Hipodoncja bez syndromiczna
Hipodoncja bez syndromiczna jest zdecydowanie najczęstszą formą wrodzonego braku zęba i może obejmować zmienną liczbę zębów. Częściej występuje w uzębieniu wtórnym, ale w rzadkich przypadkach brakujących zębów pierwotnych, które występują, często występuje silna tendencja do dalszego braku zęba w zębach wtórnych., Anodontia (OMIM #206780) stanowi najpoważniejszą formę hipodoncji bez syndromicznej, ale jest niezwykle rzadka w przypadku braku towarzyszącej choroby genetycznej,20, podczas gdy oligodontia (OMIM #604625) jest obserwowana tylko na poziomie około 0,25% w populacjach europejskich.21,22 bardziej zlokalizowany siekacz-przedtrzonowiec hipodoncji dotyka tylko jednego lub kilku zębów (OMIM #106600), ale występuje częściej u około 8% populacji.7 w obrębie tych jednostek klinicznych niektóre zęby nie rozwijają się częściej niż inne., Trzeci trzonowiec jest najczęściej nieobecnym zębem w uzębieniu, przy czym przynajmniej jeden jest nieobecny w czymkolwiek do 20-30% populacji. U Europejczyków obserwuje się drugi przedtrzonowiec żuchwy, siekacz boczny szczękowy i przedtrzonowiec (około 2%) oraz siekacz centralny żuchwy (0,2%).23 brak zębów trzonowych, pierwszego i drugiego trzonowca jest niezwykle rzadki w hipodoncji;24 Jeśli tych zębów brakuje, zwykle obserwuje się go w związku z ciężkimi formami syndromicznego oligodontii.,
geny kandydujące
Jeśli geny są tak ważne w kontrolowaniu rozwoju zębów, co wiemy o potencjalnych kandydatach w ludzkim genomie? Podobnie jak w przypadku wielu aspektów rozwoju ssaków, mysz stała się jednym z podstawowych organizmów modelowych do badania tych procesów embrionalnych i wiele genów kodujących członków licznych rodzin białkowych ulega ekspresji podczas rozwoju zęba myszy.1,3,25 ukierunkowana delecja w wielu takich genach u myszy knockout może zakłócić tworzenie się zęba., Dane te stanowiły punkt odniesienia w poszukiwaniu genów kandydujących, które mogą odgrywać rolę w etiologii ludzkich form hipodoncji.W szczególności, dwa geny kodujące członków rodzin czynników transkrypcyjnych przyciągnęły znaczną uwagę ze względu na ich rolę w rozwoju mysich zębów.,
Msx1 (Muscle segment homeobox) jest członkiem odrębnej podrodziny genów homeobox, który jest wyrażany w ograniczonych przestrzennie regionach głowy podczas wczesnego rozwoju, lokalizując się w regionach kondensującej embrionalnej tkanki łącznej lub ektomesenchymy w germach zęba27,28 (rys. 2). Ponadto analiza myszy pozbawionych funkcjonalnego genu Msx1 ujawnia, że wszystkie zatrzymania rozwoju zębów na etapie bud.Wyniki te pokazują, że przynajmniej u myszy Msx1 jest niezbędny do prawidłowej odontogenezy., Pax9 koduje członka innej rodziny białek czynnika transkrypcyjnego, charakteryzującego się obecnością domeny sparowanej-box wiążącej DNA. W zarodku myszy pax9 jest również wyrażany w prospektywnym przedziale mezenchymalnym rozwijającego się ząbka30 (rys. 2) i jest niezbędna w późniejszych stadiach rozwoju zęba; myszy z celowanymi mutacjami w Pax9 wykazują również zatrzymanie zęba na etapie bud.31 te dwa geny są zatem doskonałymi kandydatami do ludzkich form hipodoncji i były przedmiotem intensywnej kontroli w obrębie ludzkich rodowodów dotkniętych Nie-syndromiczną utratą zębów.,
na etapie rozwoju zębów zarówno Pax9, jak i Msx1 są wyrażone w postaci ektomesenchymalny składnik zarodka zęba, brodawki zębowej i pęcherzyka., Te odpowiadające im domeny ekspresji są zgodne z biochemicznymi dowodami interakcji między tymi dwoma białkami w rozwijającym się zębie
MSX1
zgodne z fenotypem myszy, mutacje w ludzkim Genie MSX1 były związane z rodzinną oligodontią12,32 i niektórymi formami syndromicznej hipodoncji;33,34 jednak skojarzenia z rzadziej spotykana jest siekaczowo-przedtrzonowa forma hipodoncji rodzinnej.,7,35 związek MSX1 z rodzinną hipodontią siekaczowo-przedtrzonową był pierwotnie badany w pięciu fińskich rodzinach, z łącznie 20 osobami dotkniętymi chorobą; nie zidentyfikowano jednak żadnego powiązania.7 jednak te odkrycia nie wykluczały, że wada MSX1 jest powiązana z innymi formami hipodoncji, a analiza rodziny dotkniętej oligodontią wykazała przyczynowy locus na chromosomie 4p, w którym znajduje się gen MSX1.12 analiza sekwencji wykazała mutację missense w krytycznym regionie białka MSX1 u wszystkich dotkniętych członków rodziny., Białko to okazało się następnie nieaktywne in vivo, a niedobór haploinsufficiency uznał za prawdopodobną przyczynę fenotypu.36 stwierdzono mutację frameshift w MSX1 w rodzinie wykazującej nie-syndromiczną hipodoncję z brakiem wszystkich drugich przedtrzonowych i środkowych siekaczy żuchwy.Dalsze badania wykazały również rolę MSX1 w etiologii niektórych rodzajów hipodoncji zespołowej., Holenderska rodzina wykazująca różne kombinacje rozszczepu wargi, rozszczepu podniebienia i agenezy zębów została zidentyfikowana z mutacją nonsensową w eksonie 133, a kolejna mutacja nonsensowa okazała się odpowiedzialna za zespół Witkopa (OMIM #189500), autosomalną dominującą formę dysplazji ektodermalnej, obejmującą dysplazję paznokci i zmienną liczbę wrodzonych brakujących zębów stałych i/lub pierwotnych.,34
