resumo
infecção crónica activa pelo vírus Epstein-Barr (CAEBV) é uma doença de elevada mortalidade e de elevada morbilidade. Para esclarecer os fatores de prognóstico, foi realizada uma pesquisa nacional no Japão, e foram analisados dados para 82 pacientes que cumpriram os critérios para CAEBV. Destes 82 pacientes, 47 estavam vivos e 35 já tinham morrido., A análise multivariada revelou que a thromobocitopenia e a idade no início da doença estavam correlacionadas com a mortalidade. A probabilidade de sobrevivência ao fim de 5 anos foi de 0, 45 para os doentes mais velhos (idade de Início, 8 anos), 0, 94 para os doentes mais jovens (p
.001), 0, 38 para doentes com trombocitopenia (Contagem de plaquetas
12×10 4 plaquetas/µL no diagnóstico) e 0, 76 para doentes sem trombocitopenia (P=.01). Além disso, os doentes com infecção das células T por EBV tiveram tempos de sobrevivência mais curtos do que os doentes com infecção natural das células assassinas (probabilidade de sobrevivência de 5 anos, 0.,59 vs. 0, 87; P<.009). Os doentes com vea com início tardio da doença, trombocitopenia e infecção das células T tiveram resultados significativamente mais pobres
o vírus Epstein-Barr (VBE) é um vírus omnipresente; a maioria dos indivíduos estão infectados com VBE no início da idade adulta. A infecção primária pelo EBV é geralmente assintomática, mas às vezes progride para mononucleose infecciosa, que se resolve espontaneamente após o aparecimento de imunidade específica do EBV . O EBV causa infecções crónicas em hospedeiros aparentemente imunocompetentes ., A infecção crónica activa por EBV é caracterizada por sintomas de mononucleose infecciosa crónica ou recorrente que persistem durante muito tempo e por um padrão incomum de anticorpos anti–EBV . Os doentes com CAEBV apresentam cargas virais elevadas no seu sangue periférico . O CAEBV é uma doença de alta mortalidade e morbilidade com complicações potencialmente fatais . Estudos recentes indicaram que a expansão clonal das células T infectadas pelo EBV e das células NK desempenha um papel central na patogénese dos regimes de tratamento do CAEBV
para o CAEBV ainda não foram estabelecidos., Os agentes antivíricos ou imunomoduladores, tais como Aciclovir, ganciclovir, Vidarabina, interferão-α e interleucina-2, foram testados com sucesso limitado em doentes com CAEBV. A imunocemoterapia que envolve etoposido, esteróides e ciclosporina A foi proposta para utilização em doentes com VBA avançada , embora não tenha sido apresentada qualquer evidência sobre a eficácia de tais tratamentos. Recentemente, foi notificado sucesso no tratamento do CAEBV através de transplante alogénico de medula óssea . No entanto, o transplante de células estaminais hematopoiéticas constitui um risco substancial para os doentes receptores., Assim, o transplante é indicado apenas para doentes com mau prognóstico
O objectivo deste estudo foi clarificar o prognóstico e os factores de prognóstico para o CAEBV, para facilitar melhores escolhas de tratamento. Realizamos uma pesquisa nacional de CAEBV no Japão e encontramos 82 pacientes que cumpriam os critérios para CAEBV. Os dados clínicos e laboratoriais foram analisados e comparados entre pacientes vivos e mortos com CAEBV. Usando a análise de regressão multivariada, nós mostramos que a idade no início da doença e trombocitopenia foram associadas com prognóstico., Além disso, demonstramos que pacientes com célula T infecção pelo EBV tinha mais curto período de sobrevivência do que aqueles com células NK infecção
Pacientes e Métodos
