Pseudoalergeny
znaczenie konserwantów o niskiej masie cząsteczkowej, barwników, salicylanów i histaminy w CSU zmniejszyło się i zmniejszyło z biegiem lat., Chociaż hamowanie cyklooksygenazy 1 za pośrednictwem salicylanu, prowadzące do zaburzenia zdrowego stosunku prostaglandyny do leukotrienu, może u niektórych pacjentów prowadzić do zaostrzenia CSU, czynniki inne niż polimorfizmy w białku centrosomalnym o wartości 68 kDa, które do tego predysponują, są niejasne. Oczywiste jest, że niewielkie rozmiary tych cząsteczek uniemożliwiają im bezpośrednie wiązanie IgE i nie ma dowodów na to, że działają one jako hapteny. Niemniej jednak istnieją przekonujące dowody na to, że znaczna część pacjentów z CSU może korzystać z diety ubogiej w te „pseudoalergeny”., Wiązało się to ze zmniejszonym wydalaniem leukotrienu E4 z moczem w porównaniu z poziomem sprzed diety. Jednak testy prowokacyjne z użyciem „znanych barwników spożywczych i konserwantów” były pozytywne tylko u 18% pacjentów z CSU, chociaż 73% pierwotnie odpowiedziało na dietę bez pseudoalergenów . Co ciekawe, 71% tych pacjentów zareagowało na prowokacyjne testy z puree pomidorowym, a 41% na ekstrakt z pary do pomidorów. W podobny sposób, Rajan et al. zauważono, że tylko 2 ze 100 pacjentów z CSU zareagowało na pojedyncze ślepe wyzwanie z 11 najczęściej stosowanymi dodatkami., Ostatecznie stwierdzono zwiększenie przepuszczalności jelit u CSU, co częściowo odwróciło się o 24 dni w przypadku zmniejszonej diety pseudoalergenowej . Łącznie wyniki te sugerują, że CSU może u niektórych osób być spowodowane tymczasową wrażliwością na pseudoalergeny i naturalne związki o niskiej masie cząsteczkowej, które dostają się do organizmu przez nieszczelny nabłonek jelita. Pseudoalergeny mogą same w sobie również przyczynić się do nieszczelnego jelita, ale jest prawdopodobne, że inne czynniki mogą być odpowiedzialne za zwiększenie wrażliwości komórek tucznych na pseudoalergeny., Jednak gdy te dodatkowe czynniki ustąpią, normalna odporność na te związki może ponownie przeważać.
autoimmunizacja
obecność dodatniego autologicznego testu surowicy (AST) lub osocza (APT) u 40% do 60% pacjentów z CSU sugeruje obecność autoprzeciwciał zdolnych do stymulowania komórek tucznych . Co ważne, wykazano dodatni AST zwiększający możliwość wystąpienia ostrej spontanicznej pokrzywki w kierunku CSU i zmniejszający szansę ustąpienia objawów w ciągu 2 lat .
