Zespół Hyper IgE

zespół Hyper IgE (HIES) jest rzadką pierwotną chorobą niedoboru odporności charakteryzującą się wypryskiem, nawracającymi ropniami gronkowcowymi skóry, nawracającymi infekcjami płuc, eozynofilią (dużą liczbą eozynofilów we krwi) i wysokim poziomem IgE w surowicy. Większość przypadków HIE jest sporadyczna, ale niektóre rodzinne przypadki HIE zostały zgłoszone, z autosomalnym dominującym (AD) lub autosomalnym recesywnym (AR) tryb dziedziczenia.,

definicja zespołu hiper IgE

HIES jest rzadkim pierwotnym niedoborem odporności charakteryzującym się nawracającym wypryskiem, ropniami skóry, infekcjami płuc, eozynofilią i wysokim poziomem IgE w surowicy. Opisano dwie formy HIE, w tym autosomalną dominującą (AD lub typ 1) i autosomalną recesywną (ar lub typ 2). Te dwie formy akcji nakładających się cechy kliniczne i laboratoryjne, w tym wyprysk, nawracające infekcje, ropnie skóry, wysoki poziom IgE i zwiększona liczba eozynofili., Jednak wykazują one również wyraźne objawy kliniczne, kursy i wyniki.

historia zespołu Hyper IgE

zespół his został opisany jako „zespół Joba– przez Davisa i współpracowników w 1966 roku, u dwóch dziewcząt z wieloma epizodami zapalenia płuc, wysypki przypominającej egzemę i nawracające wrze skóry, niezwykłe z powodu braku otaczającego ciepła, zaczerwienienia lub tkliwości (tak zwane „zimne ropnie”). W 1972 roku zespół został dopracowany i wyjaśniony przez Buckleya i współpracowników, którzy zauważyli podobne problemy zakaźne u dwóch chłopców, którzy również mieli charakterystyczny wygląd twarzy i bardzo podwyższony poziom IgE., Po tym raporcie stwierdzono podwyższone IgE u dwóch dziewcząt z pierwotnego raportu, wykazując, że zespół Joba i zespół Buckleya reprezentowały ten sam stan. W 2007 r. stwierdzono, że heterozygotyczna mutacja w genie kodującym czynnik transkrypcyjny STAT3 leży u podstaw większości przypadków AD (typ 1) – HIES. W 2009 mutacje i delecje w genie DOCK8 okazały się podstawą większości przypadków z AR (typ 2)-HIES.,

kliniczna Prezentacja Hyper IgE syndrom

AD-HIES, związane z heterozygotyczne mutacje w transkrypcji czynnika STAT3, jest bardziej powszechną formą HIES w USA. to zwykle przedstawia z infekcji dróg oddechowych i skóry, w tym noworodka wysypka, wyprysk, nawracające ropnie skóry i ucha, zatok i infekcji płuc, powodując tworzenie cavitary zmian w płucach (pneumatoceles)., Inne częste wyniki niedoboru STAT3 obejmują kandydozę śluzówkowo-skórną (grzyb candida na błonach śluzowych i / lub skórze), objawiające się zazwyczaj jako pleśniawka, kandydoza pochwy lub zakażenie paznokci candida (grzybica paznokci). Dodatkowe ustalenia obejmują tkankę łączną i nieprawidłowości szkieletowe, takie jak typowy wygląd twarzy charakterystyczny dla pacjentów z tym zespołem, nadmierna rozciągliwość stawów, zachowane pierwotne zęby i nawracające złamania kości wtórne do nawet minimalnego urazu.,

AR-HIES z niedoborem DOCK8 jest szczególnie częsty na obszarach świata o wysokim wskaźniku pokrewieństwa (małżeństwa między bliskimi krewnymi), gdzie jego występowanie może przekraczać występowanie AD-HIES. AR-HIES podobnie prezentuje się z wypryskiem, ropniami skóry, nawracającymi infekcjami dróg oddechowych, kandydozą i innymi infekcjami grzybiczymi. Jednak pacjenci z AR-HIES odróżniają się od pacjentów z AD-HIES występowaniem ciężkich, nawracających infekcji wirusowych wywołanych przez patogeny, takie jak opryszczka zwykła, półpasiec i mięczak zakaźny., Są one również podatne na objawy alergiczne i autoimmunologiczne, w tym alergii pokarmowej, niedokrwistości hemolitycznej (ze względu na niszczenie czerwonych krwinek przez przeciwciała) i zapalenie naczyń (zapalenie naczyń krwionośnych). U pacjentów z AR-HIES występuje również wysoka częstość powikłań neurologicznych, w tym zapalenie mózgu (zapalenie mózgu) i naczyniowe zmiany w mózgu. Mechanizmy tych powikłań mogą obejmować infekcje wirusowe ośrodkowego układu nerwowego i autoimmunizację. Wreszcie, w przeciwieństwie do swoich odpowiedników AD-HIES, osoby z AR-HIES nie wykazują nieprawidłowości tkanki łącznej ani szkieletu.,

