Eliquis (Português)

farmacologia clínica

mecanismo de Acção

Apixaban é um inibidor selectivo da FXa. Não requer antitrombina III para a actividade antitrombótica. O Apixaban inibe a FXa livre e ligada aos coágulos e a actividade da protrombinase. O Apixaban não tem efeito directo na agregação plaquetária, mas inibe indirectamente a agregação plaquetária induzida pela trombina. Ao inibir o FXa, o apixaban diminui a geração de trombina e o desenvolvimento de trombos.,devido à inibição da FXa, apixaban prolonga os testes de coagulação tais como tempo de protrombina (PT), INR e tempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). No entanto, as alterações observadas nestes testes de coagulação na dose terapêutica esperada são pequenas, sujeitas a um elevado grau de variabilidade, e não são úteis na monitorização do efeito anticoagulante do apixaban.o ensaio cromogénico de heparina Rotachrom® foi utilizado para medir o efeito do apixaban na actividade da FXa no ser humano durante o programa de desenvolvimento de apixaban., Foi observado um aumento dependente da concentração da actividade anti-FXa no intervalo de doses testado e foi semelhante em indivíduos saudáveis e doentes com AF.este teste não é recomendado para avaliar o efeito anticoagulante do apixaban.

efeito dos PCC na farmacodinâmica do Eliquis

não existe experiência clínica de hemorragia reversa com a utilização de produtos de PCC de 4 factores em indivíduos que receberam ELIQUIS.os efeitos dos PCC de 4 factores na farmacodinâmica do apixaban foram estudados em indivíduos saudáveis., Após a administração de apixaban administrado no estado estacionário, o potencial de trombina endógena (ETP) voltou aos níveis de pré-apixaban 4 horas após o início de uma perfusão de PCC de 30 minutos, em comparação com 45 horas com placebo. Significa ETP níveis continuou a aumentar e ultrapassado pré-apixaban níveis a atingir um máximo (34%-51% de aumento entre o pré-apixaban níveis), às 21 horas após o início do PCC e manteve-se elevada (21%-27% de aumento) no final do estudo (69 horas após o início do PCC). Desconhece-se a relevância clínica deste aumento na ETP.,

Pharmacodynamic Drug Interaction Studies

Pharmacodynamic drug interaction studies with aspirin, clopidogrel, aspirin and clopidogrel, prasugrel, enoxaparin, and naproxen were conducted. No pharmacodynamic interactions were observed with aspirin, clopidogrel, or prasugrel . A 50% to 60% increase in anti-FXa activity was observed when apixaban was coadministered with enoxaparin or naproxen.

Specific Populations

Renal Impairment: Anti-FXa activity adjusted for exposure to apixaban was similar across renal function categories.,compromisso hepático: as alterações na actividade anti-FXa foram semelhantes em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado e em indivíduos saudáveis. No entanto, em doentes com compromisso hepático moderado, não existe uma compreensão clara do impacto deste grau de compromisso da função hepática na cascata de coagulação e da sua relação com a eficácia e hemorragia. Não foram estudados doentes com compromisso hepático grave.

electrofisiologia cardíaca

Apixaban não tem efeito no intervalo QTc no ser humano com doses até 50 mg.,a farmacocinética

a farmacocinética

Apixaban demonstra uma farmacocinética linear com aumentos da exposição proporcionais à dose para doses orais até 10 mg.

