Znamię melanocytowe, w tym znamię atypowe (znamię dysplastyczne, znamię z zaburzeniami architektonicznymi i atypią cytologiczną)

czy jesteś pewny diagnozy?

przegląd nevi

melanocytic nevi (zwykle skracane do „nevi”) są łagodnymi nowotworami melanocytów występujących w skórze i są powszechnie określane jako „moli.”Nevi zwykle pojawiają się po raz pierwszy w dzieciństwie, chociaż niektóre nevi mogą być obecne przy urodzeniu (tak zwane „wrodzone nevi”)., Nevi powszechnie nadal rozwijać się we wczesnej dorosłości, z wielu pacjentów o zmianie wzorców mola w wieku młodzieńczym i wczesnych 20. rozwój nowych zwykłych nevi ma tendencję do spowolnienia, jak pacjent nadal się starzeć, chociaż nowe nevi może nadal rozwijać się do 40. i dalej.

Nevi występują prawie powszechnie w dorosłej populacji, przy czym przeciętna osoba dorosła rasy kaukaskiej ma od 15 do 40 nevi o średnicy co najmniej 2 mm (ryc. 1). Osoby nie rasy kaukaskiej mają średnio mniej znamion niż osoby rasy kaukaskiej., Klasyczne powszechne nabyte znamię (zwane również „powszechnym znamieniem”) ma zwykle mniej niż 5 mm największej średnicy, okrągły, symetryczny i dość dobrze ograniczony w swoim wyglądzie klinicznym, z nawet brązową pigmentacją, chociaż intensywność pigmentacji może się znacznie różnić od opalenizny do prawie czarnego.

Rysunek 1.

niektóre nevi mogą pojawić się amelanotycznie w badaniu klinicznym, z tymi nevi pojawiają się czerwone, a nie brązowe, bez wyraźnej pigmentacji. Nevi może być albo plamki lub grudki, w zależności od umieszczenia melanocytów w skórze, z grudkowych zmian mających więcej melanocytów w skórze właściwej niż zmian plamki.

Nevi dysplastyczne

Nevi, które mają nieregularne cechy, są powszechnie określane jako „nevi dysplastyczne” lub „atypowe nevi” (ryc. 2-7)., Użycie terminu „znamię dysplastyczne” jest mylące i kontrowersyjne, ponieważ termin ten jest używany do opisania zarówno zmian o nietypowym wyglądzie klinicznym na skórze, jak i tych o nietypowym wyglądzie mikroskopowo; są to dwie nakładające się, ale nie identyczne grupy., Sugeruje się, że termin „znamię dysplastyczne” należy unikać całkowicie, z terminem „znamię atypowe” używane dla klinicznie zmian atypowych, a termin „nevus z zaburzeniami architektonicznymi i atypią cytologiczną” być stosowane do znamion z mikroskopową dysplazją, chociaż termin „znamię dysplastyczne” (zwany również „nevus Clarka”) jest nadal rozpowszechniony do opisania obu rodzajów zmian.

Rysunek 2.

Figure 3.

Figure 4.

Figure 5.

Figure 6.

Figure 7.

klinicznie znamię dysplastyczne

nie istnieje powszechnie akceptowana definicja klinicznie znamię dysplastyczne, chociaż wszystkie definicje podzielają zasadę, że zmiany te są nietypowe w swoim wyglądzie w porównaniu do „zwykłego” powszechnego nabytego znamienia., Na University of Pennsylvania, centrum, w którym praktykuje pierwszy autor, stosuje się następujące kryteria dysplazji klinicznej:

zmiana powinna wynosić co najmniej 5 mm w największej średnicy

zmiana powinna mieć pewną zmianę koloru zmiany i pewną nierówność granicy zmiany (albo zmiana nie jest całkowicie okrągła, albo granica zmiany nie jest bardzo ostra, z pewną „niewyraźnością” w kierunku krawędzi, co utrudnia dokładne określenie miejsca zakończenia zmiany

powinna być przynajmniej część zmiany, która,

jednak w innych miejscach stosuje się inne kryteria, przy czym stosuje się inny rozmiar odcięcia, lub w niektórych przypadkach w ogóle go nie stosuje.

oprócz powyższych kryteriów, klinicznie znamię dysplastyczne może różnić się od „zwykłych” często nabytych znamion nevi w inny sposób. Nevi dysplastyczne są często bardziej jajowate niż okrągłe. Ponadto, zmiany mogą mieć części, które są grudkowe i części, które są plamki. Jednym z takich wzorów jest tak zwany wygląd „sadzonego jajka”, w którym centralna część znamienia dysplastycznego jest podniesiona z obwodowym komponentem plamki żółtej., U pacjentów z nevi dysplastycznymi często występuje również zwiększona liczba często nabytych nevi.

