Abstract
Purpose. Avaliar a eficácia do colagénio cruzado (CXL) um ano após o tratamento para o ceratocone, em comparação com nenhum tratamento, resumindo os ensaios controlados aleatorizados (RCTs) utilizando uma revisão sistemática. Meios. Os ensaios que cumpriam os critérios de selecção foram avaliados em termos de qualidade e os dados foram extraídos por dois autores independentes., Os parâmetros de resultado incluíram queratometria máxima (), espessura da córnea no ponto mais fino, melhor acuidade visual corrigida pelo espetáculo (BSCVA), acuidade visual não corrigida (UCVA), refração equivalente esférico (SE) e refração cilíndrica um ano após o CXL. Comparamos as mudanças nos parâmetros acima com o grupo de controle. Resultado. Identificamos cinco RCTs envolvendo 289 eyes que cumpriam os critérios de elegibilidade para esta revisão sistemática. As alterações no BSCVA desde a linha de base até um ano mostraram uma diferença significativa entre os dois grupos., Não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos para mudanças na espessura da córnea e refração cilíndrica. Nós não realizamos uma meta-análise em UCVA, e refração SE porque seus valores eram superiores a 50%. Conclusao. De acordo com a revisão sistemática, o CXL pode ser eficaz para travar a progressão do ceratocone durante um ano, em determinadas condições, embora os dados sejam limitados devido à heterogeneidade e escassez significativas das OCR.
1., Introduction
Keratocone is characterized as a bilateral, noninflamatory, progressive corneal ectasia . Resulta em desbaste e protrusão da córnea, miopia progressiva e astigmatismo irregular. Embora apenas 26,8% dos doentes com Queratocone progridam para a necessidade de transplantação da córnea para recuperação visual , o Queratocone continua a ser a indicação mais comum para cirurgia de transplantação da córnea .
colagénio córneo cross-linking (CXL) foi introduzido pela primeira vez por Wollensak et al. como uma técnica promissora para abrandar ou parar a progressão do Queratocone ., Na LCX, a riboflavina (vitamina B2) é administrada em conjunto com a ultravioleta A (UVA, 365 nm). A interação de riboflavina e UVA leva à formação de espécies reativas de oxigênio, o que leva à formação de ligações covalentes adicionais entre moléculas de colágeno, com consequente endurecimento biomecânico da córnea . Desde que o primeiro estudo clínico foi publicado por Wollensak et al. , tem havido um número crescente de estudos publicados que relatam a segurança e eficácia do tratamento na diminuição ou interrupção da progressão do ceratocone., O CXL recebeu aprovação da Food and Drug Administration em 2016 nos Estados Unidos . No entanto, os estudos anteriores são limitados pela ausência de um grupo de controlo e pelo acompanhamento a relativamente curto prazo, tendo especialmente em conta a variabilidade inerente ao curso do ceratocone e a limitada reprodutibilidade da medição dos parâmetros dos resultados . Foram realizados e publicados vários estudos centrados no tratamento bem sucedido do Queratocone com CXL, sob a forma de ensaios controlados aleatórios (RCTs)., As meta-análises anteriores e uma revisão Cochrane de todos os RCTs publicados do CXL para o tratamento do ceratocone tentaram verificar a eficácia do CXL como tratamento na estabilização do ceratocone; no entanto, a meta-análise de Li et al. incluiu um RCT de curto prazo com um acompanhamento de três meses pós-operatório, e a revisão Cochrane chegou a resultados inconclusivos devido à baixa qualidade das provas e pequenas dimensões das amostras de RCTs realizadas até agosto de 2014 . Li et al. calcularam os resultados sem ajustar o período de tempo pós-operatório, e usaram dois estudos de mesmos autores, a saber, Wittig-Silva., Sykakis et al. reviu três RCTs para determinar se existem provas de que o CXL é um tratamento eficaz em comparação com nenhum tratamento para travar a progressão do ceratocone. No entanto, a sua revisão Cochrane não foi capaz de realizar uma síntese quantitativa das provas devido ao pequeno número de RCTs. As duas outras meta-análises incluíram estudos comparativos e retrospectivos ,que podem não ter evidência. A nossa hipótese é que o CXL pode ser eficaz na interrupção da progressão do Queratocone para acompanhamento a longo prazo., O objetivo deste estudo é avaliar a eficácia do CXL um ano após o tratamento do ceratocone em comparação com nenhum tratamento, realizando uma revisão sistemática da literatura.2. Materiais e métodos