u pacjentów z CSU wzrasta liczba typów chorób autoimmunologicznych (Tabela 2)., Należą do nich zwłaszcza niedoczynność i nadczynność tarczycy, ale także cukrzyca, reumatoidalne zapalenie stawów i zespół Sjogrena . W szczególności przeciwciała IgG przeciwko tarczycy nie występują rzadko u pacjentów z CSU, a zwłaszcza u kobiet . Jednak Wykryto również przeciwciała IgE przeciwko TPO sugerujące możliwy sposób działania na korzyść terapii anty-IgE w CSU. Interesujące ostatnie prace sugerują również, że wysoki odsetek całkowitego IgE u osób z CSU może być autoaktywny i mają zwiększoną lipofilność ., Niezależnie od tego, przeciwciała IgG bezpośrednio wiążące się z FceRI, a w konsekwencji zdolne do aktywacji komórek tucznych, zostały znalezione u prawie jednej czwartej pacjentów z CSU z zaledwie 3,2% zdrowych kontrolek . Wywołało to zainteresowanie komórkami tucznymi aktywującymi autoprzeciwciała IgE i IgG skierowane na antygeny tarczycy i jądrowe. Co ciekawe, pasywny transfer IgE anty-TPO niweczniki mógł wywoływać pozytywny skórny prick test odpowiedź w grupie kontrolnej i bazofile od pacjentów z CSU i anty-TPO niweczniki mógł aktywować inkubację z TPO ., Na bardziej podstawowym poziomie autoprzeciwciała ogólnie mogą pobudzać wydzielanie interferonów typu i przez komórki dendrytyczne plazmakytoidowe (pDC) i stymulować rekrutację bazofilów do węzłów chłonnych oraz bezpośrednio aktywować adaptacyjną odpowiedź immunologiczną poprzez komórki B I T. W interesującym niedawnym raporcie schmetzer i wsp. opisali przeciwciała IgE przeciwko IL24 funkcjonalnie zdolne do aktywacji komórek tucznych i korelacji z aktywnością choroby. . Autorzy zauważyli również autoprzeciwciała IgE wobec ponad 200 samobiałków z łącznej liczby ponad 9000 przebadanych białek., Awidność tych przeciwciał pozostaje niejasna i możliwe jest, że reprezentują one nie-swoiście Auto-reaktywne przeciwciała generowane jako część poliklonalnej odpowiedzi humoralnej na infekcję wirusową lub inną.
klinicznie zwiększona częstość występowania autoimmunizacji w CSU sugeruje zaburzenia regulacji immunologicznej i brak równowagi w stosunku do prozapalnych komórek Th17 i komórek regulacyjnych t (Treg)., Tregs dysfunkcja, i szczególnie t pęcherzykowy regulator komórki, prowadzący przetrwanie autoreactive t I B komórki i zmieniający antygen prezentujący funkcję komórki dendrytyczne mogą underlieve kilka systemowych i organ specyficznych autoimmunologicznych chorób . W związku z tym warto zauważyć, że zaburzona funkcja komórek regulatorowych T (Treg) została stwierdzona w CSU, a zmiany w innych podzbiorach komórek T są również widoczne . Z punktu widzenia terapeutycznego wysiłki na rzecz poprawy funkcji t reg mogą być zatem pomocne w zmniejszeniu ciężkości i czasu trwania CSU., Obecnie jest to wykorzystywane głównie w chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi po przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych .
infekcje
chociaż dokładna przyczyna CSU jest często niejasna u poszczególnych pacjentów, infekcje wirusowe i zwiększony poziom stresu mogą być ważnymi czynnikami w krajach zachodnich . Na całym świecie jednak infekcje pasożytnicze mogą mieć większe znaczenie ze średnią współwystępowalnością wynoszącą około 10% ., W tej grupie anisakis, toksokarioza, fascioloza, strongyloidiasis i blastocystoza były najczęstszymi infekcjami pasożytniczymi, a leczenie doprowadziło do poprawy u średnio jednej trzeciej pacjentów w kilku badaniach . W związku z tym empiryczna terapia przeciw robakom została zasugerowana przez Nahshoni et al. dla osób z CSU powracających z podróży do „krajów rozwijających się”. Wcześniejsze prace Hameed et al. zasugerował, że pokrzywka może być lepiej powiązana z ameboidalną formą blastocystis hominis., Ponadto u 60% tych pacjentów wystąpiła odpowiedź na jeden cykl leczenia metronidazolem, a u 100% na dwa cykle leczenia.
nowsze prace wykazały zwiększoną częstość dysbiozy przewodu pokarmowego w CSU. W związku z tym częstość występowania Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum i Faecalibacterium prausnitzii w stolcu pacjentów z CSU była znacznie zmniejszona, podczas gdy częstość występowania Enterobacteriaceae nie uległa zmianie ., Intrygująco, liczba tryptazy i CD117 dodatnich komórek tucznych na duże pole energetyczne była znacząco wyższa u pacjentów z CSU w porównaniu z kontrolą i sugerowano leczenie wspomagające stabilizatorami komórek tucznych .
