1.,3 O papel da guanfacine e alfa-2 agonistas do receptor na redução relacionadas com o stress, a ansiedade, o humor negativo, e compulsivo da droga, buscando
Guanfacine é um alfa-2 adrenérgicos agonistas, conhecido por inibir NE centralmente (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003), estimulando pré-sinápticos alfa-2 adrenérgicos (Arnsten, de 2007) e, significativamente, reduzindo periférica simpático stress do sistema de excitação e resposta de drogas que procuram (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). A melhoria de desempenho cognitivo por guanfacine pode ser associada com a droga a capacidade de imitar a reforçar os efeitos da norepinefrina no pós-sinápticos α(2A) receptores no PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) e diminuindo excitatórios pós-sinápticos de transmissão no mPFC e BNST (Ji, Ji, Zhang, & Li, 2008; Le et al., 2011; Shields, Wang, & Winder, 2009)., Embora os mecanismos de ação não são totalmente conhecidos com relação aos efeitos ansiolítico de guanfacina, indireta downregulation de da o volume de negócios tem sido documentado (Jetmalani, 2010), bem como comentários inibição da liberação de noradrenalina através de pré-sinápticos receptores α2 em seres humanos (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Calcanhar, 1986)., Pode, portanto, ser benéfico para indivíduos dependentes de cocaína com susceptibilidade a desregulação do stress por excesso de regulamentação secundária ao abuso crónico de cocaína e para mulheres cujo estado de desejo de cocaína relacionado com o stress pode tipicamente ser caracterizado por elevados níveis de sintomatologia de ansiedade., Em apoio a isso, há um crescente corpo de pesquisa que, em conjunto, indica que as adaptações crônicas relacionadas com recaídas no sistema noradrenérgico podem ser revertidas diminuindo a norepinefrina centralmente, reduzindo assim a excitação simpática e a ansiedade e, em última análise, atenuando a procura compulsiva de drogas na dependência de cocaína.,através da redução do fluxo simpatomimético do centro vasomotor do cérebro para o coração e estimulando os receptores periféricos alfa (2) (Scahill, 2009; Sica, 2007), guanfacina pode diminuir os componentes de reforço ansiogênicos e negativos do Estado de ânsia por várias drogas de abuso, incluindo cocaína. Vários estudos em animais modelaram esta mediação noradrenérgica do comportamento de ansiedade, que emerge após a retirada da cocaína, prevê recaída (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O’Leary et al.,, 2000), e é atenuado pelos agonistas dos receptores adrenérgicos alfa-2. Por exemplo, vários estudos recentes do animal humano e a literatura têm examinado a capacidade de alfa-2 adrenérgicos, incluindo a guanfacina, clonidina, e lofexidine para atenuar o estresse-induzida desejo de cocaína que procuram, e de recaída e outros negativos componentes de reforço estrutural do desejo de estado, incluindo o afeto negativo e a ansiedade (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham e colegas demonstraram que os agonistas dos receptores α2-adrenérgicos (clonidina, lofexidina e guanfacina) modulam a resposta ao stress simpático, diminuem a inflamação das células norepinefrina e libertam centralmente (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox, et al., 2011) e reinstauração da procura de cocaína (Erb et al., 2000, 1998; Highfield et al., 2001). A clonidina, em doses baixas, também bloqueou a reintrodução forçada de cocaína nos ratinhos, induzida pela natação (Mantsch et al., 2010)., Além disso, foi demonstrado que a clonidina bloqueia a reintegração induzida pelo stress do speedball seeking (Highfield et al., 2001) e reintegração da cocaína induzida pela yohimbina após a extinção (Lee et al., 2004). Guanfacina também atenuou com sucesso a auto-administração de cocaína induzida em ratos de laboratório (Smith & Aston-Jones, 2011).,
Um estudo pré-clínico recente realizado por Buffalari e colegas (Buffalari, Baldwin, & ver, 2012) também examinou a relação entre os sintomas de ansiedade de abstinência de cocaína e a reintegração em ratos de laboratório através do uso de yohimbina agonista alfa-2 guanfacina e antagonista alfa-2 para modular a ansiedade e procurar cocaína de impacto. Os achados indicam que os comportamentos de ansiedade, medidos usando o comportamento elevado mais de labirinto e de enterramento por sonda de choque, foram significativamente correlacionados com a reintegração de iniciação com cocaína., Além disso, o tratamento com a yohimbina aumentou a reintegração nas cues, enquanto que a guanfacina reduziu a reintegração relacionada com a yohimbina, enfatizando tanto a utilidade potencial da ansiedade relacionada com a retirada quanto a reintegração relacionada com a cocaína buscando como um alvo para o desenvolvimento de medicamentos