absorção

a biodisponibilidade absoluta de apixabano é de aproximadamente 50% para doses até 10 mg de ELIQUIS. Os alimentos não afectam a biodisponibilidade do apixabano. As concentrações máximas (Cmax) de apixaban parecem 3 a 4 horas após a administração oral de ELIQUIS. Com doses ≥25 mg, apixaban apresenta absorção limitada pela dissolução com diminuição da biodisponibilidade., Após a administração oral de 10 mg de apixaban sob a forma de 2 comprimidos de 5 mg esmagados, suspensos em 30 mL de água, a exposição foi semelhante à da administração oral de 2 comprimidos de 5 mg intactos. Após a administração oral de 10 mg de apixaban sob a forma de 2 comprimidos de 5 mg triturados misturados com 30 g de puré de maçã, a Cmax e a AUC foram 20% e 16% inferiores, respectivamente, quando comparadas com a administração de 2 comprimidos de 5 mg intactos., Após a administração de um comprimido de 5 mg de ELIQUIS esmagado, suspenso em 60 mL de D5W e administrado através de um tubo nasogástrico, a exposição foi semelhante à observada noutros ensaios clínicos que envolveram voluntários saudáveis a receber uma dose oral única de 5 mg de comprimidos.distribuição a ligação às proteínas plasmáticas no ser humano é de aproximadamente 87%. O volume de distribuição (Vss) é de aproximadamente 21 litros.aproximadamente 25% de uma dose de apixaban administrada por via oral é recuperada na urina e nas fezes como metabolitos., O apixabano é metabolizado principalmente através do CYP3A4 com pequenas contribuições do CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. A o-desmetilação e a hidroxilação na Fracção 3-oxopiperidinil são os principais locais de biotransformação.o apixaban inalterado é o principal componente relacionado com o fármaco no plasma humano; não existem metabolitos activos circulantes.eliminação

eliminação

apixabano é eliminado tanto na urina como nas fezes. A excreção Renal representa cerca de 27% da depuração total. A excreção biliar e intestinal directa contribui para a eliminação do apixabano nas fezes.,Apixaban tem uma depuração total de aproximadamente 3, 3 L/hora e uma semi-vida aparente de aproximadamente 12 horas após administração oral.o Apixaban é um substrato das proteínas de transporte: P-gp e proteína de resistência ao cancro da mama.

Droga Estudos de Interação

No in vitro apixaban estudos em concentrações significativamente superiores às terapêuticas exposições, nenhum efeito inibitório sobre a atividade do CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5, ou CYP2C19, nem a indução efeito sobre a atividade do CYP1A2, CYP2B6, ou CYP3A4/5 foram observados., Assim, não se espera que apixabano altere a depuração metabólica de fármacos co-administrados que são metabolizados por estas enzimas. Apixaban não é um inibidor significativo da P-gp.os efeitos dos fármacos co-administrados na farmacocinética do apixaban estão resumidos na Figura 2 .,

Figure 2: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Apixaban

In dedicated studies conducted in healthy subjects, famotidine, atenolol, prasugrel, and enoxaparin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of apixaban.

In studies conducted in healthy subjects, apixaban did not meaningfully alter the pharmacokinetics of digoxin, naproxen, atenolol, prasugrel, or acetylsalicylic acid.,populações específicas

os efeitos do nível de compromisso renal, idade, peso corporal e nível de compromisso hepático na farmacocinética do apixaban estão resumidos na Figura 3.

Figura 3: Efeito de Populações Específicas sobre a Farmacocinética do Apixaban

* IRCT indivíduos tratados com hemodiálise intermitente; relatado PK conclusões são as seguintes dose única de apixaban pós-hemodiálise.
† resultados refletem CrCl de 15 mL / min com base na análise de regressão.,
‡ linhas verticais tracejadas ilustram alterações farmacocinéticas que foram usadas para informar recomendações posológicas.
§ Não é recomendado ajuste de dose para nonvalvular fibrilação atrial pacientes, a menos que pelo menos 2 das seguintes características do paciente (idade maior ou igual a 80 anos, peso corporal igual ou inferior a 60 kg, ou creatinina sérica maior ou igual a 1,5 mg/dL) estão presentes.

Sexo

um estudo em indivíduos saudáveis, comparando a farmacocinética em homens e mulheres, não revelou qualquer diferença significativa.,

raça

os resultados dos estudos farmacocinéticos em indivíduos normais não mostraram diferenças na farmacocinética do apixabano entre indivíduos brancos / caucasianos, asiáticos e negros/afro-americanos. Não é necessário ajuste da dose com base na raça/etnia.