w odniesieniu do roli zakażenia helicobacter dokładne znaczenie tej infekcji w wytrącaniu i/lub nasilaniu CSU oscylowało na przestrzeni lat., Nowsze prace sugerują, że bezobjawowe zakażenie występuje częściej u pacjentów z CSU niż u zdrowych pacjentów z grupy kontrolnej, a u pacjentów z dodatnim zakażeniem helicobacter nasilenie i zakres pokrzywki mogą być cięższe .
jeśli chodzi o CSU i infekcje poza układem pokarmowym, istnieją liczne anegdotyczne doniesienia lub małe serie przypadków, które rzekomo wskazują na związek z infekcjami wirusowymi, bakteryjnymi lub grzybiczymi., Tak więc, Dreyfus zauważył serologiczne dowody zakażenia wirusem opryszczki u ludzi 6, czasami w połączeniu z reaktywacją wirusa Epsteina Barr, być częstsze u pacjentów z CSU. W swoim przeglądzie systematycznym Imbalzano et al. uznano, że wirusy opryszczki mogą być czynnikami etiologicznymi u dzieci, a wirusy zapalenia wątroby częściej były związane z CSU u dorosłych. Dokładna rola tak zwanych „superalergenów”, które mogą nieszczególnie stymulować bazofilów i komórek tucznych i które są wytwarzane w zakażeniach wirusowych, takich jak wirusowe zapalenie wątroby typu C i HIV, jest niejasna .,
W przypadku zakażeń bakteryjnych, Calado i in. stwierdzono paciorkowcowe zakażenie migdałków związane z CSU z poprawą po antybiotykoterapii i bardziej trwałym ustępowaniem po wycięciu migdałków. Godse i Zawar znaleźli związek z grzybicą u czterech pacjentów ze znaczną poprawą po terapii przeciwgrzybiczej. Jednak Cribier i Noacco nie poparli jednoznacznego związku między ogniskowymi infekcjami, takimi jak zapalenie zatok i zakażenia zębów, a CSU., Wspomniali również o znaczeniu antybiotykoterapii leczniczej w eliminowaniu CSU jako wyraźnego wsparcia związku etiologicznego i często było to nieobecne w przypadku zakażeń ogniskowych.
mechanizm, dzięki któremu infekcja przyczynia się do wystąpienia, utrwalenia lub pogorszenia CSU, jest niejasny. Możliwe jest, że różne składniki odpowiedzi immunologicznej na infekcję mogą być odpowiedzialne w różnych kombinacjach do tych różnych etapów w CSU. Jako takie Kay et al., zgłaszano zwiększenie ekspresji komórkowej cytokin Th2 IL4 i IL5, jak również IL33, IL25 i grasiczkowej limfopoetyny podścieliskowej w skórze lesionalnej, ale nie nielesionalnej pacjentów z CSU. W szczególności, IL25 i IL33 zostały wyrażone przez wiele komórek zaangażowanych we wrodzony układ odpornościowy. W przypadku zakażenia helicobacter stwierdzono, że białko 23 do 35 kDa uzyskane z preparatów helicobacter indukuje uwalnianie histaminy, TNF-a, IL-3, IFN-γ i leukotrienu B4 przez linię komórek tucznych LAD2 w sposób zależny od dawki lub czasu ., Ponadto, komórki tuczne mogą być aktywowane przez cytokiny zapalne, takie jak IL6, a podwyższone poziomy IL6, IL1ß i TNFa zgłaszano u pacjentów z infekcją i w CSU . Nie jest zatem wykluczone, że zakażenia związane z zapaleniem mogą być związane z pokrzywką. Rzeczywiście, niektórzy pacjenci z CSU zostały ulepszone przez odkrycie i leczenie zakażenia okultystycznego ., Ogólnie rzecz biorąc, jest jednak prawdopodobne, że infekcja działa jako czynnik ułatwiający inicjowanie i utrwalanie CSU, A Dodatkowe kofaktory, takie jak stres, mogą być wymagane do wyrażenia fenotypu CSU. To wyjaśnia, dlaczego niewielu pacjentów z ciężkimi infekcjami, takimi jak zapalenie płuc, odmiedniczkowe zapalenie nerek, ropień itp. rozwój pokrzywki.
