oligodendroglioma anaplásico (AO) é um tumor maligno raro que ocorre em adultos. Apesar das primeiras indicações de quimiossensibilidade, nenhum ensaio clínico demonstrou um benefício da quimioterapia para além do da radioterapia isolada., Agora, no entanto , o grupo de Oncologia radioterapia (RTOG) 9402 e a Organização Europeia de investigação e Tratamento do cancro (EORTC) 26951 estudos que investigam o PCV (procarbazina , lomustina e vincristina) e a radioterapia vs a radiação por si só mostram resultados melhores em doentes com a codeleção 1p/19q que receberam PCV e radioterapia. Estas diferenças foram detectadas com acompanhamento adicional após a publicação dos resultados iniciais em 2006, quando não foram detectadas diferenças na sobrevivência., Os dois estudos validaram também a utilização da codeleção 1p/19q como biomarcador preditivo no AO. Muitos irão debater a sabedoria de adotar a terapia PCV como padrão de cuidado devido à maior toxicidade do PCV em comparação com a Temozolomida (Temodar). No entanto, embora ainda restem questões importantes sobre a escolha da quimioterapia, sequência e Dosagem, as respostas para as quais serão necessários grandes ensaios adicionais de fase III, a radioterapia por si só já não é a terapia apropriada para os AOs 1P/19q codeletados.,
Introdução
oligodendroglioma Anaplásico (AO) é um tumor maligno raro com características de oligodendroglial linhagem e histológicas características correspondentes a Organização Mundial de Saúde (OMS) de grau III. O comunicado anual de taxas de incidência de AO de intervalos a partir de 0,07 0,18 por 100.000 pessoas-ano, e composta apenas de 0,5% a 1,2% de todos os tumores cerebrais primários. Apenas cerca de 30% dos tumores oligodendrogliais têm características anaplásticas. A incidência máxima de AO situa-se entre os 45 e os 50 anos de idade; os doentes, em média, são aproximadamente 7 a 8 anos mais velhos do que os doentes com oligodendroglioma de grau II., Embora não esteja provado, esta diferença de idade pode corresponder ao tempo médio até à progressão de um oligodendroglioma de grau II (6 a 7 anos). Semelhante ao oligodendroglioma de baixo grau (grau II da OMS), o AO tende a ocorrer preferencialmente no lobo frontal, com o lobo temporal o próximo local mais comum. As crises convulsivas são o principal sintoma que apresenta, tanto em doentes que desenvolvem de novo AO como em doentes com uma história de longa data de oligodendroglioma que se transformam em AO.,apesar dos resultados recentes do estudo mostrarem estatísticas de sobrevivência impressionantes, historicamente, a mediana da sobrevivência global para todos os doentes com AO foi relatada entre 2 e 6 anos de tratamento. Vários estudos têm estabelecido certas características clínicas como fatores de prognóstico favoráveis: idade mais jovem, maior estado de desempenho de Karnofsky (KPS), maior extensão de ressecção, apresentando sintoma de convulsão, e progressão a partir de um oligodendroglioma de baixo grau anterior. Não há nenhum fator ambiental conhecido que aumente o risco de desenvolvimento de um tumor oligodendroglial., Um único polimorfismo nucleotídeo no cromossoma 8q24.21 já foi descrito que está associado com uma razão de probabilidade de 6,5 (intervalo de confiança de 95%, 4,2–10; P = 9,5 × 10-18) para o desenvolvimento de tumores oligodendrogliais.