2.1. Seleção do estudo
dois revisores pesquisaram o MEDLINE, EMBASE, e as bases de dados do Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) para publicações de 1 de janeiro de 2003 a 31 de dezembro de 2015. Nossa pesquisa foi realizada em 1 de janeiro de 2016., O primeiro relatório de ensaio publicado avaliando o efeito do CXL em pacientes com Queratocone foi publicado em 2003 ; portanto, usamos 2003 como ponto de partida para a pesquisa de literatura. As palavras-chave em nossa estratégia de pesquisa incluem “córnea cross-linking”, “corneal collagen cross-linking”, “collagen cross-linkage”e ” keratoconus”. Dois revisores revisaram os títulos e resumos dos resultados da pesquisa e recuperaram artigos de texto completo se o título ou resumo aparentasse satisfazer os critérios de elegibilidade para esta revisão.
2, 2., Foram incluídos os critérios de inclusão e exclusão do estudo
se discutiram o diagnóstico de Queratocone progressivo (graus I e III de Amsler-Krumeich) . Definimos a progressão do ceratocone como um aumento de pelo menos 0,75 diopter (D) na queratometria mais íngreme, uma degradação da acuidade visual e um aumento de 0,75 D ou mais no cilindro Manifesto nos últimos 12 meses. Incluímos estudos que tiveram um período mínimo de acompanhamento de um ano e seguiram o protocolo de Dresden para o CXL. Quando o mesmo teste foi feito por uma triagem, nós usamos o relatório do julgamento mais recente., Apenas foram incluídos estudos, incluindo participantes de pesquisa humana e publicados na língua inglesa. Excluímos estudos que incluíram doentes com história de cirurgia da córnea e pachimetria da córnea inferior a 300 mm. foram excluídos os artigos sobre a ligação cruzada do colagénio da córnea com outros tratamentos, tais como a queratectomia fotorefrativa guiada por topografia ou segmentos intrastromais do anel da córnea. Também excluímos estudos de Coorte, Estudos de caso-controle, e estudos que não utilizaram um método aleatório para atribuir prospectivamente participantes a dois grupos.,incluímos ensaios que compararam CXL a olhos contralaterais sem qualquer tratamento ou olhos de diferentes doentes com Queratocone. Foram excluídos os olhos que receberam apenas a solução oftálmica de riboflavina, uma vez que o controlo do simulacro foi excluído. Todos os artigos que encontramos foram cuidadosamente revisados para selecionar aqueles que relataram os dados clínicos originais pré e pós – operatório. Os dados de casos previamente notificados incluídos em diferentes artigos foram omitidos para evitar a duplicação de dados.
2, 3., Avaliação do risco de viés em estudos incluídos
dois autores de revisão avaliaram independentemente o risco de viés dos estudos incluídos de acordo com o manual Cochrane para revisões sistemáticas de intervenções usando os seguintes parâmetros: adequação da geração de sequência; ocultação de alocação; cegueira de participantes, pessoal e avaliadores de resultados; dados incompletos de resultados; e relatórios seletivos de resultados. As divergências foram resolvidas por discussão.
2, 4.,ninho ponto usando um paquímetro de ultra-som(iii)Melhor espetáculo-corrigida a acuidade visual (BSCVA): a acuidade visual corrigida por apenas óculos(iv)Não corrigida a acuidade visual (UCVA): a acuidade visual sem correção
a Nossa desfechos secundários foram as seguintes:(i)equivalente Esférico (EE) refração: o manifesto subjetiva refração da economia social(ii)Cilíndricos de refração: o manifesto de refração subjetiva do cilindro
Melhor-corrigida a acuidade visual com lentes de contato foi incluído nesta análise, uma vez que a avaliação da acuidade visual era limitado a BSCVA ou UCVA na maioria dos ensaios anteriores.,
2, 5. Extracção de dados
dois revisores extraíram independentemente os dados dos ensaios incluídos utilizando um formulário normalizado. Coletamos as medidas de resultados acima e detalhes das intervenções, tais como definição, tamanho da amostra, idade, linha de base média , design de controle e período de acompanhamento. Pedimos os dados não publicados dos autores correspondentes dos ensaios individuais por e-mail e esperamos por suas respostas por seis meses.