stres i zmiany nastroju
u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową, o której wiadomo, że towarzyszy jej wysoki poziom stresu, odnotowano zwiększenie częstości występowania pokrzywki., CSU wiąże się również ze znacznie większą częstością występowania depresji, lęku i złej jakości snu . W najnowszym raporcie Tat , depresja i lęk ocenione za pomocą skali lęku i depresji szpitalnej były widoczne u prawie połowy z 50 pacjentów CSU obserwowanych i z istotną dodatnią korelacją zarówno z pokrzywką activity score. Niezależnie od tego współistnienie zaburzeń nastroju z CSU może mieć poważne konsekwencje dla frekwencji i wydajności pracy ., U dzieci odnotowano również wysoki odsetek różnego rodzaju lęków, a także fobii społecznej i depresji . Co ciekawe, „gniew stanu” mierzony za pomocą wskaźnika ekspresji gniewu cech stanowych korelował znacząco z poziomem świądu . Wysoki poziom gniewu odnotowano również Altınöz et al. . Ogólnie rzecz biorąc, istnieje coraz więcej dowodów na to, że ciągły stres może utrwalać i pogarszać CSU.
jak wspomniano wcześniej, pacjenci z CSU mają zwiększone poziomy zaburzeń emocjonalnych z podstawowym lękiem, depresją i zaburzeniami somatoform ., Odwrotnie, zwiększony poziom stresu może być predysponować osoby do CSU. Jako takie Yang et al. zauważono znacznie więcej „zdarzeń życiowych, wyższej subiektywnej wagi wpływu zdarzeń życiowych, bardziej somatycznych objawów, cięższej bezsenności, mniej wsparcia rodziny i bardziej negatywnych tendencji do radzenia sobie” u 75 kolejno obserwowanych pacjentów z CSU niż 133 pacjentów kontrolnych z grzybicą pedis. Jednak mechanizm predysponujący stres do CSU jest niejasny., Co ciekawe, bazofile pacjentów z CSU wydają się aktywować łatwiej z hormonem adrenokortykotropowym i czynnikiem uwalniającym kortykotropinę i miały tendencję do podwyższonego poziomu kortyzolu w porównaniu do zdrowych kontroli . Dodatkowo u myszy stres może prowadzić do zakłócenia funkcji komórek regulacyjnych T z przesunięciem w kierunku równowagi Th1/Th17, co prowadzi do nadmiernej autoimmunizacji . U dzieci stres związany jest ze zwiększoną skłonnością do autoreaktywności komórek T I B oraz z wytwarzaniem autoprzeciwciał IgG ., Zwiększona aktywacja nlrp-3 inflammasome została również wykazana w dużej depresji i stresie, co może stanowić związek między czynnikami psychologicznymi i zaostrzeniem pokrzywki przez zmiany nastroju, a zwłaszcza stres emocjonalny .
