Familial human hypodontia-está tudo nos genes?

hipodontia não-sindrómica

hipodontia não-sindrómica é de longe a forma mais comum de ausência dentária congénita e pode envolver um número variável de dentes. É mais comumente visto na dentição secundária, mas nos casos raros de dentes primários em falta que ocorrem, há muitas vezes uma forte tendência para a ausência de mais dentes nos dentes secundários., Anodontia (OMIM #206780) representa a forma mais grave de não-sindrómica hypodontia, mas é extremamente rara na ausência de acompanhamento doença genética,20 enquanto que a oligodontia (OMIM #604625) é visto apenas em um nível de cerca de 0,25% dentro das populações Europeias.21,22 o tipo incisivo-pré-molar mais localizado de hipodontia afeta apenas um ou poucos dentes (OMIM # 106600), mas ocorre mais comumente em cerca de 8% da população.7 dentro destas entidades clínicas, certos dentes não se desenvolvem mais frequentemente do que outros., O terceiro molar é o dente mais comumente ausente na dentição, com pelo menos um sendo ausente em qualquer coisa até 20-30% da população. Isto é seguido em Europeus pelo segundo pré-molar mandibular, incisivo lateral maxilar e pré-molares (cerca de 2%) e o incisivo central mandibular (0,2%).23 a ausência de dentes caninos, primeiros molares e segundos molares é extremamente rara na hipodontia;24 se estes dentes estão em falta, é geralmente visto em associação com formas graves de oligodontia sindrómica.,se os genes são tão importantes no controle do desenvolvimento dentário, o que sabemos sobre potenciais candidatos dentro do genoma humano? Tal como acontece com muitos aspectos do desenvolvimento dos mamíferos, o rato tornou-se um dos principais organismos modelo para o estudo destes processos embrionários e uma série de genes, que codificam membros de numerosas famílias de proteínas, são expressos durante o desenvolvimento do dente do rato.1, 3, 25 deleção direcionada em muitos desses genes dentro de ratos nocaute pode interromper a formação de dentes., Estes dados forneceram um ponto de referência na busca de genes candidatos que podem desempenhar um papel na etiologia das formas humanas de hipodontia.26 em particular, dois genes que codificam membros de famílias de fatores de transcrição têm atraído considerável atenção por causa de seu papel no desenvolvimento dentário Murino.,

Msx1 (Músculo segmento homeobox) é um membro dos distintos sub-família de genes homeobox, que é expresso em espacialmente restrito regiões da cabeça durante o desenvolvimento precoce, localizando as regiões de condensação embrionária do tecido conjuntivo ou ectomesenchyme no dente germ27,28 (Fig. 2). Além disso, a análise de ratos sem um gene Msx1 funcional revela que todas as prisões de desenvolvimento dentário na fase inicial.Estes achados demonstram que no ratinho, pelo menos, Msx1 é essencial para a odontogênese normal., O Pax9 codifica um membro de outra família de proteínas de factor de transcrição, caracterizada pela presença de um domínio de caixa emparelhada de ligação ao ADN. No embrião do rato, a Pax9 é também expressa no potencial compartimento mesenquimal do desenvolvimento da teeth30 (Fig. 2) e é essencial durante as fases posteriores do desenvolvimento dentário; ratos com mutações específicas na Pax9 também exibem prisão dentária na fase inicial.31 Estes dois genes são, portanto, excelentes candidatos para formas humanas de hipodontia e têm sido objeto de intenso escrutínio dentro de genealogias humanas afetadas pela perda não-sindromática de dentes.,

o broto estágio de desenvolvimento dentário tanto Pax9 e Msx1 são expressas em ectomesenchymal componente do germe, a papila dental e do folículo., Estes expressão correspondente domínios são consistentes com evidências bioquímicas de interação entre essas duas proteínas no desenvolvimento de dente

MSX1

Consistente com o mouse fenótipo, mutações em humanos gene MSX1 têm sido associados com familiares oligodontia12,32 e certas formas de sindrômico hypodontia;33,34 no entanto, associações com mais comuns incisivo-pré-molar forma de familiares hypodontia são menos comuns.,7,35 a relação do MSX1 com incisivo familiar-hipodontia pré-molar foi originalmente investigada em cinco famílias finlandesas, com um total de 20 indivíduos afetados; mas nenhuma ligação foi identificada.No entanto, estes achados não descartaram um defeito no MSX1 estar associado a outras formas de hipodontia e a análise de uma família afetada com oligodontia identificou um locus causativo no cromossomo 4p onde o gene MSX1 reside.12 a análise de sequência demonstrou uma mutação de missense em uma região crítica da proteína MSX1 em todos os membros da família afetados., Esta proteína foi subsequentemente considerada in vivo inactiva e a haploinsueficiência concluiu ser a Causa Provável do fenótipo.Foi identificada uma mutação framesfift em MSX1 numa família que demonstrou hipodontia não-sindrómica com ausência de todos os segundos pré-molares e incisivos centrais mandibulares.Outros estudos também demonstraram um papel para MSX1 na etiologia de algumas formas de hipodontia sindrômica., Uma família holandesa mostrando várias combinações de fissura labial, fenda palatina e agenesias dentárias foram identificados com um absurdo de mutação no éxon 133 e mais um absurdo mutação tem sido mostrado para ser responsável por Witkop síndrome (OMIM #189500), autossômico dominante forma de displasia ectodermal envolvendo prego displasia e um número variável de congênito falta permanente e/ou de dentes decíduos.,34