2, 6., Assessment of Heterogeneity
We planned to assess heterogeneity by looking at the clinical and methodological diversity of the included studies and by examining the forest plots and I2 statistics as described in the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions .
2, 7. A síntese dos dados e a análise estatística
examinámos as características do estudo e a estatística I2, tal como acima descrito. Não realizámos uma meta-análise se houvesse heterogeneidade significativa. Um valor I2 superior a 50% foi considerado prova de heterogeneidade significativa.,para comparações quando foi apropriado realizar uma meta-análise, calculámos as diferenças médias ponderadas e os intervalos de confiança de 95% (CIs). Nós usamos um modelo de efeito fixo se houvesse três ou menos estudos e um modelo de efeitos aleatórios se houvesse mais estudos disponíveis. A opção estatística utilizada para esta análise foi a diferença média ponderada para a comparação das alterações médias ± valores de desvio padrão para cada parâmetro desde a linha de base até ao seguimento de um ano entre o estudo e os grupos de controlo. Todas as análises estatísticas foram realizadas com a RevMan software (versão 5.,2, Information Management Systems Group, Cochrane Collaboration).
3. Resultados
3.1. Resultados da pesquisa
havia 1073 artigos relevantes para os termos da pesquisa. Após a triagem de títulos e resumos, excluímos 993 estudos. Das 80 publicações inicialmente consideradas como potencialmente relevantes, excluímos 75 estudos porque não cumpriam os critérios de inclusão predefinidos (Figura 1). Nesta revisão sistemática foram incluídos cinco RCTs prospectivos envolvendo 289 eyes ., No mesmo ensaio, excluímos sete publicações compostas por seis estudos de Greenstein et al. e um por Wittig-Silva et al. Obtivemos os dados de resultados primários e secundários no seguimento de um ano como informação não publicada de O’Bart et al. e Lang et al. . Os dados sobre os nossos resultados primários e secundários estavam disponíveis nos documentos de Greenstein et al. , Wittig-Silva et al. , and Seyedian et al.
3, 2., As características dos estudos incluídos
a Tabela 1 mostra as principais características dos ensaios incluídos. Três dos cinco ensaios foram estudos que utilizaram o olho contralateral como controle; o olho contralateral foi correspondida para a progressão do ceratocone, e a idade e o sexo correspondente não eram necessárias. Dois estudos utilizaram duas populações diferentes que correspondiam a grupos de idade e progressão de Queratocone. Não foi apresentada qualquer descrição da Idade Média no livro de Greenstein et al.,
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3, 3. Os resultados primários dos dados
foram notificados pelos cinco estudos incluídos (Figura 2). Todos os cinco estudos mostraram uma redução de um ano. Dois estudos foram estatisticamente significantes, enquanto os outros três favoreceram CXL. Não fizemos uma meta-análise porque o I2 era 81%.,
os dados de espessura da córnea mais finos foram notificados por três dos cinco estudos que qualificaram para inclusão no nosso estudo (Figura 3). Observamos evidências de nenhuma heterogeneidade estatística significativa, como indicado por um I2 de 35%., As parcelas florestais de espessura da córnea mais fina não mostraram diferença significativa na alteração após um ano de acompanhamento entre os dois grupos (diferença média ponderada = 1,46; IC 95%, -2,27 a 5,68; p = 0,50). Wittig-Silva et al. relataram que a espessura no ponto mais fino não revelou uma diferença significativa nos olhos após o tratamento com CXL aos 12 meses, enquanto o seu valor diminuiu nos olhos de controlo. Em contraste, O’Bart et al. relatou que o ponto mais fino permaneceu estacionário tanto nos olhos pós-CXL quanto nos de controlo., Assim, se a mudança no ponto mais fino após o CXL no ceratocone ocorre é controversa.