A terapia padrão para anaplásico de gliomas (incluindo astrocíticos e oligodendroglial tumores) foi de radioterapia, uma vez que os ensaios clínicos, abrangendo todos os anaplásico de gliomas e avaliar o tratamento com quimioterapia isoladamente ou em combinação com a radioterapia não foram significativamente diferentes de sobrevida global foi capaz de demonstrar adicionais de toxicidade., No entanto, devido a dados precoces que demonstram quimiossensibilidade de tumores oligodendrogliais ao tratamento combinado com PCV (procarbazina , lomustina e vincristina), tem-se mantido o interesse no uso precoce de quimioterapia para estes tumores específicos, particularmente para atrasar a terapia de radiação. As tendências clínicas nos últimos 30 anos demonstraram um aumento da prevalência do uso de quimioterapia isoladamente ou quimioterapia em adição à radiação, apesar da ausência de evidência de Nível 1.,
histopatologia e Imagiologia
AOs têm um aspecto heterogéneo na IRM, consistindo em áreas mistas de tumor não-potenciador e potenciador, porções císticas e sólidas, e frequentemente calcificações e hemorragia intratumoral. Não há geralmente efeito de massa ou edema significante ao redor. Histologicamente, o AO é caracterizado por células mitoticamente ativas com atipia celular significativa, e pode ter proliferação microvascular e necrose pseudopalisada. A morfologia clássica inclui um artefato de fixação que dá uma aparência de” ovo frito”., Frequentemente, astrócitos anormais ou reativos são encontrados dentro do tumor, um achado que muitas vezes resulta em maldiagnose como um oligoastrocitoma anaplástico ou glioblastoma com características oligodendrogliais, e que pode levar a uma falta de consenso mesmo entre revisores especialistas.
características moleculares
alterações moleculares no AO que impactam os resultados dos doentes foram descritos pela primeira vez no final da década de 90. um achado significativo associado aos tumores da linhagem oligodendroglial foi a co-selecção do braço curto do cromossoma 1 (1p) e do braço longo do cromossoma 19 (19q)., Frequentemente, a eliminação de 1p ou 19q foi encontrada em oligodendrogliomas anaplásicos, mas apenas quando ambos foram eliminados houve uma melhoria significativa na sensibilidade destes doentes ao tratamento e melhoria da sobrevivência. Desde então, foi mostrado que a maioria dos 1p/19q codeletions são mediadas por uma translocação de 1p e 19q. Em alguns desses casos, há um acompanhamento de mutação do CIC (capicua) do gene e/ou o FUBP1 (muito a montante element-binding protein 1) gene no restante alelo., O codeletion 1p / 19q pode ser testado rotineiramente utilizando a análise de hibridização in situ fluorescente (FISH). No entanto, os pacientes identificados como tendo um relativo 1p/19q codeletion devido a aneuploidy pode ter um prognóstico significativamente pior e um curso clínico mais sugestivo de astrocitoma anaplásico, e devem ser diferenciados daqueles com verdadeiro codeletion.,
a FIGURA 1
Uma Generalização de Subtipos Moleculares em Oligodendroglioma Anaplásico
Outro recentemente descoberto prognóstico alteração genética é a mutação nos genes que codificam para a isocitrate desidrogenase 1 e 2 enzimas (IDH1 e IDH2) em células de glioma. As mutações de IDH resultam na acumulação de 2-hidroxiglutarato, que se pensa estar envolvido na oncogénese. As mutações de IDH também resultam em um fenótipo hipermetilado que tem um prognóstico melhor do que o de pacientes com IDH de tipo selvagem., De notar, quase todos os pacientes com a codeleção 1p / 19q tendem a ter uma mutação IDH1 ou IDH2. No entanto, há uma coorte separada de tumores que não têm a codeleção 1p/19q, mas que têm uma mutação IDH. Este último grupo tem um prognóstico pior do que a subpopulação 1P/19q codeletada, mas um prognóstico melhor do que o grupo de tipo selvagem IDH (Figura 1).