skóra dotknięta zespołem Hyper IgE

wysypka lub wyprysk u noworodka jest często pierwszą manifestacją AD-HIES. Wysypki krostkowe i podobne do wyprysków zwykle zaczynają się w pierwszym miesiącu życia, najpierw wpływając na twarz i skórę głowy. Ropnie skóry są klasycznym stwierdzeniem w tym zaburzeniu, spowodowanym szczególną podatnością na infekcje Staphylococcus aureus. Stopień objawów zapalnych, takich jak tkliwość i ciepło, często jest dość zmienny. Termin „zimne ropnie” stosuje się do tych zmian, które nie mają zewnętrznych objawów zapalenia pomimo obecności ropy., Występowanie i nasilenie tych ropni jest znacznie zmniejszone w profilaktycznym leczeniu antybiotykami przeciwko Staphylococcus aureus.
pacjenci z niedoborem DOCK8 mają również ciężkie wysypki podobne do wyprysków, rozpoczynające się we wczesnym okresie życia, choć niekoniecznie w okresie noworodkowym. Cierpią również na nawracające ropnie skóry, zwykle związane z zakażeniem Staphylococcus aureus. Ciężkie nawracające lub uporczywe infekcje wirusowe skóry z Herpes simplex, półpasiec i mięczak zakaźny mogą być również cechy niedoboru DOCK8., Zakażenia te mogą być trwałe i często trudne do wyleczenia.

zakażenia skóry i paznokci candida są wspólne zarówno dla AD – i AR-HIES.

płuca dotknięte zespołem Hyper IgE

nawracające pneumonie bakteryjne są często spotykane u pacjentów z AD-HIES. Pneumonie zwykle zaczynają się w dzieciństwie, a najczęstszymi izolatami bakterii są Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae. Grzybicze infekcje płuc, zwłaszcza z Aspergillus fumigatus, są również powszechne., Podobnie jak w przypadku ropni zimnej skóry, te odmy mogą występować z mniejszą liczbą objawów, niż można by się spodziewać u osoby z nienaruszoną odpornością. Ten względny brak objawów i późniejsze opóźnienie w prezentacji klinicznej mogą przyczynić się do zaawansowanej choroby i znacznego uszkodzenia tkanek przed rozpoznaniem i rozpoczęciem odpowiedniego leczenia. Jednak ciężkość uszkodzenia tkanki płucnej i późniejsze pojawienie się przewlekłej choroby płuc są większe u pacjentów z AD-HIES w porównaniu do pacjentów z AR-HIES., Niszczenie tkanek wywołane zakażeniem u osób z AD-HIES może powodować powstawanie pneumatocele (dużych ubytków w płucach), co jest cechą wyróżniającą ad-HIES z mutacjami STAT3.

nawracające zakażenia płuc zarówno bakteriami gram-dodatnimi, jak i ujemnymi występują często u pacjentów z AR-HIES z niedoborem DOCK8, a także mogą prowadzić do przewlekłej choroby płuc z uszkodzeniem dróg oddechowych (rozstrzenie oskrzeli) i tkanek płuc.,

tkanki szkieletowe i łączne dotknięte zespołem hiper IgE

zaangażowanie zarówno tkanki łącznej, jak i szkieletowej jest ważną cechą AD-HIES z mutacjami STAT3. Asymetryczny wygląd twarzy z widocznym czołem i podbródkiem, głęboko osadzonymi oczami, szerokim nosem, pogrubioną skórą twarzy i wysokim łukowatym podniebieniem są typowe dla tej choroby. Cechy te ewoluują w dzieciństwie i stają się bardziej ugruntowane przez okres dojrzewania. Pacjenci z AD-HIES wykazują nadmierną rozciągliwość stawów., Często cierpią na złamania kości z pozornie nieistotnego urazu, a gęstość kości może być zmniejszona. Skolioza jest powszechne i zazwyczaj pojawia się w okresie dojrzewania lub później w życiu. Zespolone kości czaszki (kraniosynostoza) i dodatkowe lub nieprawidłowo uformowane żebra lub kręgi również częściej występują u pacjentów z AD-HIES niż w populacji ogólnej. U pacjentów z niedoborem DOCK8 nie obserwowano żadnych z tych zaburzeń układu kostnego.