BSCVA foram notificados por quatro dos cinco estudos que qualificaram para inclusão no nosso estudo (Figura 4). Encontramos evidências de nenhuma heterogeneidade estatística significativa, como indicado por um I2 de 0%. A mudança na BSCVA mostrou uma diferença significativa entre o CXL e grupos de controle com base em nossos dados da síntese de quatro RCTs durante o ano-período de observação, como a diferença média ponderada do valor foi -0.09 (CI, -0.14 para -0.04; p = 0.0005). O resultado demonstrou que o CXL era favorecido para a BSCVA., No entanto, o valor não parece muito significativo clinicamente, porque é inferior a uma linha em um gráfico ocular e está dentro da típica variabilidade teste-reteste. A UCVA foi notificada por três de cinco estudos que qualificaram para inclusão no nosso estudo (Figura 5). Nós não realizamos uma meta-análise porque I2 era 57%. Embora o tratamento com CXL não se destine a melhorar a acuidade visual, as alterações induzidas na topografia da córnea podem resultar em tal melhoria secundariamente. Entre os estudos recentes com dados de acompanhamento de 12 meses, O’Bart et al., relatou que o BSCVA aumentou em duas linhas em seis (43%) olhos e em uma linha em seis (20%) olhos. Assumimos que os resultados desta análise do CXL continuam a apoiar a eficácia deste tratamento em Queratocone progressivo, com uma melhoria no BSCVA 12 meses após o CXL.
3, 4. Resultados secundários
os dados de refracção do SE foram notificados por três dos cinco estudos que qualificaram para inclusão no nosso estudo (Figura 6)., Nós não realizamos uma meta-análise porque I2 era 66%. Os dados de refração cilíndrica foram relatados por quatro dos cinco estudos que qualificaram para inclusão em nosso estudo (Figura 7). Observamos evidências de nenhuma heterogeneidade estatística significativa, como indicado por um I2 de 46%. As parcelas da floresta de refracção cilíndrica não mostraram diferença significativa na alteração após um ano de acompanhamento entre os dois grupos (diferença média ponderada = -0,25; IC 95%, -0,76 a 0,26; p = 0,34)., Uma revisão semelhante foi recentemente publicada , sugerindo que RCTs de longo prazo bem realizados e refinamento em técnicas ainda eram necessários para explorar o potencial benefício do CXL na desaceleração ou inversão da progressão do ceratocone.
3, 5. A qualidade da evidência
o risco de viés nos estudos incluídos está resumido na Tabela 2. Não foram observadas divergências entre os dois revisores., A maioria dos estudos forneceu informação insuficiente para determinar se a avaliação dos resultados cegos e a notificação selectiva eram adequadas. Em termos de risco de viés, embora todos os cinco ensaios estivessem em baixo risco de viés para geração de sequência e ocultação de alocação, os ensaios estavam em alto risco de viés para cegamento de participantes do estudo e pessoal. Mascarar os investigadores que recolheram os dados pós-operatórios não foi claro para três dos cinco ensaios. Um julgamento (Wittig-Silva 2014) teve um risco relativamente alto de viés de desgaste .,/td>
avaliamos a heterogeneidade examinando a estatística I2. , UCVA, e se refraction forest plots had I2 values greater than 50%, which are considered as statistically significant heterogeneity. Assumimos que estas potenciais diferenças entre ensaios podem ser atribuíveis ao grupo de controlo em cada RCT. Três ensaios utilizaram o outro olho do mesmo doente que o controlo, mas dois utilizaram doentes diferentes., As diferenças nas características basais dos doentes incluídos podem também afectar a heterogeneidade destes estudos. Encontramos grandes diferenças na linha de base média entre os estudos incluídos.4. Discussão
