1. Co to jest enoksaparyna?
enoksaparyna jest dostępna jako lek do wstrzykiwania, który pomaga zapobiegać zakrzepom krwi w nogach i innych częściach ciała. Jeśli te skrzepy krwi nie są zapobiegane, mogą podróżować do płuc i powodować poważne komplikacje, a nawet śmierć.
po operacji, takiej jak wymiana stawu biodrowego lub kolanowego lub w niektórych przypadkach po operacji jamy brzusznej, enoksaparyna jest często stosowana przez kilka dni do miesiąca, aby zapobiec zakrzepom krwi., Lek ten jest również stosowany w celu zapobiegania zakrzepom krwi u pacjentów leżących w łóżku, a także u pacjentów doświadczających bólu w klatce piersiowej i zawałów serca.
enoksaparyna należy do klasy leków znanych jako” heparyna o niskiej masie cząsteczkowej ” (LMWH), która różni się od heparyny, innego leku, który pomaga zapobiegać zakrzepom krwi.
2. Jaka jest różnica między LMWH i heparyny?
LMWH i heparyna są stosowane w celu zapobiegania krzepnięciu krwi w organizmie, ale są stosowane w różnych sytuacjach.,
- heparyna, czasami nazywana „standardową heparyną”, jest dostępna w postaci płynnego roztworu wstrzykiwanego bezpośrednio do krwi (dożylnie lub „IV”) i podawana tylko pacjentom hospitalizowanym, na przykład, aby zapobiec zakrzepom krwi podczas operacji. Ponieważ odpowiedź pacjentów na sól sodową heparyny jest bardzo zróżnicowana, konieczne jest laboratoryjne monitorowanie aktywności przeciwzakrzepowej w celu dostosowania dawki heparyny i monitorowania jej działania w szpitalu., Ponadto heparyna może powodować potencjalnie śmiertelny stan znany jako heparyna indukowana małopłytkowością (HIT), w którym organizm przestaje wytwarzać płytki krwi. Tak więc, w szpitalu, lekarze mogą zauważyć HIT od razu i podjąć działania w celu odwrócenia stanu. Lekarze lub inni pracownicy służby zdrowia muszą wstrzykiwać pacjentowi heparynę. Pacjenci nie mogą samodzielnie stosować heparyny.
- LMWH, np. enoksaparyna, jest wytwarzana z heparyny. Jest również dostępny jako płynny roztwór do wstrzykiwania stosowany w celu zapobiegania zakrzepom krwi, ale stosuje się go inaczej niż heparynę., LMWH powoduje bardziej przewidywalną odpowiedź przeciwzakrzepową, dlatego częste monitorowanie nie jest konieczne w celu dostosowania dawki. LMWH jest również zaprojektowany, aby trwać znacznie dłużej w organizmie, więc nie trzeba go wstrzykiwać dożylnie. Zamiast tego LMWH wstrzykuje się pod skórę. Dodatkowo, LWMH ma mniejszą częstość występowania uderzeń. Ponieważ LMWH ma bardziej przewidywalną skuteczność i mniejszą częstość występowania działań niepożądanych, takich jak HIT, pacjenci mogą wstrzykiwać LMWH siebie w domu (chociaż jest również często stosowany w szpitalu).
3. Jak enoksaparyna jest sprzedawana?,
Enoxaparin jest sprzedawany pod marką Lovenox i jako lek generyczny pod nazwą Enoxaparin sodium for injection.
4. Dlaczego generyczna wersja enoksaparyny jest ważna?
leki generyczne zatwierdzone przez FDA są tak bezpieczne i skuteczne, jak ich odpowiedniki marki i są zwykle znacznie tańsze i oferują alternatywy dla pacjentów i lekarzy przepisujących leki.
5. Jakie są zatwierdzone generyczne wersje produktów heparyny Niskocząsteczkowej (LMWH) dostępnych na rynku?,
obecnie dostępne marki LMWH zatwierdzone przez FDA w Stanach Zjednoczonych to:
- Lovenox nazwa rodzajowa, enoxaparin produkowany przez Sanofi-Aventis
- Fragmin nazwa rodzajowa, dalteparin produkowany przez Pfizer
- Innohep nazwa rodzajowa, tinzaparin produkowany przez Celgene
FDA ustaliła, że żaden z tych produktów marki nie może być stosowany zamiennie ze sobą., Oznacza to, że gdy lekarz pisze receptę na jeden z tych produktów marki, farmaceuta nie powinien zastępować innego produktu marki podczas wypełniania recepty bez sprawdzenia z lekarzem. FDA zatwierdziła dwie ogólne wersje Lovenox. FDA ustaliła, że zatwierdzoną generyczną enoksaparynę można zastąpić Lovenox.