os Dados collectionIn de janeiro de 2001, um questionário que foi desenvolvido pela Associação Japonesa para a Pesquisa do Vírus de Epstein-Barr e Doenças Relacionadas foi enviado a um total de 953 departamentos de hematologia, pediatria, dermatologia e otorrinolaringologia, para avaliar o número de pacientes com suspeita de CAEBV no Japão., Estes departamentos foram escolhidos para abranger a maioria das instalações médicas terciárias onde os pacientes com VBA são submetidos a tratamento. Foi solicitado aos inquiridos que incluíssem tanto os doentes vivos como os doentes falecidos que tinham sido diagnosticados com CAEBV após 1990. Um total de 164 doentes foram notificados no retorno dos questionários primários. Subsequentemente, foi enviado a cada departamento um segundo questionário que tratava dos doentes correspondentes e procurava dados clínicos e laboratoriais pormenorizados., O segundo questionário dados solicitados na família e históricos médicos, a idade de aparecimento da doença, sinais, sintomas, complicações, dados laboratoriais no diagnóstico, EBV-anticorpos específicos, vírus de carga, EBV-células infectadas, clonality de EBV, vírus da imunodeficiência humana (HIV) estado serológico, superfície marcador de análise de sangue periférico de células, estudo citogenético, linfócitos agente mitogénico resposta, HLA, aplicadas terapias, e resultados. As células infectadas pelo EBV foram identificadas pelo uso de reação em cadeia quantitativa de polimerase (PCR) ou hibridização in situ usando células fraccionadas ., O fraccionamento foi realizado através da escolha de células elétricas ou magnéticas . A clonalidade do EBV foi determinada por meio do Southern blotting, usando uma sonda de repetição terminal ., Um total de 118 pacientes (uma resposta eficaz taxa de 72%) considerados adequados para estudos adicionais foram relatados
Caso definitionCAEBV foi definida de acordo com os seguintes critérios, que foram modificados ligeiramente das descritas : (1) doença ⩾3 meses de duração (EBV relacionadas com a doença ou sintomas incluindo febre, hepatite persistente, extensa linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, pancitopenia, uveíte, pneumonia intersticial, hydroa vacciniforme, a hipersensibilidade e a picadas de mosquitos); (2) aumento da quantidade de EBV ou grosseiramente níveis anormais de EBV anticorpos., Paciente positivo para ⩾1 fator em cada categoria para ser diagnosticado com CAEBV: detecção do DNA do EBV em tecidos ou no sangue periférico por Southern blot hybridization; EBV-codificado pequeno RNA 1–células positivas em tecidos afetados ou sangue periférico; >102.,5 cópias/µg de DNA do EBV em células mononucleares periféricas ; e, grosseiramente, níveis anormais de EBV anticorpos ; e (3) Nenhuma evidência de anteriores anormalidades imunológicas ou outra infecção recente que pode explicar o observado condição
Todos os questionários foram minuciosamente analisados pelos membros da Associação Japonesa para a Pesquisa do Vírus de Epstein-Barr e Doenças Relacionadas., Os doentes em que não foi possível determinar a presença de CAEBV (36 doentes) foram excluídos da análise adicional, tendo sido incluído um total de 82 doentes neste estudo a análise estatística de análise estatistística foi realizada utilizando o software StatView (vers. 5.0; Instituto SAS). Foi utilizado um teste t do estudante de duas caudas para comparar os valores médios dos dados clínicos e laboratoriais para cada grupo. Para análise univariada, o teste exato de Fisher ou um teste χ2 foi usado para comparar variáveis categóricas. A análise de regressão logística foi utilizada para análise multivariada., A probabilidade de sobrevivência foi estimada pelo método Kaplan-Meier. Os dados relativos a doentes com transplante hematopoiético de células estaminais foram censurados na altura do transplante. As diferenças entre os dois grupos foram submetidas a um teste log-rank. P <.Foram incluídos neste estudo 82 doentes com vea (42 doentes do sexo masculino e 40 doentes do sexo feminino). A idade no início da doença variou entre 9 meses e 53 anos (média, 11, 3 anos)., Dos 82 doentes, 47 ainda estavam vivos após 8 meses a 18 anos de observação (média, 6, 4 anos). Trinta e cinco doentes (43%) tinham morrido, após períodos de sobrevivência que variaram entre 5 meses e 12 anos após o início do CAEBV (média, 4, 3 anos). Causas de morte, incluídos transplante de complicações relacionadas com a (n=7), linfoma maligno (n=6), sangramento do trato digestivo/perfuração (n=6), insuficiência hepática (n=3), síndrome hemofagocítica (n=3), leucemia (n=2), insuficiência