Há um interesse crescente no papel microbiano humano tem sobre o desenvolvimento de uma gama de doenças crônicas não-transmissíveis auto-imunes e inflamatórias ., Reconhece-se agora que a microbiota intestinal humana pode modular o sistema imunitário com consequências expressas tanto no interior como no exterior do intestino, incluindo a prevenção ou modificação do risco de uma série de doenças alérgicas, auto-imunes, cardiovasculares e metabólicas . Adicionalmente, foi demonstrado que a microbiota intestinal comensal modifica a susceptibilidade do hospedeiro a uma gama de infecções . A suplementação por probióticos é uma abordagem usada para modificar intencionalmente a microbiota intestinal e assim influenciar os riscos para a saúde.,
doenças alérgicas e probióticos
em todo o mundo, as doenças alérgicas são o maior grupo de doenças não transmissíveis (NCD) com uma prevalência crescente em ambos os países desenvolvidos e em desenvolvimento . Eles também são o NCD com início mais precoce, crianças que suportam grande parte do fardo dessas doenças . A prevalência de eczema atópico aumentou duas a três vezes nas últimas três décadas , com 15-30% de crianças em todo o mundo, e até 40% de crianças na Nova Zelândia com eczema em 15 meses de idade . Sessenta por cento das crianças que desenvolvem eczema o farão no primeiro ano de vida ., Cerca de metade das crianças que desenvolvem eczema no início da vida tornam-se sensibilizadas para os alérgenos aos 2 anos de idade .já existe um organismo significativo de investigação que examina a utilização de Probióticos para prevenir doenças alérgicas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados controlados (RCT) mostra benefícios da utilização de suplementos probióticos durante a gravidez e o início da vida infantil para prevenir o desenvolvimento de dermatite atópica ; no entanto, uma revisão Cochrane concluiu que o benefício não é significativo para a imunoglobulina e (IgE) associada à dermatite atópica .,
A mais recente subgrupo meta-análise concluiu que o pré e pós-natal, a suplementação é eficaz (OU = 0.61, 95 % de intervalo de confiança (IC) de 0,52–de 0,71, p < 0.001), enquanto não houve evidências para o período pós-natal, as intervenções só ser eficaz (OU = 0.95, IC 95% 0.63–de 1,45, p = 0.82) . Meta-análises também indicam que os tratamentos com Lactobacillus sozinho ou Lactobacillus com Bifidobacterium parecem ser de proteção (OR = 0,70, O CI de 95% 0.54–de 0,89, p = 0,004; OU = 0.62, IC 95% 0.52–0.074, p < 0.001) ., Isto é consistente com o nosso próprio trabalho anterior em um RCT de 474 crianças que mostraram que o Lactobacillus rhamnosus HN001 (HN001) 6×109 ufc/dia administrada diariamente para mães de 35 semanas de gestação, continuando até 6 meses de pós-parto se o aleitamento materno e a partir do nascimento até 2 anos, a criança foi associada a uma significativa redução de 50% na prevalência de eczema na idade de 2 , 4 e 6 anos . Enquanto não se manifesta cedo, por 6 anos, houve também uma redução significativa na pele piroca de sensibilização no HN001 grupo (HR = 0.69, IC 95% 0.48–0.99) .,quase sem excepção, os ensaios probióticos anteriores de doença alérgica com uma intervenção pré-nascimento começaram em algum momento nos últimos 2 meses de gravidez . No nosso ensaio actual iniciamos a intervenção de 14 a 16 semanas de gestação e continuamos durante toda a gravidez e durante 6 meses após o parto durante a amamentação, sendo o probiótico apenas dado à mãe, e não directamente à criança., A nossa justificação para uma intervenção probiótica precoce baseia-se em provas que demonstram que a produção fetal de anticorpos IgE ocorre antes do final do primeiro trimestre e de anticorpos IgE específicos a alergénios no final do segundo trimestre . Existe também evidência de que a alergia materna altera a regulação das respostas específicas aos antigénios durante a gravidez, com as mães não alérgicas a revelarem uma diminuição da regulação dos seus (já baixos) Th2 respostas a alergénios específicos desde meados até ao final da gestação . Este down-regulation estava