raramente, outras características moleculares são encontradas em AO, tais como mutações PI3K, perda de PTEN, amplificação EGFR, perda de 10q, ou alta expressão VEGF. Estes achados tendem a ser associados a um prognóstico mais pobre., Uma característica molecular que distingue o AO de outros gliomas anaplásticos é a ausência de p53 mutante. O índice Ki-67 (MIB-1) pode desempenhar um papel prognóstico, com valores superiores a um corte de cerca de 23% representando uma menor sobrevivência livre de progressão e global no AO.,
a Longo Prazo de acompanhamento Altera os Resultados do estudo
FIGURA 2
a Quimioterapia Usada em (A) EORTC 26951, (B) RTOG 9402, (C) RTOG 0131, e (D) NOA-04
O reconhecimento, no início da década de 1990, que alguns pacientes com AO demonstrado dramática respostas para qualquer radioterapia ou quimioterapia levou ao desenvolvimento de dois complementares ensaios clínicos., O ensaio do radioterapia Oncology Group (RTOG) 9402 analisou a terapia PCV dose-intensa seguida de radioterapia, e o ensaio da European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 26951 analisou a radioterapia seguida de terapia PCV (Figura 2). Nenhum dos ensaios incorporou o estado de eliminação de 1p/19q ou o estado de mutação IDH (nenhum dos marcadores foi descrito na altura), mas ambos os ensaios analisaram amostras de tecidos retrospectivamente, uma vez que esses dados demonstraram ser importantes., Quando estes dados foram inicialmente apresentados em 2006, não houve diferença significativa na sobrevivência global entre os braços combinados e os braços de radioterapia isoladamente, mas foi de salientar que a sobrevivência mediana nos braços combinados ainda não tinha sido alcançada nos braços com co-infecção 1p/19q.,Embora tenha havido uma clara melhoria na sobrevivência livre de progressão em pacientes com 1p/19q codeletion, na comparação da qualidade de vida estudo feito em conjunto com RTOG 9402, não houve diferença significativa na qualidade de vida de medidas relacionadas com a melhoria na sobrevivência livre de progressão.
ao longo dos próximos anos, não só foram disponibilizados dados adicionais de acompanhamento, como foram feitos esforços significativos para completar os testes para muitos doentes no que respeita ao seu estado 1p/19q e à presença de mutações de IDH., Os dados de longo prazo do RTOG 9402 e EORTC 26951, com mediana de seguimento de 11,3 e 11,7 anos, respectivamente, mostra uma melhoria significativa na sobrevida global em pacientes com 1p/19q codeletion, com mediana geral de sobrevivências (mOS) de 14,7 anos e NR (não atingido) em pacientes que recebem a terapia de combinação, em comparação com 7,3 anos e 9,3 anos nas pessoas que recebem radioterapia isoladamente (hazard ratio = 0.47; IC 95%, 0.30 para 0,72; P < .001-e HR = 0, 56; IC 95%, 0, 31 a 1, 03; P = .0594).,
TABELA 1
Resultados a Longo Prazo Da EORTC 26951 e RTOG 9402
RTOG 9402 teve um maior mediana de sobrevida global de EORTC 26951 para todos os pacientes, tanto a radiação/PV braço e a radiação sozinho braço (Tabela 1). Este facto está provavelmente relacionado com o estudo RTOG 9402, com uma percentagem mais elevada de doentes co-infectados com 1p/19q (48% vs 25%) e uma idade mediana mais jovem. Ambos os estudos tiveram proporções semelhantes de biópsias e indivíduos com mau desempenho, bem como protocolos semelhantes para o tratamento de radiação e acompanhamento., No entanto, a diferença de resultados na 1p/19q codeleted pacientes favorecendo EORTC 26951 sobre RTOG 9402 não pode ser facilmente explicado; EORTC 26951 tem mais tempo mediano de sobrevivência livre de progressão em ambos PV/radiação e radiação-sozinho braços, e ainda tem um longo mediana de sobrevida global em toda a radiação só braço. A julgar pela curva Kaplan-Meier, a sobrevivência global mediana no braço PCV/radiação no estudo EORTC pode ser também maior, uma vez atingida., Uma diferença apenas no braço PCV/radiação pode ser explicada pelas diferenças entre os protocolos no que diz respeito ao fornecimento de quimioterapia (dose adjuvante padrão vs dose neoadjuvante-quimioterapia intensa). No entanto, a diferença com a radiação por si só é difícil de interpretar, e seria prudente não tirar conclusões sobre a quimioterapia em doentes com CO-função 1p/19q ao comparar os resultados dos dois ensaios.,
houve também uma tendência de melhor resultado para aqueles que recebem a terapia de combinação em alguns dos pacientes AO sem 1p/19q codeletion; este é pensado para ter sido influenciada pela proporção de pacientes sem 1p/19q codeletion mas com IDH mutações, como esses pacientes representam um subtipo distinto de AO que também podem responder à terapia combinada. Não houve benefício para os doentes que eram do tipo selvagem da IDH e sem a codeleção 1p/19q. Com base nestes resultados, a radiação por si só já não é considerada um tratamento adequado para doentes com AO contendo 1P/19q codeletion., Os estudos RTOG 9402 e EORTC 26951 não abordaram a eficácia da quimioterapia isoladamente, uma abordagem de tratamento que tem sido amplamente utilizada pela comunidade neuro-oncológica.