de múltiplos órgãos (n=2), desconhecido (n=2) e outros (n=4). Dezasseis doentes tinham sido submetidos a um transplante hematopoiético de células estaminais., Oito dos 16 estavam vivos após 4-41 meses de remissão. Um paciente teve uma recaída e morreu pouco depois. Os outros 7 doentes morreram devido a complicações relacionadas com o transplante, que foram definidas como complicações que ocorreram nos 60 dias que se seguiram ao transplante e que foram consideradas como estando associadas ao transplante e não à própria doença. As complicações relacionadas com o transplante incluíram sépsis (n=2), doença veno-oclusiva (n=1), doença do enxerto versus hospedeiro (n=1), microangiopatia trombótica (n=1), pneumonia (n=1) e edema pulmonar (n=1)., Não houve história clínica ou familiar notável ou comum entre os doentes com títulos de anticorpos relacionados com EBV relacionados com CAEBV
foram medidos em 81 doentes. As taxas de positividade e os títulos dos anticorpos são apresentados na tabela 1. Todos os doentes examinados foram negativos para os anticorpos do VIH., Superfície marcador análise foi realizada em 74 pacientes: 3 pacientes tiveram alta CD4+ contagens de células (definido como >70% de linfócitos); 5 pacientes tiveram alta CD8+ contagens de células (definido como >50% de linfócitos); e 15 pacientes tiveram alta CD56+ contagens de células (definido como >50% de linfócitos). As respostas mitogénicas linfocitárias foram medidas em 34 doentes, 32 (94%) dos quais tiveram respostas dentro do intervalo normal. A carga viral foi medida em 60 doentes por meio de PCR quantitativa ou hibridização in situ., Os dados sobre cargas virais no sangue periférico estão resumidos na tabela 2. Todos os pacientes examinados tinham cargas virais elevadas e cumpriam o critério ⩾1, conforme descrito na definição do caso. No entanto, os valores da carga viral foram variáveis e difíceis de comparar, porque diferentes métodos analíticos foram usados com diferentes fontes de amostra. A clonalidade do EBV foi analisada em 54 pacientes, dos quais 41 (76%) eram monoclonais, 7 (13%) eram oligoclonais, e 6 (11%) eram policlonais., As células infectadas pelo EBV foram as seguintes: células T (n=38 doentes), células NK (n=27), células B (n=2), células T e NK combinadas (n=3), não classificadas (n=4) e não terminadas (n=8). Apesar de alguns doentes apresentarem linhagens mistas, em geral os doentes podem ser divididos em 2 grupos: doentes com infecção das células T (tipo de célula T; n=38) e doentes com infecção das células NK (tipo de célula NK; n=27). Os 2 doentes com infecção das células B apresentavam os sintomas típicos e a progressão de CAEBV e cumpriam os critérios da doença.,nce do vírus de Epstein-Barr–anticorpos associados ao diagnóstico de infecção
a Presença de vírus de Epstein-Barr–anticorpos associados ao diagnóstico de infecção
o vírus de Epstein-Barr (EBV) carga no sangue periférico
o vírus de Epstein-Barr (EBV) carga de sangue periférico
o risco de Mortalidade factorsThe 82 pacientes foram divididos em vida (n=47) e falecido (n=35) pacientes, e as características clínicas e laboratoriais desses grupos foram comparados., As comparações dos dados laboratoriais no diagnóstico são apresentadas na Tabela 3. Os doentes falecidos apresentavam valores mais baixos de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e contagens de plaquetas. Os doentes vivos apresentavam concentrações de IgE superiores às dos doentes falecidos., diferenças nos títulos dos níveis séricos de transaminases, lactato desidrogenase, e EBV-relacionados anticorpos entre os 2 grupos no momento do diagnóstico
a Comparação dos dados de laboratório no diagnóstico da crónica activa, vírus de Epstein-Barr infecção entre vivos e falecidos pacientes
a Comparação dos dados de laboratório no diagnóstico da crônica ativa Epstein-Barr vírus de infecção entre vivos e falecidos pacientes