e guanfacina como um possível tratamento.embora os efeitos da guanfacina no comportamento de consumo humano tenham sido menos bem estudados, vários estudos examinaram os seus efeitos sobre o álcool em animais de laboratório., Além disso, uma vez que a dependência do álcool é altamente Co-morbida com perturbações relacionadas com a ansiedade (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) e a abstinência aguda do álcool e a abstinência prolongada envolvem desregulação noradrenérgica (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), é provável que guanfacine pode também fornecer uma forma viável de tratamento farmacoterapêutico para atenuar a ansiedade relacionados ao beber, ou comorbidade beber, viciado em seres humanos., Em apoio a isso, os primeiros estudos pré-clínicos indicaram que tanto a clonidina e o guanfacine foram capazes de reduzir a ingestão de etanol em etanol-preferindo ratos ter livre escolha entre 10% de etanol e água (Opitz, 1990) e a atenuar a aparência e a incidência de etanol sintomas de abstinência (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). Mais recentemente, estudos pré-clínicos também mostraram que a ativação dos adrenoceptores alfa-2 media o restabelecimento induzido pelo estresse e ansiedade da procura de álcool., Num estudo, demonstrou-se que a guanfacina atenua a reintegração do álcool induzido pela yohimbina em ratos de laboratório (Le et al., 2011), e em outro, o pré-tratamento com lofexidina foi observado para reduzir a reintegração relacionada ao estresse do álcool procurando e diminuir a auto-administração de álcool.
em termos de tabagismo, embora vários estudos clínicos e pré-clínicos tenham avaliado os efeitos da estimulação adrenérgica alfa-2 na reinstalação induzida pelo stress e nos sintomas relacionados com a abstinência utilizando clonidina e dexmedetomidina, os efeitos da guanfacina, por si só, não foram bem avaliados., Apesar disso, os estudos iniciais que investigaram os efeitos dos agonistas alfa-2 nos sintomas relacionados com a retirada da nicotina serviram para destacar a experiência da transmissão noradrenérgica em termos de sustentar os aspectos Ansiolíticos, negativos e possivelmente relacionados com o controlo do desejo. Também demonstraram a especificidade sexual da mediação noradrenérgica do Estado de desejo relacionado com o stress., Por exemplo, Glassman e colegas mostraram que, embora o clonidine demonstrou eficácia semelhante para alprazolam na redução da ansiedade, tensão, irritabilidade e inquietação durante a retirada da nicotina em 15 de fumantes pesados, apenas clonidine reduzido com sucesso cigarro desejo (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., Num estudo ligeiramente posterior, Glassman e colegas também mostraram que a clonidina era significativamente eficaz na redução da retirada da nicotina e na promoção da cessação tabágica nas mulheres em comparação com os homens (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al.( 1988) e, em particular, nas mulheres vulneráveis (Glassman et al., 1993)., Recente investigação pré-clínica possui suporte para esses estudos mostrando que intracentral núcleo da amígdala (CeA) de infusão de clonidina e dexmedetomidine em ratos atenua o estresse induzido por reposição de nicotina buscando, eventualmente através de conexões sinápticas entre noradrenérgico terminais e CRF neurônios (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
uma meta-análise recente revendo 24 estudos que incluíram um total de 1631 participantes também investigou a eficácia dos agonistas alfa-2 na gestão da abstinência de opiáceos (Gow, Farrell, Ali, & White, 2009). Os resultados globais indicaram que os agonistas alfa-2 adrenérgicos, clonidina e lofexidina, foram ambos mais eficazes do que o placebo no controlo da retirada da heroína, embora as hipóteses de completar a retirada não fossem diferentes das associadas à redução das doses de metadona (Gowing et al., 2009)., É importante, contudo, que muitos ensaios clínicos tenham indicado que o consumo de cocaína é também prevalente em aproximadamente 50% dos indivíduos que recebem tratamento de manutenção de opiáceos (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; ” Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Além disso, sabe-se que o coabuso de cocaína está associado a resultados mais baixos nos consumidores de heroína, sugerindo que o tratamento da cocaína e da dependência de opiáceos pode ser uma estratégia óptima., Em vista disso, os resultados do nosso próprio laboratório indicaram que lofexidine com êxito atenuado o estresse e a droga cue relacionados com opiáceos e cocaína ânsia de opiáceos os indivíduos dependentes também tratados com naltrexona (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & ” Kosten, 2007).
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