Hemodiálise Em IRCT Assuntos

a exposição Sistémica do apixaban administrado como uma única dose de 5 mg em IRCT assuntos administrado imediatamente após a conclusão de uma de 4 horas de hemodiálise sessão (pós-diálise) é 36% maior quando comparado a indivíduos com função renal normal (Figura 3).,a exposição sistémica ao apixaban, administrada 2 horas antes de uma sessão de hemodiálise de 4 horas, com uma taxa de fluxo de dialisado de 500 mL/min e uma taxa de fluxo sanguíneo no intervalo de 350 a 500 mL/min, é 17% mais elevada comparativamente com a função renal normal. A depuração de apixabano por diálise é de aproximadamente 18 mL/min. A exposição sistémica do apixaban é 14% mais baixa em diálise do que em diálise.a ligação às proteínas foi semelhante (92%-94%) entre os controlos saudáveis e os doentes com doença renal em fase terminal durante os períodos de diálise e de diálise.,

Estudos Clínicos

Redução De Risco De Avc E Embolia Sistêmica Em Nonvalvular Fibrilação Atrial

ARISTÓTELES

Evidência para a eficácia e a segurança de ELIQUIS foi derivada a partir de ARISTÓTELES, multinacional, duplo-cego, estudo em pacientes com FA não valvar, comparando os efeitos de ELIQUIS e varfarina sobre o risco de avc e não-sistema nervoso central (SNC) embolia sistêmica. Em Aristóteles, os doentes foram aleatorizados para ELIQUIS 5 mg oralmente duas vezes por dia (ou 2.,5 mg duas vezes ao dia, em indivíduos com pelo menos 2 das seguintes características: idade maior ou igual a 80 anos, peso corporal igual ou inferior a 60 kg, ou creatinina sérica maior ou igual to1.5 mg/dL) ou varfarina (destinado a uma faixa de RNI de 2,0 a 3,0)., Os pacientes tinham de ter um ou mais dos seguintes fatores adicionais de risco para acidente vascular cerebral:

• antes de avc ou ataque isquêmico transitório (TIA)
• antes de embolia sistêmica
• idade igual ou superior a 75 anos
• hipertensão arterial exigindo tratamento
• diabetes mellitus
• insuficiência cardíaca ≥New York Heart Association Classe 2
• ventrículo esquerdo, fração de ejeção ≤40%

O objectivo principal de ARISTÓTELES foi determinar se ELIQUIS 5 mg duas vezes ao dia (or2.,5 mg duas vezes ao dia) foi eficaz (não inferior à varfarina) na redução do risco de acidente vascular cerebral (isquémico ou hemorrágico) e embolia sistémica. A superioridade de ELIQUIS em relação à varfarina foi também examinada para determinar o objectivo primário (taxa de acidente vascular cerebral e embolia sistémica), hemorragias major e morte por qualquer causa.

um total de 18.201 doentes foram aleatorizados e seguidos no tratamento do estudo durante uma mediana de 89 semanas. Quarenta e três por cento dos doentes eram antagonistas da vitamina K (VKA) “ingênuos”, definidos como tendo recebido ≤30 dias consecutivos de tratamento com varfarina ou outro VKA antes de entrar no estudo., A Idade Média foi de 69 anos e a pontuação média do CHADS2 (uma escala de 0 a 6 usada para estimar o risco de acidente vascular cerebral, com pontuações mais elevadas prevendo um risco maior) foi de 2, 1. A população era 65% do sexo masculino, 83% caucasianos, 14% asiáticos e 1% Negros. Em 19% dos doentes, houve história de AVC, TIA ou embolia sistémica do SNC. As doenças concomitantes dos doentes neste estudo incluíram hipertensão 88%, diabetes 25%, insuficiência cardíaca congestiva (ou fracção de ejecção ventricular esquerda ≤40%) 35% e enfarte do miocárdio prévio 14%., Os doentes tratados com varfarina em Aristóteles apresentaram uma percentagem média de tempo no intervalo terapêutico (INR 2, 0-3, 0) de 62%.o ELIQUIS foi superior à varfarina para o objectivo primário de redução do risco de acidente vascular cerebral e embolia sistémica (Tabela 9 e Figura 4). A superioridade da varfarina foi atribuída principalmente a uma redução no acidente vascular cerebral hemorrágico e acidente vascular cerebral isquêmico com conversão hemorrágica em comparação com a varfarina. Acidentes vasculares cerebrais puramente isquêmicos ocorreram com taxas semelhantes em ambos os fármacos.o ELIQUIS também mostrou um número significativamente menor de hemorragias major do que a varfarina .,