diagnostyka różnicowa znamion i znamion dysplastycznych obejmuje klinicznie inne zmiany barwnikowe skóry, takie jak rogowacenie łojotokowe, soczewice i barwnikowe raki podstawnokomórkowe, a także czerniaka. Dermoskopia może być pomocna w określeniu rodowodu, a także w diagnostyce. Ostateczne ustalenie diagnozy może być dokonane jedynie przez badanie mikroskopowe, co często oznacza, że zmiana musi być biopsja.,

mikroskopowo dysplastyczne nevi

cechy definiujące mikroskopowo dysplastyczne nevi są zupełnie różne; niektóre korelują z cechami klinicznymi, ale niektóre nie. Nie wszystkie klinicznie nietypowe nevi wykazują zaburzenia architektoniczne i atypię cytologiczną mikroskopowo i vice versa. Mikroskopowo, dysplastyczne nevi (DN) mogą być złożone lub junctional melanocytic proliferacje (rysunki 8-10). Podobnie jak w przypadku definicji klinicznego znamienia dysplastycznego, kryteria rozpoznania znamienia z mikroskopową dysplazją będą się różnić w zależności od instytucji., W MD Anderson Cancer Center, macierzystej instytucji dwóch ostatnich autorów tego manuskryptu, oznaczenie mikroskopowo dysplastycznego znamienia zawiera następujące kryteria:

bezwzględny wymóg obecności gospodarza odpowiedzi na atypową proliferację melanocytową, składającą się z dwóch składników: infiltracji zapalnej i odpowiedzi włóknistej. Naciek zapalny składa się ze zmiennego nacieku limfohistiocytarnego w powierzchownej skórze właściwej, któremu towarzyszą barwnikowe makrofagi., Jest to związane z fibroplazją w brodawkowatej skórze właściwej, która jest zazwyczaj akcentowana wokół boków i końcówek grzbietów rete.

histologiczne oznaczenie „dysplazji” w zmianach melanocytowych wymaga obecności zarówno zaburzeń architektonicznych, jak i przypadkowych atypii cytologicznych melanocytów., W MD Anderson Cancer Center atypia architektoniczna jest oceniana na podstawie następujących sześciu parametrów: circumscription (czy proliferacja łącznikowa kończy się w wyraźnym gnieździe lub jako niewyraźna proliferacja pojedynczych komórek w kierunku peryferii zmiany), spójność gniazd, confluence (czy istnieje fuzja między sąsiednimi rete w większej niż 50% zmiany), symetria zmiany i/lub związana z nią odpowiedź gospodarza, obecność migracji pagetoidów w górę (melanocyty nadbrzuszne) i proliferacja pojedynczych komórek melanocytów dominujących ponad 50% zmiany.gniazda., Atypia cytologiczna obecna w DN jest klasycznie opisana jako” przypadkowa”, a nie jednorodna i obejmuje takie zmiany, jak powiększenie cytoplazmatyczne i jądrowe, pleomorfizm jądrowy z anizochromatyzmem i obecność wyraźnie rzucającego się w oczy jądra. Atypia cytologiczna jest oceniana przez porównanie rozmiarów jądrowych melanocytów wzdłuż połączenia skórno-naskórkowego z sąsiadującymi keratynocytami.

mikroskopowo dysplastyczne znamię może być węzłowe lub złożone., Ogólnie rzecz biorąc, łącznikowy DN składa się z proliferacji zmiennej kombinacji pojedynczych i zagnieżdżonych melanocytów wzdłuż połączenia skórno-naskórkowego z odpowiedzią gospodarza, typia architektoniczna i atypia cytologiczna, jak określono powyżej. Związek DN zawiera dodatkowo proliferację skórną zagnieżdżonych melanocytów, które wykazują dojrzewanie, definiowaną jako postępująca dyspersja jako pojedyncze melanocyty wśród włókien kolagenowych z jednoczesnym zmniejszeniem wielkości komórek z zejściem do skóry właściwej., Ponadto związek DN zazwyczaj wykazuje wiązkową proliferację melanocytów rozciągającą się bocznie poza skórne gniazda melanocytów („shouldering”).

Rysunek 8.

rysunek 9.

