej regulacji do przewlekłej ekspozycji na insulinę., Liczba receptorów powierzchniowych insuliny jest stopniowo zmniejszana przez internalizację receptora i degradację spowodowaną zwiększonym wiązaniem hormonalnym. Wyjątkiem od tej reguły jest receptor nikotyny, który wykazuje wzrost liczby receptorów po dłuższym narażeniu na nikotynę, mimo że nikotyna jest agonistą, co wyjaśnia niektóre jej właściwości uzależniające.,

kompartment działania i farmakodynamika pośrednia: opóźnienie między pojawieniem się leku w osoczu a jego zamierzonym działaniem może być spowodowane wieloma czynnikami, w tym transferem do tkanki lub kompartmentu komórkowego w organizmie lub wymogiem hamowania lub stymulacji sygnału, który ma być kaskadowo przesyłany przez szlaki wewnątrzkomórkowe., Efekty te można opisać za pomocą kompartmentu działania lub za pomocą pośrednich modeli odpowiedzi farmakodynamicznych, które opisują działanie leku poprzez mechanizmy pośrednie, takie jak hamowanie lub stymulacja produkcji lub eliminacji endogennych składników komórkowych, które kontrolują szlak działania.