TABELA 2
Relatado Toxicidade Com PV, TMZ, Dose-Densa TMZ
Temozolomide
Após o início de ambos os RTOG 9402 e EORTC 26951, temozolomide (Temodar) foi testado em uma série de testes clínicos para o recorrente glioblastoma e anaplásico de glioma. These efforts resulted in approval of this agent in 1999 for recurrent, nitrosourea-refractory anaplastic glioma., A Temozolomida é um Agente alquilante do ADN oral com um perfil de toxicidade muito melhor (Tabela 2) do que a lomustina isolada ou o regime PCV, e pequenos estudos demonstraram actividade no AO recorrente. O RTOG avaliou o papel potencial da Temozolomida como tratamento neoadjuvante em doentes com AO recentemente diagnosticado. Um ensaio de fase II com um único braço, o RTOG 0131, utilizou Temozolomida densa na dose, seguida de radioterapia concomitante com Temozolomida simultânea no AO (ver Figura 2)., O desenho do estudo requeria doença residual antes da radioterapia, e os investigadores notaram que em dois pacientes que tiveram respostas completas, a radioterapia foi atrasada e esses pacientes continuam a ter respostas duráveis. Nos 23 doentes com doença de codeletions 1p/19q, não foi atingida nem a mediana da sobrevivência global nem a mediana da sobrevivência sem progressão após um seguimento mediano de 7, 4 anos. A sobrevivência global de 6 anos é de 82%, em comparação com 67% na coorte codeletada RTOG 9402 que recebeu PCV e radioterapia., Embora estes resultados apresentados recentemente sejam semelhantes aos resultados do RTOG 9402, as comparações directas são difíceis.
O ensaio NOA-04 (grupo de trabalho Neuro-oncologia 04) atribuiu aleatoriamente doentes com gliomas anaplásicos diagnosticados de novo, incluindo alguns AOs, a receberem radioterapia ou quimioterapia (terapêutica com Temozolomida ou PCV) como tratamento de primeira linha, sendo permitido o cruzamento entre braços (ver Figura 2). Não houve diferença significativa de sobrevivência entre os dois grupos de doentes., No entanto, não houve doentes suficientes com Ao, ou dados relativos ao estado de 1p/19q, para tirar conclusões sobre o tratamento com quimioterapia isoladamente. No entanto, este ensaio estabeleceu que houve menos acontecimentos adversos nos doentes a receber Temozolomida do que nos doentes a receber PCV, embora, de um modo geral, tenha havido mais acontecimentos adversos em qualquer dos braços da quimioterapia do que no braço da radioterapia., Note-se que os doentes a receber PCV neste ensaio apresentaram menos efeitos secundários hematológicos do que os doentes nos ensaios anteriores com PCV; esta diferença está possivelmente relacionada com o facto de os doentes no NOA-04 terem recebido um regime PCV menos intenso do que o utilizado em RTOG 9402 ou EORTC 26951.
