Antagonistas dos receptores

Competitivedit

antagonistas competitivos ligam-se aos receptores no mesmo local de ligação (local activo) que o ligante endógeno ou agonista, mas sem activar o receptor. Agonistas e antagonistas “competem” para o mesmo local de ligação no receptor. Uma vez amarrado, um antagonista irá bloquear a ligação agonista., Concentrações suficientes de um antagonista deslocarão o agonista dos locais de ligação, resultando numa menor frequência de activação do receptor. O nível de atividade do receptor será determinado pela afinidade relativa de cada molécula para o local e suas concentrações relativas. Concentrações elevadas de um agonista competitivo aumentarão a proporção de receptores que o agonista ocupa, serão necessárias concentrações mais elevadas do antagonista para obter o mesmo grau de ocupação do local de ligação., Em ensaios funcionais utilizando antagonistas competitivos, observa–se um desvio paralelo para a direita das curvas dose-resposta agonistas sem alteração da resposta máxima.os antagonistas competitivos são utilizados para prevenir a actividade das drogas e para inverter os efeitos das drogas que já foram consumidas. A naloxona (também conhecida como Narcan) é utilizada para reverter a overdose de opiáceos causada por drogas como a heroína ou a morfina. Da mesma forma, Ro15-4513 é um antídoto para o álcool e flumazenil é um antídoto para benzodiazepinas.,os antagonistas competitivos são sub-classificados como antagonistas competitivos reversíveis (superáveis) ou irreversíveis (insuperáveis), dependendo da forma como interagem com os seus alvos de proteínas receptoras. Os antagonistas reversíveis, que se ligam através de forças intermoleculares não-covalentes, eventualmente se dissociam do receptor, libertando o receptor para ser ligado novamente. Antagonistas irreversíveis ligam-se através de forças intermoleculares covalentes., Como não há energia livre suficiente para quebrar ligações covalentes no ambiente local, a ligação é essencialmente “permanente”, o que significa que o complexo receptor-antagonista nunca se dissociará. O receptor permanecerá, assim, permanentemente antagonizado até ser ubiquitinado e, portanto, destruído.

não competitivo

um antagonista não competitivo é um tipo de antagonista insuperável que pode agir de uma de duas formas: ligando-se a um local alostérico do receptor, ou ligando-se irreversivelmente ao local ativo do receptor., O significado anterior tem sido padronizado pelo IUPHAR, e é equivalente ao antagonista sendo chamado de antagonista alostérico. Enquanto o mecanismo do antagonismo é diferente em ambos os fenômenos, ambos são chamados de “não-competitivos” porque os resultados finais de cada um são funcionalmente muito semelhantes. Ao contrário de antagonistas competitivos, que afetam a quantidade de agonista necessário para alcançar um máximo de resposta, mas não afetam a magnitude da resposta máxima, não-competitiva antagonistas reduzir a magnitude da resposta máxima que pode ser alcançada por qualquer quantidade de agonista., Esta propriedade ganha-lhes o nome de “não-competitivo” porque os seus efeitos não podem ser negados, não importa o quanto agonista esteja presente. Em ensaios funcionais de antagonistas não competitivos, produz-se depressão (fisiologia) da resposta máxima das curvas de resposta à dose agonista e, em alguns casos, deslocamentos para a direita. A mudança para a direita ocorrerá como resultado de uma reserva de receptores (também conhecidos como receptores de reserva) e a inibição da resposta agonista só ocorrerá quando esta reserva estiver esgotada.,

um antagonista que se liga ao local ativo de um receptor é dito ser “não-competitivo” se a ligação entre o local ativo e o antagonista é irreversível ou quase assim. Este Uso do termo “não-competitivo” pode não ser ideal, no entanto, uma vez que o termo “antagonismo competitivo irreversível” também pode ser usado para descrever o mesmo fenômeno sem o potencial de confusão com o segundo significado de “antagonismo não-competitivo” discutido abaixo.

A segunda forma de” antagonistas não competitivos ” atua em um local alostérico., Estes antagonistas ligam-se a um local de ligação distinto do agonista, exercendo a sua acção para esse receptor através do outro local de ligação. Não competem com agonistas pela ligação no local activo. Os antagonistas ligados podem prevenir alterações conformacionais no receptor necessárias para a activação do receptor após a ligação do agonista. Ciclotiazida demonstrou actuar como antagonista reversível não competitivo do receptor mGluR1.,os antagonistas não competitivos diferem dos antagonistas não competitivos na medida em que requerem activação de receptores por um agonista antes de poderem ligar-se a um local de ligação alostérica separado. Este tipo de antagonismo produz um perfil cinético no qual “a mesma quantidade de antagonistas bloqueia concentrações mais elevadas de agonistas do que concentrações mais baixas de agonistas”. Memantina, usada no tratamento da doença de Alzheimer, é um antagonista não competitivo do receptor NMDA.,antagonistas silenciosos antagonistas silenciosos

antagonistas silenciosos são antagonistas do receptor competitivos que não têm actividade intrínseca para a activação de um receptor. Eles são verdadeiros antagonistas, por assim dizer. O termo foi criado para distinguir antagonistas totalmente inativos de agonistas parciais fracos ou agonistas inversos.agonistas parciais são definidos como drogas que, para um determinado receptor, podem diferir na amplitude da resposta funcional que provocam após a ocupação máxima do receptor., Embora sejam agonistas, agonistas parciais podem atuar como um antagonista competitivo na presença de um agonista completo, Uma vez que compete com o agonista completo para a ocupação do receptor, produzindo assim uma diminuição líquida na ativação do receptor em comparação com a observada com o agonista completo sozinho. Clinicamente, a sua utilidade deriva da sua capacidade de melhorar os sistemas deficientes, bloqueando simultaneamente a actividade excessiva., Expor um receptor a um nível elevado de agonista parcial assegurará que tenha um nível de actividade constante e fraco, quer o seu agonista normal esteja presente em níveis elevados ou baixos. Além disso, tem sido sugerido que o agonismo parcial previne os mecanismos reguladores adaptativos que se desenvolvem frequentemente após exposição repetida a agonistas ou antagonistas potentes. Por exemplo, a buprenorfina, um agonista parcial do receptor μ-opióide, liga-se à fraca actividade semelhante à morfina e é utilizada clinicamente como analgésico no tratamento da dor e como alternativa à metadona no tratamento da dependência de opióides.,um agonista inverso pode ter efeitos semelhantes aos de um antagonista, mas causa um conjunto distinto de respostas biológicas a jusante. Receptores constitutivamente ativos que exibem atividade intrínseca ou basal podem ter agonistas inversos, que não só bloqueiam os efeitos dos agonistas de ligação como um antagonista clássico, mas também inibem a atividade basal do receptor. Muitas drogas anteriormente classificadas como antagonistas estão agora começando a ser reclassificadas como agonistas inversos por causa da descoberta de receptores ativos constitutivos., Os anti-histamínicos, originalmente classificados como antagonistas dos receptores H1 da histamina, foram reclassificados como agonistas inversos.