zęby dotknięte zespołem Hyper IgE

nieprawidłowości w uzębieniu to kolejna wspólna cecha AD-HIES z mutacjami STAT3., Zatrzymanie pierwotnego (lub dziecko) zęby nawet po zęby stałe wybuchły jest konsekwentnym stwierdzeniem. Zmniejszona resorpcja korzeni zęba pierwotnego prowadzi do braku zrzucenia zębów pierwotnych, co z kolei zapobiega odpowiedniej erupcji zębów stałych. Ta nieprawidłowość objawia się na panoramicznych zdjęciach rentgenowskich jako podwójne rzędy zachowanych zębów pierwotnych nakładających się na stałe. Chirurgiczna ekstrakcja zachowanych zębów pierwotnych jest niezbędna do zdrowego uzębienia w tym zaburzeniu. Dzieci, które miały swoje zachowane pierwotne zęby wyekstrahowane miały normalne erupcje zębów stałych., W przeciwieństwie do pacjentów z AD-HIES, pacjenci z AR-HIES z powodu niedoboru DOCK8 nie wykazują nieprawidłowości w uzębieniu.

inne objawy kliniczne zespołu Hyper IgE

ropnie tkanek głębokich są powszechnie spotykane u pacjentów z AD-HIES, najczęściej wywołanymi przez zakażenia gronkowcowe.

zarówno u pacjentów z AD – i AR-HIES występuje zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych, zwłaszcza chłoniaków. Inne nowotwory opisane w niedoborze STAT3 to białaczka i nowotwory sromu, wątroby i płuc., Pacjenci z niedoborem DOCK8 są podatni na raka płaskonabłonkowego wywołanego wirusem brodawczaka oraz na chłoniaki. Choroby autoimmunologiczne są również związane z obu typów HIE, ale jest to najczęściej widoczne w niedoborze DOCK8.

pacjenci z niedoborem DOCK8 mają bardziej objawową chorobę neurologiczną niż ci, którzy mają niedobór STAT3. Objawy neurologiczne mogą się wahać od ograniczonego zaangażowania, takiego jak paraliż twarzy do bardziej poważnych objawów, takich jak porażenie połowicze (jedna strona ciała sparaliżowana) i zapalenie mózgu., Przyczyny powikłań neurologicznych nie są jasne, ale czynniki grzybicze, wirusowe i zapalenie naczyń mogą być odpowiedzialne. Zaangażowanie ośrodkowego układu nerwowego jest odpowiedzialne za znaczną liczbę zgonów w tym zaburzeniu.

wyniki badań laboratoryjnych zespołu hiper IgE

zarówno niedobór STAT3, jak i DOCK8 wpływają na układ odpornościowy i prowadzą do zaburzeń immunologicznych. Zwiększenie stężenia IgE w surowicy i liczby eozynofilów są obecne w obu postaciach choroby., Całkowita liczba białych krwinek jest zazwyczaj wysoka u pacjentów z mutacjami AD-HIES i STAT3, ale może nie zwiększyć się odpowiednio podczas ostrej infekcji. Zgłaszano neutropenię (małą liczbę białych krwinek zwanych neutrofilami), ale występującą niezbyt często. Surowicy IgG, IgA i IgM zazwyczaj są normalne, chociaż niektóre osoby z AD-HIES niedobory w jednym lub więcej z tych immunoglobulin podtypów.,

pacjenci z niedoborem AR-HIES i DOCK8 zazwyczaj wykazują bardzo wysoką liczbę eozynofilów we krwi obwodowej w obliczu poważnie niskiej liczby limfocytów T. Wykazują one poziom IgM w surowicy Iow i nie utrzymują swoistej odpowiedzi przeciwciał po szczepieniu.