discussão e recomendações
The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines for adult anaplastic oligodendroglioma with 1P/19q codeletion, version 1.,2013, comece com a ressecção segura máxima possível com um objetivo de ressecção total bruta, verificada por ressonância magnética 24 a 72 horas após a cirurgia. Embora nem todos os estudos de tumores oligodendrogliais tenham validado a cirurgia máxima como uma característica prognóstica, um esforço para obter a maior ressecção segura possível ainda é recomendado.os doentes com Ao com codeletion 1p/19q demonstraram agora beneficiar claramente da utilização da radioterapia e da quimioterapia na linha da frente., Por conseguinte, o estatuto 1p / 19q é um marcador preditivo que tem um impacto nas decisões de tratamento, e as orientações NCN obrigam a que todos os OA sejam testados para a codeleção 1p/19q. A utilidade preditiva das mutações de IDH é menos clara; no entanto, existem estudos recentes sugerindo que pacientes com tumores que estão sem a codeleção 1p/19q, mas que são mutados por IDH podem se beneficiar da radiação e quimioterapia.embora existam fortes evidências para o uso de radiação e quimioterapia no AO com codeletion 1p / 19q, questões importantes permanecem., Dada a toxicidade significativa associada à PCV-e a menor toxicidade da Temozolomida em comparação com a PCV-muitos clínicos prefeririam substituir a Temozolomida; no entanto, não existem provas claras de eficácia equivalente. Um estudo retrospectivo envolvendo um total de mais de 1.000 pacientes com OA sugere que, quando utilizado sozinho, PCV (n = 21) poderá ser superior temozolomide (n = 68) a tempo para progressão (de 7,6 anos vs 3,3 anos ; P = .A sobrevivência global mediana( 10, 5 anos vs 7, 2 anos; P = .16) em doentes com a co-função 1p/19q., No entanto, não houve diferenças significativas entre os doentes com 1P/19q co-infectados que receberam radioterapia e a terapêutica com Temozolomida ou PCV. Existem reservas à interpretação destes achados, tais como o pequeno tamanho da amostra neste subgrupo, alterações nos critérios diagnósticos para AO e para detecção da progressão da doença ao longo do tempo, e diferenças no acompanhamento entre esses grupos que evitam conclusões finais., O estudo CODEL, originalmente concebido para comparar a radiação com a radiação combinada com a Temozolomida e com a Temozolomida isoladamente para o óxido de etileno codeletado, está a ser reconfigurado à luz dos resultados recentes da RTOG e da EORTC. O novo protocolo irá provavelmente comparar a radiação combinada e o PCV com a radiação combinada e a Temozolomida. No entanto, este estudo levará provavelmente anos a completar a especialização dos exercícios e mais alguns anos para que surjam dados de eficácia.adicionalmente, a sequência óptima de radiação e quimioterapia não foi estabelecida., Os estudos RTOG (9402 e 0131) utilizaram quimioterapia intensa de pré-irradiação, enquanto que o ensaio EORTC administrou uma dose padrão de PCV após a radiação. Para complicar ainda mais a questão, o estudo RTOG 0131 utilizou um esquema de Temozolomida denso, levantando questões também sobre o esquema óptimo de Temozolomida. Além disso, demonstrou-se que a vincristina tem uma penetração limitada na barreira hemato-encefálica, levando alguns a omitir vincristina, utilizando PC em vez de PCV.,em conclusão, acreditamos, com base nos dados atuais, que o tratamento padrão pós-operatório para pacientes com 1P/19q de AO codeletado deve ser uma combinação de radiação e quimioterapia. Não existem estudos para os quais exista evidência de Nível I que tenham comparado directamente o PCV com a Temozolomida (os dados limitam-se aos estudos de fase II). A questão do PCV vs Temozolomida será provavelmente abordada no estudo CODEL internacional reformulado, mas serão muitos anos até que os resultados cheguem., Entretanto, o regime de quimioterapia ideal (PCV ou Temozolomida) permanece incerto, e as recomendações formais seriam especulativas. É provável que muitas práticas continuem a utilizar a Temozolomida devido aos problemas de toxicidade associados ao PCV, enquanto outras irão mudar para PCV, motivados pelos resultados convincentes de dois ensaios clínicos aleatorizados.
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