6. Wnioski do FDA o zatwierdzenie generycznej enoksaparyny zostały złożone na początku do połowy 2000 roku. dlaczego tak długo zajęło FDA zatwierdzenie generycznych wersji enoksaparyny?,
zatwierdzenie generycznej enoksaparyny wiązało się z wieloma wyzwaniami, w tym:
- określenie, czy FDA może przyjąć wniosek o generyczną enoksaparynę, biorąc pod uwagę jej złożoną strukturę chemiczną;
- wykazanie „identyczności” z markowym produktem i jego prawdopodobieństwa wystąpienia reakcji immunogennych;
- określenie możliwości skażenia heparyny, z której wytwarzana jest LMWH, taka jak enoksaparyna.
każdy punkt powyżej omówimy w kolejnych trzech pytaniach poniżej.
7., Jak złożona struktura chemiczna enoksaparyny wpłynęła na zatwierdzenie generyczne?
enoksaparyna jest złożoną mieszaniną oligosacharydów (łańcuchów cukru), które różnią się strukturą chemiczną i wielkością. Powstaje z heparyny poprzez chemiczne rozbijanie większych łańcuchów heparyny na mniejsze fragmenty. Złożone cechy chemiczne enoksaparyny są determinowane zarówno przez właściwości heparyny, jak i proces chemiczny stosowany do rozszczepiania heparyny do enoksaparyny., W przeciwieństwie do większości tradycyjnych leków (często nazywanych „lekami małocząsteczkowymi”), które mają stosunkowo proste struktury chemiczne, które można łatwo scharakteryzować, o wiele trudniejsze jest wykazanie, że generyczny produkt sodowy enoksaparyny zawiera ten sam składnik aktywny. Generyczna sól sodowa enoksaparyny musi mieć ten sam składnik aktywny Co Lovenox. Naukowcy FDA opracowali naukowe podejście do wykazania identyczności składników aktywnych, które uwzględnia złożoność enoksaparyny., To podejście naukowe znajduje odzwierciedlenie w pięciu kryteriach, które obejmują (1) Właściwości fizyczne i chemiczne enoksaparyny, (2) charakter materiału heparyny i proces chemiczny stosowany do rozbijania łańcuchów heparyny na mniejsze kawałki, (3) charakter i rozmieszczenie składników, które tworzą enoksaparynę, (4) niektóre pomiary laboratoryjne aktywności przeciwzakrzepowej produktu oraz (5) niektóre aspekty działania leku u ludzi., Te pięć kryteriów zapewnia, że generyczny produkt leczniczy enoksaparyny będzie miał takie same skutki jak markowy produkt leczniczy po wstrzyknięciu pacjentowi.
8. Dlaczego FDA oczekuje od producentów generycznych enoksaparyny przeprowadzenia badań immunogenności?wiadomo, że heparyna Standardowa powoduje działania niepożądane zwane odpowiedziami immunogennymi, takie jak trombocytopenia wywołana heparyną (HIT). LMWH jest wytwarzany ze standardowej heparyny, ale wiąże się z niższym odsetkiem HIT niż standardowa heparyna., FDA oczekuje, że sponsorzy generycznych produktów enoksaparyny wykażą, że ich produkowane wersje nie mają większego ryzyka tych lub innych niebezpiecznych reakcji niż Lovenox. Chociaż przeprowadzenie badań immunogenności dla tego produktu może być obszernym i czasochłonnym procesem dla producenta, oczekuje się, że wszyscy producenci generycznej enoksaparyny zrobią to w ramach procesu aplikacji. Badania te oceniały zanieczyszczenia za pomocą testów fizykochemicznych i biologicznych.
9. Czy kwestie zanieczyszczenia heparyną w 2008 r. były brane pod uwagę przy zatwierdzaniu enoksaparyny przez FDA?,
na początku 2008 roku w Stanach Zjednoczonych nastąpił poważny kryzys związany z zanieczyszczoną heparyną standardową i związany z zanieczyszczonymi materiałami z Chin. W Stanach Zjednoczonych odnotowano 246 zgonów po podaniu heparyny między 1 stycznia 2007 a 31 maja 2008, z czego 238 zostało zgłoszonych do FDA w 2008. Więcej informacji na temat zgłoszeń działań niepożądanych i heparyny można znaleźć na stronie Information on Adverse Event Reports and Heparin (Archiwum FDA)., Ponieważ enoksaparyna jest wytwarzana ze standardowej heparyny, ważne jest, aby upewnić się, że produkty enoksaparyny nie zostały zanieczyszczone, a procesy produkcyjne heparyny i enoksaparyny będą spełniać rygorystyczne normy produkcyjne, aby uniknąć zanieczyszczenia w przyszłości. FDA sprawdzała zakłady produkcyjne wszystkich producentów heparyny w Chinach, które produkują produkty związane z heparyną na rynek amerykański, ponieważ materiały z Chin okazały się źródłem zanieczyszczonej heparyny w 2008 roku, wymagając odpowiednich działań naprawczych., FDA wykorzystała te inspekcje do oceny, czy zakłady produkcyjne heparyny mają odpowiednie kontrole, aby zapobiec zanieczyszczeniu lub innym wadom jakości. Kontrole przeprowadzone przez FDA wykazały, że niektórzy dostawcy materiału heparyny na rynek amerykański nie przestrzegali obecnych dobrych praktyk produkcyjnych (CGMP) lub otrzymywali materiał z wiarygodnych źródeł.