Rysunek 10.

mikroskopowo dysplastyczne znamię są zwykle klasyfikowane według trójpoziomowego schematu-jako łagodne, umiarkowane i ciężkie—w zależności od stopnia atypii cytologicznej i architektonicznej., Niektórzy dermatopatolodzy preferują pojedynczy stopień, który zawiera stopień atypii cytologicznej i architektonicznej razem, podczas gdy inni wolą oceniać każdą z tych cech oddzielnie.

zastosowanie immunohistochemii przy ocenie zmian melanocytowych stało się użytecznym testem pomocniczym, gdy oznaczenie łagodnych i złośliwych (tj. między DN a czerniakiem) nie jest łatwo widoczne tylko ze względów histopatologicznych. Standardowy panel przeciwciał rozmieszczonych dla tego typu zmian obejmuje HMB-45 (anty-gp100), anty-MART1 i anty-MIB1 (anty-Ki-67)., Przeciwciała HMB-45 i MART1 podkreślają stopień intraepidermalnej proliferacji melanocytowej: stopień pojedynczych komórek i migrację pagetoidów w naskórku.

HMB-45 ma szczególną użyteczność jako odzwierciedlenie jakości sekwencji dojrzewania skóry, ponieważ melanocyty w znamieniu zazwyczaj wykazują stopniowe zmniejszanie reaktywności z przeciwciałami dla HMB-45 z zejściem do skóry właściwej (odzwierciedla to morfologiczną sekwencję dojrzewania opisaną powyżej)., W przeciwieństwie do tego, czerniaki nie dojrzewają w swoim składniku skórnym i jako takie wykazują niejednorodną reaktywność z przeciwciałami dla HMB-45. Na koniec wskaźnik proliferacji jest oceniany przez MIB-1.

Nevi (banal lub DN) zazwyczaj wykazują mniej niż 1% do 5% znakowania z MIB1 (anty-Ki-67) i reaktywne komórki powinny być ograniczone do powierzchniowej skóry właściwej (tj. zmniejszony wskaźnik proliferacyjny z zejściem do skóry właściwej). W przeciwieństwie do tego, czerniaki wykazują znacznie wyższy współczynnik proliferacji z MIB1, a wzór reaktywności jest niejednorodny i niejednolity-występuje losowo w obrębie składnika skóry., W MD Anderson Cancer Center zastosowano podwójne badanie immunohistochemiczne (kombinacja przeciwciał dla MART-1 i Ki-67) w celu poprawy zdolności do rozróżniania wskaźnika proliferacji w melanocytach. Jest to szczególnie przydatne w zmianach melanocytowych zawierających wyraźny naciek limfocytów tła.

kto jest zagrożony rozwojem tej choroby?

prawie wszyscy dorośli będą mieli co najmniej jedno znamię melanocytowe gdzieś na skórze., Liczba wspólnych nabytych znamion wydaje się być związana zarówno z aspektami genetycznymi (niektóre rodziny są bardziej „moley” niż inne; zwiększona liczba znamion jest również postrzegane w Sprawiedliwych pacjentów i tych z jaśniejszym kolorem oczu lub włosów) i ekspozycji na słońce, z większą liczbą zwykłych znamion znaleźć u pacjentów z bardziej obszerną historią ekspozycji na słońce. Szacuje się, że 55% – 60% różnic między dwoma różnymi osobami pod względem liczby moli obecnych na ich skórze wynika z genetycznego makijażu, a pozostała różnica pochodzi od czynników środowiskowych.,

oprócz częstszego występowania u pacjentów z bardziej rozległą historią ekspozycji na słońce, często nabyte znamię występuje w zwiększonej liczbie na obszarach ciała, które są klasycznie narażone na słońce. Tak zwane „podwójnie pokryte” obszary, takie jak pośladki, gdzie zwykle nosi się dwie warstwy odzieży, zwykle mają mniej zwykłych znamion niż obszary ciała, które są klasycznie narażone na słońce.,

w przeciwieństwie do tego, klinicznie znamienne znamię dysplastyczne nie wydaje się mieć tak silnego związku z ekspozycją na słońce jak często nabyte znamię, przy czym większy odsetek znamion dysplastycznych występuje w obszarach podwójnie pokrytych niż w przypadku wspólnych nabytych znamię. Jednak, diplastic nevi prawdopodobnie nadal mają związek z ekspozycji na słońce, szczególnie przerywanej ekspozycji na słońce, z dysplastycznych nevi znaleźć z największą częstotliwością na tułowiu w porównaniu do kończyn lub głowy i szyi.,

szacunki odsetka populacji, która ma co najmniej jedno klinicznie znamię dysplastyczne, wahają się od 5% do 25% w zależności od definicji i populacji, przy czym 10% jest powszechnie stosowaną liczbą dla dorosłej populacji rasy kaukaskiej w Stanach Zjednoczonych.