Nós também avaliada a mortalidade associada a fatores de univariada e multivariada análises., Primeiro, foram investigadas complicações com risco de vida. Embora quase todas as complicações foram significativamente relacionados ao aumento do risco de mortalidade por análise univariada, análise multivariada indicou que trato digestivo úlcera/perfuração (odds ratio , 11.3; 95% de intervalo de confiança , 1.06–120; P=.02) e complicações cardíacas (aneurismas da artéria coronária ou miocardite; ou, 7.7; IC 95%, 1,25-47.1; P=.02) foram associados à morte. No entanto, consideramos que estas complicações foram inapropriadas como fatores de prognóstico, porque se desenvolvem tardiamente na doença., De facto, a ulceração/perfuração do tracto digestivo é uma das causas de morte mais frequentes entre os doentes com CAEBV. A patogênese da úlcera/perfuração do trato digestivo não é clara e pode ser heterogênea., Em 1 paciente com jejunal úlcera e perfuração, achados patológicos, mostrou que o EBV-infectados células T, que tinham se infiltrado na lâmina própria da mucosa, o que indica que a invasão direta do EBV-células infectadas
em Seguida, foram avaliados os fatores que estavam presentes no momento do diagnóstico ou que não mudou mais tarde, que incluiu os principais sinais e sintomas, dados laboratoriais no diagnóstico, a idade de aparecimento da doença, EBV-anticorpos específicos, EBV-células infectadas, clonality de EBV, e HLA tipo., A análise univariato mostrou que a disfunção hepática, trombocitopenia, febre, esplenomegalia, anemia e idade de início da doença correlacionaram-se significativamente com o aumento do risco de mortalidade (tabela 4). Os pacientes com infecções das células T tenderam a ter prognósticos mais pobres. Por outro lado, os pacientes que tiveram infecção das células NK e hipersensibilidade a picadas de mosquito geralmente tiveram melhores resultados. Curiosamente, a monoclonalidade do EBV não se correlacionou com um risco aumentado de mortalidade., Os 6 fatores que foram associados com a mortalidade por análise univariada foram analisados mais adiante pela análise de regressão logística multivariada.,a ficção–mortalidade associadas
a análise Univariada de fatores relacionados com a crónica activa, vírus de Epstein-Barr (EBV) infecção associada a mortalidade
análise Multivariada dos fatores relacionados com o vírus de Epstein-Barr infecção associada a mortalidade
análise Multivariada dos fatores relacionados com o vírus de Epstein-Barr infecção associada a mortalidade
a Sobrevivência probabilityThe sobrevivência probabilidades de 82 pacientes com CAEBV são mostrados na figura 1A., As taxas de sobrevivência foram comparadas entre doentes que tinham ou não tinham os factores de risco identificados na análise multivariada. Na comparação de idades no início da doença, “8 anos” foi escolhido como o corte entre os grupos mais jovens e mais velhos, porque as diferenças mais proeminentes nas taxas de sobrevivência de 5 anos ocorreram neste nível. Da mesma forma, 12×10 4 plaquetas/µL foi escolhido como o corte para comparações da contagem de plaquetas. Os doentes com início tardio (início da idade de ⩾8 anos) apresentaram tempos de sobrevivência significativamente reduzidos (figura 1B). A probabilidade de sobrevivência de 5 anos foi de 0, 45±0.,9 para os doentes mais velhos e 0, 94±0, 04 para os doentes mais jovens. Os doentes com trombocitopenia (Contagem de plaquetas
12×10 4 plaquetas/µL) também tiveram tempos de sobrevivência significativamente mais baixos (figura 1C). Recentemente, reportámos os resultados de um estudo em pequena escala no qual os doentes com CAEBV do tipo das células T tiveram tempos de sobrevivência mais baixos, comparativamente aos doentes com CAEBV do tipo das células NK . Para confirmar este resultado, as probabilidades de sobrevivência foram comparadas entre doentes com tipo de célula T e CAEBV tipo de célula NK (figura 1D)., Mais uma vez, a sobrevivência dos doentes com CAEBV do tipo das células T foi significativamente inferior, em comparação com a dos doentes com CAEBV do tipo das células NK
probabilidade de sobrevivência calculada a partir das estimativas de Kaplan-Meier. A todos os doentes (n = 82); as probabilidades de sobrevivência aos 5 e 10 anos foram de 0, 68±0, 06 e 0, 58±0, 07, respectivamente. B comparação entre os doentes aos 8 anos de idade a partir do início da doença (n=45) e os doentes com