Esta revisão sistemática tem várias limitações que devem ser tidas em conta quando os seus resultados são considerados. Em primeiro lugar, o pequeno número de casos por julgamento e o número total de casos nesta revisão sistemática dão a essas análises baixa potência., No entanto, esta revisão fornece provas mais poderosas do que apenas os relatórios individuais, e não temos conhecimento de quaisquer outras revisões sistemáticas semelhantes. Em segundo lugar, só poderíamos incluir dados de artigos publicados, e viés poderia ser introduzido se estudos com efeitos pequenos ou diferentes existem, mas não foram publicados. Em terceiro lugar, em nossa revisão sistemática, alguns RCTs usaram o outro olho do mesmo paciente que o controle, o que pode não ser apropriado porque o ceratocone é assimétrico e pode haver diferenças entre os olhos de um indivíduo. Jain et al., reviu as metodologias adequadas de controlo visual na concepção do RCT. No entanto, houve apenas dois RCTs que utilizaram pacientes diferentes como controlos. Mais RCTs com diferentes pacientes como controles são necessários para confirmar os resultados atuais. Em quarto lugar, não avaliamos a queratometria mínima e a pressão intra-ocular. Uma meta-análise prévia das RCTs revelou que havia uma diferença significativa na alteração da queratometria mínima entre os grupos CXL e de controlo, mas não na pressão intra-ocular ., Estes dois parâmetros podem não ser críticos para a avaliação do CXL como tratamento do ceratocone.
poderíamos calcular a diferença média ponderada em alguns parâmetros, tais como espessura da córnea mais fina, bscva e refração cilíndrica porque os seus valores I2 eram inferiores a 50%. O I2 é uma medida da heterogeneidade. Embora 50% pudesse ser arbitrário, foi amplamente usado como um valor de corte para julgar uma maior heterogeneidade . Uma maior heterogeneidade pode dever-se a diferenças na concepção do estudo, metodologia e efeitos reais., As potenciais fontes de heterogeneidade devem ser aprofundadas para uma melhor interpretação dos resultados da revisão sistemática.esta revisão sistemática demonstrou que todos os ensaios demonstraram uma redução durante o período de observação de um ano. A meta-análise de Li et al. demonstrou que as alterações no CXL e no BSCVA foram significativas em doentes submetidos a LCX comparativamente com os controlos. No entanto, sua análise incluiu um RCT de acompanhamento de três meses e foi limitada a ensaios publicados em 2014. Atualizamos nossa revisão para incluir mais dois RCTs a partir de 2015., The systematic review and meta-analysis by Chunyu et al. concluiu que o CXL é eficaz na interrupção da progressão do ceratocone durante, pelo menos, um ano. No entanto, eles revisaram estudos que incluíram não apenas RCTs, mas também estudos controlados prospectivos e estudos retrospectivos citando uma falta de evidência. Na sua revisão, utilizaram o valor pré-CXL para o mesmo olho que o valor de controlo., Na presente revisão sistemática do RCTs, incluímos dois estudos que utilizaram pacientes diferentes como controle, o que tem evidências suficientes, porque o ceratocone é uma doença bilateral assimétrica com taxas variáveis de progressão. Sykakis et al. escreveu uma revisão Cochrane que avaliou a progressão aos 12 meses após o CXL em três RCTs publicados em 2014. Ao incluir dois RCTs publicados em 2015, poderíamos representar evidências mais atualizadas. A meta-análise de Meiri et al. em 2016 incluiu estudos prospectivos e retrospectivos baseados na população., Não centraram a sua análise nos RCTs, o que poderia fornecer a melhor evidência relativamente à eficácia do CXL para uma condição clínica. Por conseguinte, com base nas RCTs, a nossa análise sistemática poderia fornecer um nível mais elevado de elementos de prova que apoiassem a utilização do CXL na gestão do ceratocone.em resumo, o CXL pode ser eficaz na interrupção da progressão do Queratocone durante, pelo menos, um ano, sob certas condições. No entanto, os dados disponíveis são limitados devido à heterogeneidade e escassez significativas das OCR. São necessárias novas OCR para confirmar estas conclusões.,
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conflitos de interesses
os autores não relatam conflitos de interesses.
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