połączenie mózgu z komórkami tucznymi w obrębie skóry za pośrednictwem nerwów czuciowych włókien C jest prawdopodobnie zaangażowane w nasilenie chorób skóry, takich jak atopowe zapalenie skóry i CSU ze stresem . Zwiększona częstość występowania CSU u kobiet jest prawdopodobnie związana z estrogenem i progesteronem oraz zdolnością tych hormonów do stymulowania autoimmunizacji ., Jednak ostatnie prace sugerują również znaczenie cyklazy adenylanowej przysadki aktywującej polipeptyd w obwodach stresu i odpowiedzi stresowej, która jest modulowana przez estrogen . Jeśli chodzi o związek chemiczny między nerwami a komórkami tucznymi, kilka neuropeptydów, ale szczególnie substancja P, jest w stanie aktywować komórki tuczne, co prowadzi do uwalniania histaminy i powiązanych mediatorów, które są zaangażowane w CSU., Co ciekawe neuropeptydy, takie jak peptyd jelitowy o działaniu wazoaktywnym, hormon stymulujący α-melanocyty i peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP), są widoczne zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i uwalniane przez nerwy skórne . W związku z tym warto zauważyć, że stres prowadzący do uwalniania neuropeptydów nerwów czuciowych może zmienić zachowanie komórek Langerhansa w skórze właściwej i przekrzywić skórny układ odpornościowy w kierunku określonych szlaków limfatycznych T pomocniczych ., CGRP, w szczególności, wydaje się zachęcać Th17 typu komórek z możliwością zwiększenia stanu zapalnego przez rekrutację limfocytów T i neutrofilów .
ostatnie prace sugerują, że wywołane stresem uwalnianie substancji P I CGRP przez czuciowe nerwy skórne prowadzi do swędzenia i aktywacji komórek tucznych przez kilka receptorów. Należą do nich związane z Mas receptory sprzężone z białkiem G (Mrgpr), jak również przejściowy potencjał receptora ankyrin 1 (TRPA1) i receptor aktywowany proteazą 2 (Par2)., Późniejsze uwalnianie cytokin, takich jak IFN-γ, IL-4, TNF-α i IL-10, zachęca do aktywacji immunologicznej i nasilenia zapalenia skóry. Jest zatem możliwe, że cykl scratch swędzenie może przedłużyć zapalenie skóry, które utrwala CSU i który jest również w atopowym zapaleniu skóry.
przewlekłe stany zapalne, stres oksydacyjny i zespół metaboliczny
u wielu pacjentów z CSU obserwuje się łagodnie podwyższony poziom białka C-reaktywnego. Ustalenie przyczyny tej nieprawidłowości często nie jest satysfakcjonujące., Jednak stan gotowości immunologicznej i stan zapalny został zasugerowany, aby być obecny w krwi obwodowej pacjentów z CSU przez Santos et al. . Zgłaszano znamiennie wyższe stężenia kilku chemokin w surowicy (CXCL8, CXCL9, CXCL10 i CCL2) u pacjentów z CSU w porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi i było to niezależnie od tego, czy były dodatnie. Ponadto, podstawowe wydzielanie CCL2 przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej lub indukowane przez enterotoksynę a gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) było większe u pacjentów z CSU, podobnie jak wydzielanie CXCL8 i CCL5 po stymulacji fitohemaglutyniny.,
jeśli chodzi o stres oksydacyjny, stwierdzono, że jest on zwiększony u dzieci z CSU, u których zmniejszono również całkowitą aktywność przeciwutleniającą . W związku z tym interesujące jest, że pacjenci z CSU mieli niższe poziomy kortyzolu podstawowego i dehydroepiandrosteronu-S (DHEA-S) . Oba są zmniejszone w przewlekłym stresie, a DHEA-S jest częściowo regulowany przez układ nerwowy i wiadomo, że reguluje układ odpornościowy. Ponadto u pacjentów z CSU występuje zwiększone ogólne obciążenie oksydacyjne ze zmniejszonym poziomem erytrocytów dysmutazy ponadtlenkowej miedzi i cynku (cu-ZnSOD)., Kontrastuje to z sytuacją w ostrej pokrzywce, w której zwiększony poziom stresu oksydacyjnego, na który wskazuje podwyższony poziom malonaldehydu i podtlenku azotu, był związany ze zwiększeniem Cu-ZnSOD i obniżeniem poziomu peroksydazy glutationowej .