Tabela 9: Principais Resultados de Eficácia em Pacientes com Nonvalvular Fibrilação Atrial em ARISTÓTELES (Intenção-de-Tratar Análise)

Figura 4: Kaplan-Meier Estimativa de Tempo para o Primeiro Avc ou Embolismo Sistémico em ARISTÓTELES (Intenção-de-Tratar a População)

Todas as causas de morte foi avaliada através de uma estratégia de ensaio sequencial que permitiu o teste de superioridade se efeitos nos anteriores pontos de extremidade (acidente vascular cerebral além de embolia sistêmica e sangramento importante) foram demonstradas., O tratamento com ELIQUIS resultou numa taxa significativamente mais baixa de morte por todas as causas (p = 0, 046) do que o tratamento com varfarina, principalmente devido a uma redução na morte cardiovascular, particularmente mortes por acidente vascular cerebral. As taxas de mortalidade não vascular foram semelhantes nos braços de tratamento.,

em Aristóteles, os resultados para o objectivo primário de eficácia foram geralmente consistentes na maioria dos subgrupos principais, incluindo o peso, a pontuação CHADS2 (uma escala de 0 a 6 utilizada para prever o risco de acidente vascular cerebral em doentes com AF, com pontuações mais elevadas que prevêem um risco maior), o uso prévio de varfarina, o nível de compromisso renal, a região geográfica e o uso de aspirina na aleatorização (Figura 5).,

Figura 5: acidente vascular cerebral e Embolia Sistêmica taxas de Risco por Base Características – ARISTÓTELES Estudo

Nota: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, os quais são características de linha de base e todas as que foram pré-especificadas, se não os agrupamentos. Os limites de confiança de 95% que são apresentados não têm em conta o número de comparações efectuadas, nem reflectem o efeito de um factor específico após ajustamento para todos os outros factores., A homogeneidade aparente ou heterogeneidade entre os grupos não deve ser interpretada em demasia.

no final do estudo Aristóteles, os doentes com varfarina que completaram o estudo eram geralmente mantidos numa VKA sem interrupção da anticoagulação. ELIQUIS pacientes que completaram o estudo, foram geralmente mudou para um AVK com um período de 2 dias de administração concomitante de ELIQUIS e AVK, de modo que alguns pacientes podem não ter sido adequadamente anticoagulados depois de parar ELIQUIS, até atingir um valor estável e INR terapêutico., Durante os 30 dias seguintes ao final do estudo, houve 21 de avc ou embolismo sistémico eventos no 6791 pacientes (0,3%) o ELIQUIS braço, em comparação com 5 no 6569 pacientes (0,1%) na varfarina braço .em média, os doentes com fibrilhação auricular não valvular que se pensava não serem candidatos à terapêutica com varfarina foram aleatorizados para tratamento com ELIQUIS 5 mg oralmente duas vezes por dia (ou 2, 5 mg duas vezes por dia em doentes seleccionados) ou aspirina 81 a 324 mg uma vez por dia., O principal objectivo do estudo foi determinar se o ELIQUIS era superior à aspirina para prevenir o resultado composto de acidente vascular cerebral ou embolia sistémica. As Averróis foram interrompidas precocemente com base numa análise interina pré-especificada que mostrou uma redução significativa do AVC e embolia sistémica do ELIQUIS em comparação com a aspirina, que foi associada a um ligeiro aumento da hemorragia major (Tabela 10) .,

