Glucagon-Like Peptide-1
GLP-1, em ambas (7-37) e (7-36amide) forma molecular, é liberto do proglucagon via posttranslational processamento e secretado pela intestinal de células endócrinas um nutriente dependente da forma. Embora as células l enteroendócrinas sejam distribuídas ao longo de todo o tracto gastrointestinal, o maior número de células L é encontrado no íleo terminal e no cólon proximal., O rápido aumento do GLP-1 plasmático após a ingestão de alimentos tem fomentado o interesse na existência de um ciclo proximal-distal, em que os nutrientes que entram no duodeno e jejuno proximal desencadeiam endócrinos e/ou sinais neurais que ativam a secreção GLP-1 do intestino delgado distal. Estudos em ratos identificaram GIP como um componente putativo de tal sistema de sinalização., Os mecanismos de sinalização específicos utilizados pelos nutrientes para a estimulação direta e indireta da secreção GLP-1 no ser humano não são completamente compreendidos, no entanto as células L expressam um grande número de receptores sensíveis a nutrientes, permitindo a estimulação direta da secreção celular L.A metformina de biguanida aumenta rapidamente a secreção de GLP-1 em roedores e humanos e aumenta os receptores de incretina de Ilhéus através de mecanismos que requerem o receptor alfa activado pelo proliferador de peroxisoma (Ppara).,A ingestão de gordura promove a secreção de colecistocinina e GLP-1 no ser humano, e o aumento dos níveis plasmáticos de GLP-1 é abolido pela co-administração do receptor colecistocinina um antagonista da dexloxiglumida.172
a regulação da bioactividade BPL-1 depende, em grande medida, da taxa de degradação e depuração das BPL-1. Tanto o GLP – 1 como o GLP-2 contêm um resíduo de alanina na posição 2, tornando estas moléculas substratos para inactivação enzimática por dipeptidil peptidase-4 (DPP-4)., DPP-4 expresso localmente no intestino próximo dos locais de síntese GLP-1, clives circulantes GLP-1 para produzir GLP-1 (9-37/9-36amida).Embora o GLP – 1(9-37/9-36amida) apresente uma fraca afinidade de ligação para o receptor GLP-1 e seja teoricamente um antagonista circulante da acção GLP-1, a perfusão de GLP-1 (9-36amida) tem efeitos modestos independentes da insulina na tolerância à glucose e na secreção de insulina em seres humanos.,174,175 no entanto, uma quantidade substancial de imunoreactividade total de GLP-1 circula à medida que a GLP-1 (9-37/9-36amida) e os ensaios que não distinguem entre a GLP-1 intacta e a GLP-1 clivada (9-37/9-36amida) sobrestimam as concentrações circulantes de GLP-1 Bioactivo. Estudos mais recentes indicam que a administração farmacológica do GLP-1(9-36) ou do seu produto de clivagem GLP-1(28-36) aumenta a função cardíaca nos estudos pré-clínicos 176,177 e inibe a produção hepática de glucose em roedores e indivíduos humanos obesos, possivelmente através de acções direccionadas para a mitocondria.,Devido à rápida inactivação do GLP-1 mediada pela DPP–4 e à depuração renal, o t½ do GLP-1 Bioactivo intacto circulante é muito curto, geralmente inferior a 1 minuto. Estes resultados estimularam os esforços para desenvolver agonistas potentes do receptor GLP-1 de longa acção (GLP-1R) resistentes à inactivação mediada pela DPP-4. Foram também desenvolvidos inibidores múltiplos da enzima DPP-4 que baixam a glucose em indivíduos com diabetes tipo 2.,o GLP-1 controla o deslocamento glicémico pós-prandial através da estimulação da secreção de insulina dependente da glucose e da inibição da secreção de glucagon e do esvaziamento gástrico (Fig. 34-2). Os agonistas GLP-1R também regulam o crescimento e, em menor grau, o desenvolvimento do pâncreas endócrino em roedores.A ativação do receptor GLP-1 promove a sobrevivência celular nas células β através do aumento dos níveis de AMP cíclico, levando à ativação do CREB, aumento da atividade do IRS-2 e, em última análise, ativação do Akt., O GLP-1 também estimula a secreção IGF-2, que aumenta a sobrevivência celular e promove a competência da glicose das células β através do receptor IGF-1.180 em animais jovens, a activação do receptor GLP-1 expande a massa das células β e promove a resistência às lesões das células β, No entanto estas acções estão diminuídas ou ausentes em roedores mais antigos. Fisiologicamente, a perda da acção sinalizadora endógena dos receptores GLP-1 nos ratinhos Glp1r–/– resulta em defeitos na formação de Ilhéus grandes e maior susceptibilidade a lesões apoptóticas.,Embora exista um entusiasmo constante em explorar a utilização de agonistas de BPL-1R em combinação com a insulina para o tratamento da diabetes tipo 1, tal utilização continua a ser investigacional no momento.a inibição do esvaziamento gástrico representa uma parte significativa das acções agudas de redução da glucose do GLP-1, especialmente em doentes com diabetes tipo 1., As sensações de aumento da saciedade, náuseas e diminuição do apetite são frequentes após a perfusão de GLP-1 em seres humanos,182 e GLP-1 diminuem provavelmente o apetite através de ambos os efeitos centrais nos núcleos envolvidos na alimentação e, em menor grau, através de efeitos periféricos no esvaziamento gástrico. O GLP – 1 também reduz a secreção intestinal de quilomicron em roedores e em seres humanos,183,184 achados reproduzidos em diabéticos humanos após a administração de agonistas GLP-1R ou inibidores DPP-4.,185
GLP – 1 exerce as suas acções através de um receptor acoplado às proteínas G estruturalmente relacionado com a superfamília dos receptores glucagon/secretina.186 GLP-1 transduz o seu sinal através de ambas as vias cíclicas AMP e dependentes do cálcio. Embora um potencial gene candidato à diabetes, o receptor GLP-1 (GLP1R) localizado em 6p21 humano não tem sido associado com a ligação a famílias com diabetes tipo 2. Do mesmo modo, não foram identificadas mutações GLP1R em indivíduos com diabetes, nem foram descritas mutações activadoras do GLP1R em indivíduos humanos.,a evidência da importância do GLP-1 no controlo da glucose deriva de estudos com antagonistas do GLP-1. A perfusão de exendin (9-39) em ratos ou no ser humano aumenta a glucose sanguínea associada a uma diminuição relativa dos níveis de insulina.187,188 do mesmo modo, a imunoneutralização da actividade GLP-1 aumentou as excursões glicémicas em jejum e relacionadas com as refeições nos babuínos.Além disso, os ratinhos Glp1r–/– apresentam intolerância à glucose, com anomalias na glicémia em jejum e pós-prandial e níveis subnormais de insulina estimulada pela glucose.190
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