8 anos a partir do início da doença (n=37); a probabilidade de sobrevivência aos 5 anos foi de 0, 45±0, 09 para os doentes mais velhos e de 0, 94±0.,04 para doentes mais jovens (p
.001). C Comparação entre pacientes com trombocitopenia (contagem de plaquetas <12×10 4 plaquetas/µL no momento do diagnóstico; n=59) e aqueles sem trombocitopenia (contagem de plaquetas ⩾12×10 4 plaquetas/µL; n=20): probabilidade de sobrevida em 5 anos foi de 0,38±0.13 para pacientes com trombocitopenia e de 0,76±0.06 para aqueles sem trombocitopenia (P=.001). D comparação entre doentes com doença do tipo das células T (n=38) e doentes com doença do tipo das células NK (n = 27); a probabilidade de sobrevivência aos 5 anos foi de 0, 59±0.,09 para os doentes com doença do tipo das células T e 0,87±0, 07 para os doentes com doença do tipo das células NK (P=.009)
probabilidade de sobrevivência calculada a partir das estimativas de Kaplan-Meier. A todos os doentes (n = 82); as probabilidades de sobrevivência aos 5 e 10 anos foram de 0, 68±0, 06 e 0, 58±0, 07, respectivamente. B comparação entre os doentes aos 8 anos de idade a partir do início da doença (n=45) e os doentes com
8 anos a partir do início da doença (n=37); a probabilidade de sobrevivência aos 5 anos foi de 0, 45±0, 09 para os doentes mais velhos e de 0, 94±0.,04 para doentes mais jovens (p
.001). C Comparação entre pacientes com trombocitopenia (contagem de plaquetas <12×10 4 plaquetas/µL no momento do diagnóstico; n=59) e aqueles sem trombocitopenia (contagem de plaquetas ⩾12×10 4 plaquetas/µL; n=20): probabilidade de sobrevida em 5 anos foi de 0,38±0.13 para pacientes com trombocitopenia e de 0,76±0.06 para aqueles sem trombocitopenia (P=.001). D comparação entre doentes com doença do tipo das células T (n=38) e doentes com doença do tipo das células NK (n = 27); a probabilidade de sobrevivência aos 5 anos foi de 0, 59±0.,09 para os doentes com doença do tipo das células T e 0,87±0, 07 para os doentes com doença do tipo das células NK (P=.009)
discussão
Este é o segundo levantamento nacional de CAEBV a ter sido realizado no Japão. A primeira pesquisa, que foi realizada em 1989 e relatada por Ishihara et al. , consistiu apenas de casos de CAEBV que ocorreram em crianças. Essa pesquisa descreveu as características clínicas e laboratoriais do CAEBV e mostrou que a doença tinha alta mortalidade e morbilidade com complicações potencialmente fatais., O presente (segundo) inquérito incluiu casos de infecção por CAEBV diagnosticados após 1990 e incluiu casos de CAEBV em crianças e adultos. As características clínicas do CAEBV mudaram na década que decorreu entre estas duas pesquisas, o que é provavelmente resultado de um aumento na sensibilidade da detecção. Com efeito, a prevalência dos principais sinais e sintomas neste inquérito difere ligeiramente do primeiro inquérito., Recentemente, foram relatados casos de CAEBV em que não houve envolvimento de órgãos principais e em que apenas foram observados sintomas da pele, tais como hipersensibilidade a picadas de mosquito ou erupções tipo Hydra vacciniformes . Parece que os recentes desenvolvimentos na detecção de genomas virais e na quantificação da carga viral alargaram a nossa compreensão da doença
a patogénese do CAEBV não é clara. No entanto, há evidências acumuladas de que a expansão clonal de células T ou NK infectadas pelo EBV pode estar associada ao desenvolvimento de CAEBV ., Recentemente, mostramos que a maioria dos pacientes com CAEBV tinham ou o tipo de célula T ou NK e que estes 2 tipos têm características clínicas e laboratoriais diferentes . A doença do tipo das células T foi caracterizada por febre e títulos elevados de anticorpos relacionados com o EBV, enquanto que foi observada hipersensibilidade a picadas de mosquitos e concentrações elevadas de IgE em doentes com doença do tipo das células NK ., Altas concentrações de IgE e a alta prevalência de hipersensibilidade a picadas de mosquitos foram vistos na sala de pacientes deste estudo, que, aparentemente, reflete a mais favorável prognóstico de células NK–tipo de pacientes