Tabela 10: Principais Resultados de Eficácia em Pacientes com Nonvalvular Fibrilação Atrial em AVERROES

Profilaxia De Trombose Venosa Profunda Seguinte Substituição de Quadril Ou Joelho Cirurgia

A evidência clínica para a eficácia de ELIQUIS é derivada de ANTECEDÊNCIA-1, com ANTECEDÊNCIA, 2, e AVANÇAR-3 de testes clínicos em pacientes adultos submetidos a artroplastia electiva quadril (ADVANCE-3) ou de joelho (AVANÇO-2 e AVANÇAR-1) cirurgia de substituição. Um total de 11.659 doentes foram aleatorizados em 3 estudos em dupla ocultação, plurinacionais., Foram incluídos neste total 1866 doentes com idade igual ou superior a 75 anos, 1161 doentes com baixo peso corporal (≤60 kg), 2528 doentes com índice de massa corporal ≥33 kg/m2 e 625 doentes com compromisso renal grave ou moderado.no estudo ADVANCE-3, 5407 doentes submetidos a cirurgia electiva de substituição da anca foram aleatorizados para receber ELIQUIS 2, 5 mg por via oral, duas vezes por dia, ou enoxaparina 40 mg por via subcutânea, uma vez por dia. A primeira dose de ELIQUIS foi administrada 12 a 24 horas após a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. A duração do tratamento foi de 32 a 38 dias.,em doentes submetidos a cirurgia electiva de substituição do joelho, ELIQUIS 2, 5 mg oralmente duas vezes por dia foi comparado com enoxaparina 40 mg por via subcutânea uma vez por dia (ADVANCE-2, N=3057) ou enoxaparina 30 mg por via subcutânea cada 12 horas (ADVANCE-1, N=3195). No estudo anterior-2, a primeira dose de ELIQUIS foi administrada 12 a 24 horas após a cirurgia, enquanto que a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. No estudo anterior-1, tanto o ELIQUIS como a enoxaparina foram iniciados 12 a 24 horas após a cirurgia. A duração do tratamento tanto no Pré-2 como no pré-1 foi de 10 a 14 dias.,

em todos os 3 estudos, o objectivo primário foi um conjunto de TVP assintomática e sintomática, EP não fatal e morte por todas as causas no final do período de tratamento previsto em dupla ocultação. No ADVANCE-3 e ADVANCE-2, o objectivo primário foi testado para a não-inferioridade, depois superioridade, do ELIQUIS em relação à enoxaparina. Com antecedência-1, o objectivo primário foi testado para a não-inferioridade de ELIQUIS em relação à enoxaparina.os dados de eficácia são apresentados nos quadros 11 e 12.,

Tabela 11: Resumo dos principais Eficácia de Resultados de Análise Durante a Intenção Período de Tratamento para Pacientes Submetidos à Cirurgia de Substituição da Anca*

Tabela 12: Resumo das principais Eficácia de Resultados de Análise Durante a Intenção Período de Tratamento para Pacientes Submetidos à Cirurgia de Substituição do Joelho*

A eficácia do perfil de ELIQUIS foi, em geral, consistentes em subgrupos de interesse para esta indicação (por exemplo, idade, sexo, raça, peso do corpo, insuficiência renal).,a eficácia e segurança de ELIQUIS no tratamento da TVP e da EP e na redução do risco de TVP recorrente e EP após 6 a 12 meses de tratamento com anticoagulantes foram derivadas dos estudos de amplificação e amplificação-EXT. Ambos os estudos foram ensaios aleatorizados, em grupo paralelo, em dupla ocultação, em doentes com TVP proximal sintomática e/ou EP sintomática. Todos os objectivos-chave de segurança e eficácia foram adjudicados de forma cega por um comité independente.,