PAX9

várias mutações 38,39,40,41,42,43 e polimorfismos na região promotora a montante 44 do gene humano PAX9 foram identificados em associação com formas variáveis de oligodontia, que afectam particularmente a dentição molar. Uma família que exibia hipodontia da maioria dos molares permanentes e ausência variável de segundos pré-molares e incisivos mandibulares foram originalmente identificados com uma única inserção base que produziu uma mutação frame-shift e terminação prematura da proteína PAX9.,Significativamente, esta mutação altera a sequência de aminoácidos dentro da região altamente conservada (emparelhada) do gene, produzindo uma ligação reduzida do ADN da proteína mutante.45 No entanto, outra mutação insercional de mudança de quadro fora desta região também pode produzir hipodontia.40 outras mutações de basepair únicas no PAX9 foram identificadas desde então em associação com hipodontia molar, incluindo nonsense39 e missense;41 além de uma grande inserção de 288 basepair.,41 curiosamente, enquanto o desenvolvimento dentário molar parece ser particularmente sensível a alterações na função PAX9, uma mutação PAX9 também tem sido associada com uma forma não-familiar de oligodontia afetando terceiro molares, pré-molares e alguns dentes incisivos.42 Haploinsufficiency do PAX9 parece ser a causa subjacente da hypodontia nestes afetados pedigrees, uma constatação reforçada pela identificação de uma rara pai e filha parentes afetados por completo primária e permanente molar hypodontia com uma exclusão de uma cópia do gene PAX9.46

MSX1 e PAX9?,

In addition to mutational analysis and the identification of candidate genes, biologists are now attempting to understand some of the molecular interactions underlying tooth development failure. Existem agora evidências que sugerem que o PAX9 e o MSX1 interagem durante a odontogênese, tanto nos níveis do gene quanto das proteínas. Pistas para esta relação estão presentes em ratos; expressão destes genes co-localizam-se no dente em desenvolvimento (Fig., 2), as prisões de odontogênese na fase inicial em ambos os knockouts29, 31 e este fenótipo também é acompanhado por uma redução acentuada na expressão do gene que codifica a proteína morfogenética óssea 4 (Bmp4) em ambas as linhas do rato. Bmp4 codifica uma molécula de sinalização com um papel-chave durante a transição do gérmen Dentário Do Estágio bud para o estágio cap.28,47 a evidência inicial de uma interacção em seres humanos provinha de um estudo epidemiológico genético48 e, desde então, foi confirmada por análises bioquímicas; o mamífero Pax9 é capaz de formar uma associação física com o Msx1.,Esta interacção assume a forma de um complexo proteico heterodimérico, que aumenta a capacidade do Pax9 de activar a expressão genética Msx1 e Bmp4 durante o desenvolvimento dentário. É importante notar que a simulação de uma mutação Pax9 conhecida também mostrou falta de capacidade para ativar a transcrição desses genes alvo, mesmo que uma interação física com Msx1 ainda ocorra.49

AXIN2

a identificação de uma família finlandesa de quatro gerações afectada pela oligodontia dominante autossómica forneceu recentemente uma visão mais inesperada sobre a genética da perda hereditária de dentes., Dentro desta família, 11 membros foram identificados como faltando pelo menos oito dentes permanentes e, surpreendentemente, uma investigação mais aprofundada desta linhagem sugeriu que entre estes indivíduos afetados pela oligodontia, um risco significativo de desenvolvimento de neoplasia colorectal também estava presente.A análise da ligação deste pedigree identificou uma região candidata no cromossoma 17, que continha aproximadamente 80 genes, entre os quais um gene chamado AXIN2 (proteína de inibição do eixo-2)., AXIN2 foi selecionado como um gene candidato forte para esta condição por várias razões: sua posição dentro desta região cromossômica particular, uma associação previamente identificada com o carcinoma colorectal e o fato de que AXIN2 é também um regulador conhecido da via de sinalização Wnt. A família Wnt de proteínas secretadas fazem parte de uma grande família de moléculas de sinalização que têm um papel amplo durante o desenvolvimento embrionário e demonstram expressão regionalmente restrita no dente.,Supressão da transdução do sinal Wnt em ratinhos mutantes ou sobre-expressão em explicadores de mandíbulas de tipo selvagem pode inibir o desenvolvimento dentário.52,53 crucialmente, quando foi realizada uma análise de sequência adicional, todos os membros da família afetados dentro deste pedigree tiveram uma transição nucleotídica dentro do exon 7 de AXIN2, que produziu uma mutação sem sentido e terminação prematura da proteína codificada.Desde então, foram identificados vários polimorfismos ou variantes de AXIN2 que, quando presentes, também apresentam um risco aumentado de agenese dentária para o indivíduo.54