PAX9
liczba mutacji38,39,40,41,42,43 i polimorfizmy w regionie promotora44 ludzkiego genu PAX9 zostały zidentyfikowane w związku ze zmiennymi formami oligodontii, które szczególnie wpływają na uzębienie trzonowe. Rodzina wykazująca hipodoncję najbardziej trwałych zębów trzonowych i zmienny brak drugich przedtrzonowców i siekaczy żuchwy była pierwotnie identyfikowana z pojedynczą wstawką podstawy, która powodowała mutację frame-shift i przedwczesne zakończenie białka PAX9.,Mutacja ta znacząco zmienia sekwencję aminokwasów w wysoko zachowanym (sparowanym polu) regionie genu, powodując zmniejszenie wiązania zmutowanego białka DNA.45 jednak inna mutacja wewnątrzczaszkowa poza tym regionem może również powodować hipodoncję.40 kolejnych pojedynczych mutacji bazowych w PAX9 zidentyfikowano w powiązaniu z hipodontią trzonową, w tym nonsense39 i missense;41 oprócz dużej 288 bazowej insercji.,Co ciekawe, podczas gdy rozwój zębów trzonowych wydaje się być szczególnie wrażliwy na zmiany w funkcji PAX9, mutacja PAX9 jest również związana z pozamałżeńską formą oligodontii wpływającą na trzecie zęby trzonowe, przedtrzonowe i niektóre siekacze.42 Haploinsufficiency PAX9 wydają się być podstawową przyczyną hipodoncji w tych dotkniętych rodowodach, stwierdzenie wzmocnione identyfikacją rzadkiego pokrewieństwa ojca i córki dotkniętego całkowitą pierwotną i trwałą trzonową hipodoncją z delecją jednej kopii ich genu PAX9.46
MSX1 i PAX9?,
oprócz analizy mutacyjnej i identyfikacji genów kandydujących, biolodzy próbują teraz zrozumieć niektóre z oddziaływań molekularnych leżących u podstaw niepowodzenia rozwojowego zębów. Obecnie istnieją dowody sugerujące, że PAX9 i MSX1 oddziałują podczas odontogenezy zarówno na poziomie genu, jak i białka. Ślady tego związku są obecne u myszy; ekspresja tych genów współlokalizuje się w rozwijającym się zębie (rys., 2), odontogeneza zatrzymuje się w stadium pąka u obu myszy 29,31 i fenotypowi temu towarzyszy również wyraźne zmniejszenie ekspresji genu kodującego białko morfogenetyczne Kości 4 (Bmp4) w obu liniach myszy. Bmp4 koduje cząsteczkę sygnalizacyjną, która odgrywa kluczową rolę podczas przejścia zarodka zęba ze stadium pąka do nasady.28,47 początkowe dowody interakcji u ludzi pochodzą z genetycznych badań epidemiologicznych48 i od tego czasu zostały potwierdzone przez analizy biochemiczne; ssak Pax9 jest w stanie utworzyć fizyczny związek z Msx1.,Interakcja ta ma postać heterodimerycznego kompleksu białkowego, który zwiększa zdolność Pax9 do aktywacji ekspresji genu Msx1 i Bmp4 podczas rozwoju zęba. Co ważne, wykazano również, że symulacja znanej mutacji Pax9 nie jest w stanie aktywować transkrypcji tych docelowych genów, mimo że nadal występuje fizyczna interakcja z Msx1.49
AXIN2
identyfikacja czteropokoleniowej Fińskiej rodziny dotkniętej autosomalnie dominującą oligodontią dostarczyła ostatnio dość nieoczekiwanego dalszego wglądu w genetykę dziedzicznej utraty zębów., W obrębie tej rodziny 11 członków zostało zidentyfikowanych jako pozbawionych co najmniej ośmiu stałych zębów i co zaskakujące, dalsze badania tego rodowodu sugerowały, że wśród tych osobników dotkniętych oligodontią występuje również znaczne ryzyko rozwoju nowotworu jelita grubego.50 Analiza powiązania tego rodowodu zidentyfikowała region kandydujący na chromosomie 17, który zawierał około 80 genów, wśród których był gen zwany AXIN2 (białko hamowania osi-2)., AXIN2 został wybrany jako silny Gen kandydujący do tej choroby z kilku powodów: jego pozycja w tym konkretnym regionie chromosomalnym, wcześniej zidentyfikowany związek z rakiem jelita grubego i fakt, że AXIN2 jest również znanym regulatorem szlaku sygnałowego Wnt. Rodzina wydzielanych białek Wnt należy do dużej rodziny cząsteczek sygnałowych, które odgrywają szeroko zakrojoną rolę w rozwoju zarodkowym i wykazują regionalnie ograniczoną ekspresję w zębie.,51 tłumienie transdukcji sygnału Wnt u zmutowanych myszy lub nadmierna ekspresja w dzikich eksplantach szczęki może hamować rozwój zębów.52,535 viewsOd tego czasu zidentyfikowano kilka nowych polimorfizmów lub wariantów AXIN2, które, gdy są obecne, niosą ze sobą zwiększone ryzyko agenezy zębów dla osoby.54
Dodaj komentarz