amplificar

o principal objectivo da amplificação foi determinar se ELIQUIS era não inferior à enoxaparina / varfarina para a incidência de TEV recorrente (tromboembolismo venoso) ou morte relacionada com TEV. Pacientes com objetivamente confirmou TVP sintomática e/ou PE, foram randomizados para tratamento com ELIQUIS 10 mg duas vezes ao dia por via oral durante 7 dias seguidos, por ELIQUIS 5 mg duas vezes ao dia, por via oral, durante 6 meses, ou enoxaparina 1 mg/kg duas vezes ao dia por via subcutânea, por no mínimo 5 dias (até INR ≥2) seguida de varfarina (faixa-alvo de RNI de 2,0-3,0) por via oral, durante 6 meses., Os doentes que necessitaram de trombectomia, inserção de um filtro caval, ou utilização de um agente fibrinolítico, e os doentes com depuração da creatinina

25 mL/min, doença hepática significativa, uma válvula cardíaca existente ou fibrilhação auricular, ou hemorragia activa foram excluídos do estudo AMPLIFY. Os doentes foram autorizados a entrar no estudo com ou sem anticoagulação parentérica prévia (até 48 horas).

um total de 5244 doentes foram avaliados quanto à eficácia e foram seguidos durante uma média de 154 dias no grupo ELIQUIS e 152 dias no grupo enoxaparina / varfarina., A Idade Média era de 57 anos. A população do estudo amplificado foi de 59% do sexo masculino, 83% caucasianos, 8% asiáticos e 4% Negros. Para os doentes aleatorizados para varfarina, a percentagem média de tempo no intervalo terapêutico (INR 2, 0-3, 0) foi de 60, 9%.

aproximadamente 90% dos doentes incluídos no estudo AMPLIFY apresentavam TVP não provocada ou EP na linha de base. Os restantes 10% dos doentes com TVP provocada ou EP foram obrigados a ter um factor de risco adicional para serem randomizados, incluindo episódios anteriores de TVP ou EP, imobilização, história de cancro, cancro activo e genótipo protrombótico conhecido.,o ELIQUIS demonstrou não ser inferior à enoxaparina / varfarina no estudo amplificado para o objectivo primário da DTV sintomática recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal) ou morte relacionada com DTV durante 6 meses de tratamento (Tabela 13).

Tabela 13: resultados de eficácia no estudo amplificado

no estudo amplificado, os doentes foram estratificados de acordo com o seu evento Índice de EP (com ou sem TVP) ou TVP (sem EP). A eficácia no tratamento inicial da TEV foi consistente entre os dois subgrupos.,doentes que tinham sido tratados para TVP e/ou EP durante 6 a 12 meses com terapêutica anticoagulante sem terem um acontecimento recorrente foram aleatorizados para tratamento com ELIQUIS 2, 5 mg por via oral duas vezes por dia, ELIQUIS 5 mg por via oral duas vezes por dia, ou placebo durante 12 meses. Aproximadamente um terço dos pacientes participaram do estudo amplificado antes da inscrição no estudo AMPLIFY-EXT.

um total de 2482 doentes foram aleatorizados para estudar o tratamento e foram seguidos durante uma média de aproximadamente 330 dias no grupo ELIQUIS e 312 dias no grupo placebo., A Idade Média no estudo amplificado-EXT foi de 57 anos. A população do estudo foi 57% do sexo masculino, 85% caucasianos, 5% asiáticos e 3% Negros.

o estudo AMPLIFY-EXT envolveu doentes com TVP não provocada ou EP no início do estudo (aproximadamente 92%) ou doentes com um acontecimento basal provocado e um factor de risco adicional para a recorrência (aproximadamente 8%). No entanto, os doentes que tiveram episódios múltiplos de TVP não provocada ou EP foram excluídos do estudo AMPLIFY-EXT., No estudo AMPLIFY-EXT, ambas as doses de ELIQUIS foram superiores ao placebo no endpoint primário da DTV sintomática, recorrente (TVP não fatal ou EP não fatal), ou morte por todas as causas (Tabela 14).Tabela 14: resultados de eficácia no estudo AMPLIFY-EXT