Jaka jest przyczyna choroby?

Patofizjologia

Nevi to normalne przyrosty, które występują prawie powszechnie u dorosłych. Jednak około 80% łagodnych nevi ma mutację w BRAF, członka rodziny kinaz Raf kinaz białkowych specyficznych dla seryny/treoniny., Typowa mutacja to podstawienie z tyminy na adeninę w nukleotydzie 1799, z wypadkową podstawienia waliny na kwas glutaminowy w kodonie 600 (V600E). To, że około 80% nevi ma mutacje BRAF, wyższy odsetek niż 60% obserwowane w czerniaku, sprawia, że jasne, że mutacje BRAF nie są jedynym ważnym krokiem w patogenezie czerniaka. Dokładny związek mutacji BRAF z rozwojem czerniaka jest nadal niejasny.

mutacje w NRAS (neuroblastoma RAS) stwierdzono również w nevi dysplastycznych, a także w czerniaku., Mutacje w genie CDKN2A (inhibitor kinazy zależnej od cyklin 2A) mogą być obserwowane u niektórych pacjentów z dużą liczbą znamion nevi i czerniakiem w wywiadzie rodzinnym. Gen CDKN2A koduje p16, białko supresorowe, które odgrywa rolę w regulacji cyklu komórkowego.

implikacje systemowe i powikłania

termin „zespół znamienia dysplastycznego” lub „atypowy zespół Kreta” był używany przez niektórych autorów., Podobnie jak w przypadku samego terminu „znamię dysplastyczne”, kryteria zespołu różnią się w zależności od autora, ale dotyczy pacjenta, który ma co najmniej jeden klinicznie znamię dysplastyczne i, w zależności od autora, potencjalnie zwiększoną liczbę zwykłych znamion lub wielu znamion dysplastycznych. Termin „familial atypowy multiple mole melanoma syndrome (FAMMM)” jest również używany przez niektórych autorów do opisania pacjenta z atypowym zespołem mola i wywiadem rodzinnym czerniaka.,

zwiększona liczba zwykłych znamion nowotworowych jest czynnikiem ryzyka czerniaka, przy czym u pacjentów z znamion nowotworowych 16 – 40 występuje zwiększone ryzyko 1,7-krotnie w porównaniu do pacjentów z znamion nowotworowych 0-15, a u pacjentów z znamion nowotworowych ponad 100 występuje zwiększone ryzyko 7-krotnie. Pojedyncze klinicznie znamię dysplastyczne zwiększa szanse na czerniaka około dwukrotnie, z większymi szansami na więcej zmian. 5 lub więcej znamion dysplastycznych zwiększa ryzyko około 6-krotnie.,

chociaż klinicznie znamię dysplastyczne jest czynnikiem ryzyka rozwoju czerniaka, nie jest jasne, czy same znamię dysplastyczne są na zwiększone ryzyko zachorowania na czerniaka, czy też znamię dysplastyczne są jedynie markerem dziedziczenia profilu genetycznego wysokiego ryzyka., Dane dotyczące związku między czerniakiem a znamieniem dysplastycznym prekursora są bardzo niejasne, częściowo dlatego, że rozpoznanie czerniaka może być dokonane tylko w badaniu mikroskopowym, gdy zmiana jest usunięta, w którym to momencie czerniak mógł wyeliminować potencjalną zmianę prekursorową, co utrudnia ustalenie, czy czerniak powstał de novo, czy z prekursora.

opcje leczenia

Nevi i nevi dysplastyczne są zmianami łagodnymi i niekoniecznie muszą być usunięte, jeśli rozpoznanie zmiany łagodnej jest widoczne na badaniu klinicznym., Ogólnie rzecz biorąc, nie ma wystarczających wskazań, aby wszystkie stabilne znamię pacjenta były usuwane hurtowo. Jednak, jeśli diagnoza jest w pytaniu i nie jest brane pod uwagę, że zmiana nie może być nevus, ale w rzeczywistości czerniak, biopsja pomogłaby w ustaleniu diagnozy.