não fica claro se essas 2 manifestações da doença representam entidades diferentes ou simplesmente parecem ser diferentes devido à natureza das células infectadas . No entanto , a expansão das células T ou NK infectadas pelo EBV pode ser crucial para a patogênese do CAEBV, porque a grande maioria dos pacientes com CAEBV pertencem à categoria do tipo de célula T ou NK., Curiosamente, muitos artigos sobre CAEBV se originaram no Japão. Os antecedentes genéticos do povo japonês podem estar associados às funções de linfócitos específicos ou não específicos do vírus que permitem a expansão de células T ou NK infectadas pelo EBV. Vale ressaltar que a síndrome hemofagocítica associada ao EBV, na qual a infecção por EBV de células T desempenha um papel fundamental , tem sido relatada com frequência no leste Da Ásia . Por outro lado, o CAEBV no hemisfério ocidental pode nem sempre estar associado à expansão das células T ou NK infectadas pelo EBV., CAEBV no hemisfério ocidental é geralmente mais suave do que CAEBV no Japão . CAEBV no Japão pode ser uma entidade diferente da CAEBV no Ocidente; se assim for, seria melhor chamar o Japonês doença “crônica severa active EBV infecção” ou “EBV-associados T/NK célula doença linfoproliferativa”
Os tipos de tratamento dado pode ter algum efeito sobre o resultado de CAEBV doença. No entanto, numerosos tratamentos foram administrados a cada paciente no presente estudo; estes regimes não foram padronizados, porque este estudo foi realizado em múltiplos centros e de forma retrospectiva., Portanto, não foi possível analisar os tipos de tratamento utilizados nos pacientes neste estudo. Para a mortalidade do paciente com vea, identificamos vários fatores de risco que foram determinados no momento do diagnóstico ou que não mudaram depois. Esta informação é particularmente importante na selecção de tratamentos específicos. O transplante de células estaminais hematopoiéticas, que é relatado ser eficaz no tratamento da VBA, constitui um risco substancial para o paciente. Na verdade, 7 dos 16 doentes que foram transplantados morreram de complicações relacionadas com transplantação., Os doentes com CAEBV podem ter um maior risco de complicações relacionadas com transplantação, porque muitas vezes sofrem de falência múltipla de órgãos e complicações potencialmente fatais . Quanto às complicações relacionadas com transplantação, a doença veno-oclusiva é de grande preocupação, porque a maioria dos doentes com vea têm hepatite crónica, como demonstrado neste estudo. No entanto, os doentes com maus prognósticos necessitam de terapias agressivas para reduzir ou eliminar as células T ou NK infectadas pelo EBV. O transplante de células estaminais hematopoiéticas tornou-se substancialmente mais seguro nos últimos anos., Além disso, o resultado da transplantação pode melhorar se o procedimento for implementado antes da deterioração do Estado do doente. A partir de nossos dados, propomos que tratamentos agressivos, tais como transplante de células estaminais hematopoiéticas, devem ser considerados para pacientes que têm a seguinte: idade no início da doença ⩾8 anos, infecção das células T, ou trombocitopenia (Contagem de plaquetas
12×10 4 plaquetas/µL)., Além disso, úlcera/perfuração do trato digestivo e complicações cardíacas são fatores de risco de mortalidade, embora no momento em que estas complicações se tornam aparentes, pode ser tarde demais para formular estratégias de tratamento. Para confirmar a eficácia do transplante e estabelecer regimes de condicionamento mais seguros, são necessários estudos prospectivos em que populações maiores de doentes com vea são avaliadas
reconhecimentos
Agradecemos a Stephen E. Straus (National Institutes of Health) por uma leitura crítica do manuscrito., Somos gratos a todos os médicos que gentilmente forneceu dados clínicos e laboratoriais para os pacientes
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