diagnoza zespołu hiper IgE

diagnoza zespołu hiper IgE może być dokonana na podstawie kombinacji wyników klinicznych i laboratoryjnych dla obu typów zespołu hiper IgE. Podwyższony poziom IgE w surowicy jest praktycznie uniwersalnym stwierdzeniem u tych pacjentów., Jednak nie jest wystarczająca sama do postawienia diagnozy, ponieważ pacjenci z innymi schorzeniami, takimi jak ciężki egzema, mogą wykazywać poziomy IgE w zakresie HIES. Niektóre cechy, takie jak tworzenie się przepukliny płucnej w kontekście innych wyników badań histopatologicznych, silnie wspierają diagnozę HISTOPATOLOGICZNĄ typu 1.

w National Institutes of Health (NIH) opracowano wcześniej system punktacji HIES, który może pomóc w diagnostyce HIES typu 1., W tym systemie pacjenci są oceniani pod kątem występowania i nasilenia następujących cech klinicznych i laboratoryjnych: wysypka u noworodka, wyprysk, ropnie skóry, nawracające infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, zmiany w płucach( ubytki), kandydoza, inne ciężkie zakażenia, zakażenia zakończone zgonem, charakterystyczny wygląd twarzy, zwiększona szerokość nosa, wysokie podniebienie, zachowane uzębienie pierwotne, nadmierna rozciągliwość stawów, złamania z niewielkim urazem, skolioza, zaburzenia anatomiczne linii środkowej, chłoniak, wysoki poziom IgE w surowicy i eozynofilia., Wynik koreluje z ciężkością choroby(wyniki od 0 do 15 bez zmian, 16 do 39 prawdopodobnie dotkniętych, 40 do 59 prawdopodobnie dotkniętych i 60 lub więcej definitywnie dotkniętych). System punktacji jest szczególnie przydatnym narzędziem do diagnozowania AD-HIES, ale mniej dla AR-HIES. Ostateczną diagnozę można ustalić na podstawie analizy genetycznej genów STAT3 i / lub DOCK8.

zmniejszenie stężenia IgM w surowicy i liczba limfocytów T we krwi obwodowej to ważne wyniki badań laboratoryjnych niedoboru DOCK8., Brak białka DOCK8 w komórkach krwi występuje u ponad 95% pacjentów z niedoborem DOCK8 i jako taki może być przydatny w potwierdzeniu diagnozy u podejrzanych pacjentów, ale nie w wykluczeniu go, jeśli ekspresja białka DOCK8 jest prawidłowa. Diagnoza u tych ostatnich osób musiałaby być ustalona metodami sekwencjonowania DNA.

dziedziczenie zespołu hiper IgE

autosomalne dominujące HIES (z mutacjami STAT3) – AD-HIES występuje zarówno u mężczyzn, jak i kobiet wszystkich grup etnicznych z pozornie równą częstością., W rodzinach z więcej niż jedną dotkniętą osobą przeniesienie choroby jest zgodne z dziedziczeniem autosomalnym dominującym. U większości pacjentów choroba występuje sporadycznie. Mutacje STAT3 powodują większość, jeśli nie wszystkie, przypadków autosomalnej dominującej HIE. Analiza mutacyjna genu STAT3 umożliwi definitywną diagnozę i poradnictwo genetyczne.

autosomalny recesywny HIES (niedobór DOCK8) – Większość, ale nie wszyscy, pacjentów z AR-HIES pochodzą z rodzin spokrewnionych., Delecje i mutacje w genie dock8 na chromosomie 9 stanowią większość przypadków, chociaż kilku pacjentów z AR-HIES ma normalny gen DOCK8. Analiza mutacyjna genu DOCK8 jest ważna dla diagnozy i poradnictwa genetycznego.

leczenie zespołu hiper IgE

leczenie zespołu his pozostaje w dużej mierze wspomagające. Profilaktyka antybiotykowa z trimetoprim-sulfometoksasolem jest często stosowana jako profilaktyka przeciwko nawracającym infekcjom dróg oddechowych. Leczenie tych zakażeń należy rozpocząć natychmiast po ich wystąpieniu., Biorąc pod uwagę, że pacjenci z HIES cierpią z powodu znaczących wyprysków i infekcji skóry i że zagrożona skóra oferuje portal wejścia do patogenów, aby spowodować głęboko zakorzenione infekcje, pielęgnacja skóry i szybkie leczenie infekcji skóry jest ważnym elementem zarządzania HIES. Gdy egzema jest ciężka, miejscowe kremy nawilżające i ograniczone stosowanie miejscowych sterydów może pomóc osiągnąć uzdrowienie. Antyseptyczne zabiegi skóry znacznie zmniejszyć obciążenie bakteryjne w skórze, nie prowadząc do pojawienia się bakterii odpornych na antybiotyki.,