gdyby miała zostać wykonana biopsja zmiany melanocytowej, na ogół lepiej byłoby wykonać biopsję wycięciową, próbującą usunąć całą zmianę, niż biopsję próbną., Ocena asymetrii i innych cech architektonicznych może być ważna w dokonywaniu dokładnej diagnozy zmiany melanocytowej, a taka ocena nie zawsze jest możliwa przy pobieraniu próbek biopsji. Biorąc to pod uwagę, biopsja pobierana jest czasami wykonywana w pewnych okolicznościach, na przykład w przypadku dużej zmiany w obszarze wrażliwym kosmetycznie, gdzie istnieje małe podejrzenie zmiany melanocytowej.

jak wspomniano wcześniej, wiele ośrodków klasyfikuje poziom atypia w mikroskopowo dysplastycznych nevi do różnych kategorii, takich jak łagodna/umiarkowana / ciężka atypia cytologiczna., W wielu takich ośrodkach często opcje leczenia znamion dysplastycznych różnią się w zależności od poziomu atypii. z ogólną tendencją do poszukiwania wyższego poziomu pewności, że zmiana została całkowicie usunięta przy wyższych poziomach atypii. Jednak nie istnieją randomizowane badania kontrolne badające historię naturalną nevi z określonymi poziomami mikroskopowej dysplazji, ani nie istnieją badania oceniające wyniki u pacjentów, którzy mieli lub nie mieli całkowitego usunięcia nevi dysplastyczne., W naszym centrum, w przypadku zmiany z umiarkowanym lub ciężkim poziomem dysplazji, zazwyczaj zalecamy chirurgiczne usunięcie pozostałości klinicznych, ale ten protokół nie jest powszechnie przestrzegany.

optymalne podejście terapeutyczne dla tej choroby

optymalnie, pacjenci muszą być śledzone dla wszelkich zmian czerniaka, przez badanie kliniczne, Fotografia, obrazowanie cyfrowe, i biopsje podejrzanych zmian. Ochrona przed słońcem i samokontrola są kluczowe. Do tej pory miejscowe leczenie retinoidami nie było zbyt skuteczne., Inne techniki, takie jak chirurgia laserowa, nie są zalecane, ponieważ mogą nie całkowicie usunąć znamion.

Postępowanie z pacjentem

pacjenci ze zwiększoną liczbą często nabytych nevi lub z nevi dysplastycznymi są narażeni na zwiększone ryzyko czerniaka w porównaniu do przeciętnej osoby., Wielu zaleciłoby, aby taki pacjent miał pełne badanie skóry co najmniej raz w roku przez lekarza, oprócz comiesięcznego samokontroli w domu, chociaż nie ma randomizowanych badań kontrolnych stwierdzających, że zalecenie to ma jakikolwiek wpływ kliniczny w liczbie lub cechach wykrytych czerniaków.

nietypowe scenariusze kliniczne do rozważenia w leczeniu pacjentów

pacjenci ze zwiększoną liczbą często nabytych nevi lub z dysplastycznymi nevi, u których występują inne czynniki ryzyka czerniaka, mogą wymagać bliższej obserwacji.

jakie są dowody?,

Metcalf, js, kukurydza, JC. „Znamię Clarka”. Semin Cutan Med Surg Mar. o. 18. 1999. S. 43-6. (Przegląd znamion dysplastycznych.)

„Zastosowanie immunohistochemii w zmianach melanocytowych”. J Cutan Pathol Nov. o. 35. 2008. s. 1-10. (Omówienie jak immunohistochemiczne techniki mogą być korzystne przy próbie mikroskopowej diagnozy zmian melanocytowych.)

Shea, CR, Vollmer, RT, Prieto, VG. „Korelating architectural disorder and cytologic atypia in Clark (dysplastic) melanocytic nevi”. Hum Pathol May. o. 30. 1999. S. 500-5., (Jak atypia cytologiczna i zaburzenia architektoniczne wchodzą w grę w mikroskopowej diagnostyce znamion dysplastycznych.)

Thomas, NE. „Mutacje somatyczne BRAF w czerniaku złośliwym i naevi melanocytowym”. Czerniak Res.vol. 16. 2006. 97-103 (Przegląd mutacji BRAF w czerniaku i nevi.)

Torres-Cabala, CA, Plaza, JA, Diwan, AH, Prieto, VG. „Ciężkie zaburzenia architektoniczne to potencjalna pułapka w diagnostyce małych zmian melanocytowych”. J Cutan Pathol. o. 37. 2010. 2012-01-05 12: 00: 00, (Jak być ostrożnym w stosowaniu zaburzeń architektonicznych przy stawianiu mikroskopowych diagnoz zmian melanocytowych.)