przewlekłe zapalenie niskiego stopnia związane z wysokim wynikiem stresu, podwyższone białko C-reaktywne i interleukina 18 mogą wyjaśniać zwiększoną częstość występowania zespołu metabolicznego w CSU . Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 18,1% spośród 1539 pacjentów z CSU, którzy zostali poddani analizie w ramach niemieckiego wkładu do badania AWARE ., Mechanizm, dzięki któremu nadciśnienie tętnicze może przedłużać CSU, jest jednak niejasny, chociaż należy pamiętać, że inhibitory ACE stosowane w nadciśnieniu tętniczym mogą nasilać i przedłużać CSU.
Witamina D3
Witamina D3 (cholekalcyferol) ma potężną zdolność do zwiększania funkcji komórek regulatorowych T i zmniejszania odporności typu Th1 i Th17 . Te zmiany immunologiczne mogą pomóc złagodzić autoimmunizacji. W związku z tym interesujące jest to, że obniżony poziom witaminy D3 w surowicy stwierdzono w kilku układowych chorobach autoimmunologicznych, a także w astmie i zapalnych chorobach jelit., W CSU, obniżony poziom witaminy D występuje częściej niż w zdrowych grupach kontrolnych i stwierdzono, że terapia zastępcza zmniejsza nasilenie i czas trwania pokrzywki .
drogi krzepnięcia
udział układu krzepnięcia w CSU jest sugerowany przez poprawę kliniczną w pokrzywce, gdy pacjenci rozpoczynają leczenie przeciwzakrzepowe z innych, pozornie niezwiązanych przyczyn. Rzeczywiście, obecni autorzy widzieli to u 5 pacjentów na przestrzeni lat. Jest to poparte podwyższonym d-dimerem odnotowanym przez Triwongwaranat et al., u 58 na 120 pacjentów z CSU i z korelacją między poziomem D-dimeru a nasileniem pokrzywki. Przed tym Sakurai et al. obserwowano zwiększone wytwarzanie trombiny przez komórki krwi obwodowej pacjentów z CSU w porównaniu do zdrowych grup kontrolnych. W związku z tym interesujące jest to, że trombina wstrzykiwana do skóry ucha myszy powodowała zależną od dawki degranulację komórek tucznych, a komórki tuczne wyrażały receptory trombiny PARs 1, 3 i 4 ., Podwyższenie innych zmiennych krzepnięcia zostało również zaobserwowane przez innych autorów i leczenie lekami przeciwzakrzepowymi, zgodnie z sugestią terapii wspomagającej . Ostatnio Yanase et al. zasugerowali udział pozaustrojowego szlaku krzepnięcia w CSU i podkreślili rolę ekspresji czynnika tkankowego komórek śródbłonka jako istotnej. Mimo to dokładny mechanizm, za pomocą którego krzepnięcie przyczynia się do pokrzywki, jest niejasny, chociaż interesująca jest interakcja między czynnikami zapalnymi a białkami krzepnięcia .,
zmieniona przepuszczalność jelit
u pacjentów z celiakią wykazano zwiększoną częstość występowania i wrażliwość na pokrzywkę ostrą i przewlekłą, przy współczynnikach szans wynoszących odpowiednio 1,31; 95% CI 1,12–1,52 i 1,54; 95% CI 1,08–2,18 . Mechanizm jest niejasny, ale ponieważ celiakia wzrasta u osób z niedoborem IgA, a ten ostatni jest związany z autoimmunizacją, może to reprezentować jeden możliwy mechanizm., Dodatkowo celiakia wiąże się ze zwiększoną przepuszczalnością górnego przewodu pokarmowego, co może pozwolić na większe wchłanianie pseudoalergenów. Ponadto niedobór witaminy D jest częstszy w celiakii, co z kolei może przyczynić się do upośledzenia funkcji komórek regulatorowych T i zwiększenia tendencji do autoimmunizacji.
Dodaj komentarz