ropnie skóry mogą wymagać nacięć i drenażu, ale można w dużej mierze zapobiec za pomocą profilaktycznie antybiotyków doustnych. Rola antybiotyków profilaktycznych nie została rygorystycznie zbadana, ale istnieje ogólna zgoda na stosowanie antybiotyków przeciwko Staphylococcus aureus w obu grupach HIES. Płuca i inne ropnie tkanek głębokich mogą wymagać drenażu lub resekcji. Po ustąpieniu ostrych pneumonias, torbiele płucne lub jamy tworzą miejsca do kolonizacji z Pseudomonas aeruginosa, Aspergillus i innych gatunków grzybów., Te super infekcje mogą być trudnym aspektem HIES. Potencjalne strategie zarządzania obejmują ciągłe leczenie lekami przeciwgrzybiczymi i / lub antybiotykami w aerozolu.

kandydoza paznokci, jamy ustnej lub pochwy rzadko rozprzestrzenia się do głębszych tkanek i dobrze reaguje na doustne leki przeciwgrzybicze. Chociaż nadmierne stosowanie antybiotyków i leków przeciwgrzybiczych jest zniechęcany w ogóle z „normalnych” pacjentów ze względu na obawy o wybór dla opornych organizmów, niedostateczne stosowanie antybiotyków u pacjentów z HIES pozostawia tę grupę na ryzyko infekcji, które są wyniszczające i niebezpieczne.,

niezwykłą cechą HIES jest to, jak dobrze pacjenci mogą się czuć (i pojawiać), gdy mają infekcję. Na przykład, nawet z dowodami znaczącej infekcji na badanie fizykalne i rentgenowskie potwierdzenie zapalenia płuc, pacjent z chorobą HIES może zaprzeczyć uczucie mdłości i może nie widzieć potrzeby inwazyjnych badań diagnostycznych lub długotrwałego leczenia. Co więcej, lekarze nieznani z HIES wahają się wierzyć, że pacjenci, którzy nie wydają się bardzo chorzy i wydają się mniej więcej tak samo jak zwykle, mogą być naprawdę bardzo chorzy.,

słaba odpowiedź przeciwciał na szczepienie zarówno u AD – jak i AR-HIES uzasadnia stosowanie immunoglobulinowej terapii zastępczej u tych pacjentów. Rola interferonu-gamma, czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów lub innych modulatorów immunologicznych w wirusowym zapaleniu wątroby typu B jest jednak niesprawdzona. Transplantacja szpiku kostnego jest lecznicza dla AR-HIES z niedoborem DOCK8 i jest zalecana ze względu na nasilenie choroby i ryzyko wystąpienia powikłań śmiertelnych, w tym zakażeń, autoimmunizacji i nowotworów złośliwych., Natomiast pacjenci z AD-HIES na ogół dobrze radzą sobie z intensywną terapią i leczeniem podtrzymującym, a przeszczep szpiku kostnego nie jest zalecany dla tych osób.

oczekiwania wobec pacjentów z zespołem Hyper IgE

pacjenci z obydwoma typami HIE wymagają stałej czujności w zakresie zakażeń i rozwoju przewlekłej choroby płuc. Przy wczesnej diagnostyce i leczeniu zakażeń większość pacjentów z AD-HIES radzi sobie dość dobrze. Cięższy charakter AR-HIES powinien skłonić do wczesnego rozważenia przeszczepu szpiku kostnego, który ma charakter leczniczy., Poradnictwo genetyczne jest zalecane dla rodzin z dziećmi HIES i jest szczególnie ważne dla tych rodzin, w których występuje pokrewieństwo.

& Family Handbook for Primary Immunodeficiency Diseases FIFTH EDITION. Copyright 2013 by immunologicznego niedoboru Fundacji, USA. Ta strona zawiera ogólne informacje medyczne, których nie można bezpiecznie zastosować w żadnym indywidualnym przypadku. Wiedza i praktyka medyczna mogą się szybko zmieniać. Dlatego ta strona nie powinna być używana jako substytut profesjonalnej porady medycznej.