10. Czy urzędnicy FDA przeprowadzili inspekcje wszystkich zakładów zajmujących się importem lub eksportem do USA produktów wykorzystywanych do produkcji enoksaparyny?
tak., FDA kontroluje zarówno krajowe, jak i zagraniczne zakłady produkcyjne w celu oceny zgodności z obecną dobrą praktyką produkcyjną (cGMP). Wymagania cGMP dla leków obejmują wymagania dotyczące metod, urządzeń i kontroli stosowanych w produkcji, przetwarzaniu i pakowaniu leku. Wymagania CGMP pomagają zapewnić tożsamość, siłę, jakość i czystość leków.
proces zatwierdzania wniosków o dopuszczenie leków generycznych do obrotu, w tym tych dotyczących generycznej enoksaparyny, obejmuje przegląd zgodności producenta z CGMP., Badacze FDA ustalają, czy firma posiada niezbędne urządzenia, metody i kontrole do produkcji leków. Decyzje dotyczące zgodności z przepisami CGMP opierają się na kontroli obiektów, analizach przykładowych i historii zgodności firmy. Producenci przestrzegają tych samych standardów przez FDA, aby zapewnić tożsamość, siłę, jakość i czystość leków.
11. Czy generyczna enoksaparyna jest pierwszym produktem zatwierdzonym w USA, który jest generycznym lekiem pochodzącym ze źródeł zwierzęcych?
nie., Oprócz enoksaparyny (która jest wytwarzana z heparyny pochodzącej z jelit świń), inne produkty ze źródeł zwierzęcych zostały zatwierdzone jako produkty generyczne na mocy Federalnej Ustawy o żywności, lekach i kosmetykach (Ffdca), tego samego prawa, które reguluje leki wytwarzane chemicznie. Na przykład FDA zatwierdziła generyczne wersje standardowej heparyny od wielu lat.
13. Unia Europejska wydała wytyczne dotyczące generycznego LMWH, które wymagają badań klinicznych do zatwierdzenia. Dlaczego FDA dopuszcza generyczne LMWHs bez konieczności badań klinicznych?,
chociaż FDA regularnie przyjmuje do wiadomości działania innych krajowych lub międzynarodowych organów regulacyjnych, działania te nie ograniczają naszego podejmowania decyzji. Różne organy regulacyjne, takie jak Europejska Agencja Leków (EMA), stosują różne standardy i procedury dotyczące przeglądu i zatwierdzania leków i produktów biologicznych. Różnice w normach i procedurach regulacyjnych między EMA i FDA spowodowały różne wymagania dotyczące zatwierdzania ogólnych wersji produktów LMWH (np. enoksaparyny), jak wyjaśniono poniżej.,
EMA ustanowiła wytyczne dla produktów LMWH, takich jak enoksaparyna, które wymagają tylko, aby produkty zawierały podobny (w przeciwieństwie do tego samego) składnik aktywny do tego zawartego w innym już wprowadzonym do obrotu produkcie LMWH. Ponieważ proponowany produkt LMWH w Europie będzie zawierał składnik aktywny, który jest podobny (w przeciwieństwie do tego samego co) produkt markowy, może istnieć niepewność co do tego, czy oba produkty są takie same pod względem bezpieczeństwa i skuteczności., W związku z tym oczekuje się, że sponsorzy podobnego produktu enoksaparyny w ramach EMA dostarczą badań klinicznych wykazujących porównywalną skuteczność do proponowanego podobnego produktu LMWH, jak również danych klinicznych wykazujących porównywalne bezpieczeństwo (w tym w odniesieniu do małopłytkowości indukowanej heparyną).
w przeciwieństwie do tego, FDA wymaga, aby generyczny produkt enoksaparyny zawierał ten sam składnik aktywny, Co Lovenox., Opierając się na doświadczeniu i wiedzy naukowej FDA oraz istotnych informacjach naukowych, FDA stwierdziła, że pięć kryteriów (patrz odpowiedź na pytanie nr 8) jest wystarczające, aby zapewnić, że generyczny produkt enoksaparyny zawiera ten sam składnik aktywny Co Lovenox. FDA ocenia również zanieczyszczenia w generycznym produkcie enoksaparyny, w szczególności pod względem ich wpływu na immunogenność. Dzięki podejściu FDA nie ma naukowej potrzeby przeprowadzania dodatkowych badań klinicznych w celu wykazania równoważności skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa generycznej enoksaparyny z produktem Lovenox.,
chociaż wytyczne EMA wymagają, aby badania kliniczne wykazały porównywalną skuteczność do podobnej LMWH, FDA zauważa, że jej podejście (tj. pięć kryteriów) jest bardziej wrażliwe na różnice między dwoma produktami enoksaparyny niż badania kliniczne zalecane w wytycznych EMA.
Dodaj komentarz