ausente em mães alérgicas., O apoio epidemiológico à importância da intervenção no início da gravidez provém de um estudo longitudinal que mostra que a exposição materna ao pólen durante o primeiro trimestre de gravidez aumentou o risco de sensibilização alimentar na criança . A maioria dos ensaios probióticos, usando uma intervenção de gravidez tardia (de 32 a 35 semanas de gestação), pode, portanto, ter perdido a janela crítica para influenciar as respostas imunitárias fetais e, portanto, o desenvolvimento posterior da doença alérgica. Isto pode explicar a ausência geral de efeito dos probióticos na sensibilização dos lactentes., The only study, by Huurre et al. , que mostrou um efeito protector dos probióticos sobre a sensibilização no lactente utilizado uma intervenção de gravidez precoce e o efeito foi limitado aos que tinham mães sensibilizadas (ou = 0, 34, 95% CI 0, 13–0, 88). Nesse estudo, o grupo de lactentes com mães não sensibilizadas teve um risco significativamente maior de sensibilização, mas esta constatação não foi referida no artigo.,
um RCT com uma intervenção no final da gravidez mostrou uma redução na sensibilização infantil também em crianças com mães alérgicas (definidas de acordo com a presença de doença não sensibilização atópica). Não houve efeito entre os filhos de pais alérgicos, destacando a importância relativa da mãe em influenciar o desenvolvimento imunológico fetal. Em contrapartida, dois ensaios probióticos demonstraram um aumento das taxas de sensibilização em todas as crianças a tomar probióticos, mas nenhum destes estudos utilizou Lactobacillus rhamnosus e um interveio apenas em crianças ., A confirmação de que o papel dos probióticos no desenvolvimento da sensibilização atópica em um estudo maior com uma gravidez precoce a intervenção pode permitir o direcionamento de um probiótico intervenção para aqueles que são mais propensos a se beneficiar, por exemplo, em pessoas com sensibilização materna, evitando-se o possível aumento do risco de sensibilização entre os sem materna de sensibilização., Uma vez que a sensibilização está associada a eczema mais grave e persistente , uma intervenção probiótica desde o início da gravidez, caso se verifique que protege contra a sensibilização, pode também reduzir a prevalência de eczema clinicamente importante.os estudos pré e/ou pós-natais anteriores também variam de acordo com quem recebeu a intervenção probiótica após o nascimento: mãe ou criança ou ambos., Houve dois estudos com uma intervenção apenas nas mães (tanto a partir de 36 semanas de gestação como durante a amamentação) que demonstraram um efeito no eczema aos 2 anos que é tão forte quanto o observado quando os probióticos também foram administrados diretamente ao bebê . A alteração nos níveis de citoquina no leite materno associada a resultados alérgicos nos doentes a receber probióticos sugere que a modulação imunitária também pode ocorrer através desta via , o que indica que a suplementação materna pós-natal durante a amamentação também pode ser importante., Em contraste com muitos dos estudos probióticos anteriores, nosso estudo atual administra os probióticos diretamente apenas para as mulheres, e se provado eficaz fornece uma intervenção que é mais fácil de administrar, uma vez que não requer a administração de Probióticos para recém-nascidos. Isto tornaria a intervenção mais facilmente adoptada na prática.a diabetes gestacional e os probióticos que acompanham as tendências mundiais da obesidade, a taxa de diabetes mellitus gestacional (GDM) também está a aumentar tanto nos países desenvolvidos como nos países em desenvolvimento ., Usando a Associação Internacional de Diabetes e Gravidez Grupo de Estudo (IADPSG) critérios de diagnóstico (glicemia de jejum ≥5.1 mmol/l ou 1 hora pós-75 g de carga igual ou superior a 10,0 mmol/l ou 2 horas pós-75 g de carga igual ou superior a 8,5 mmol/l), 18 % das mulheres grávidas nos Estados Unidos desenvolver GDM durante a gravidez . A GDM está associada a resultados adversos a curto e longo prazo tanto para mulheres como para crianças, incluindo hipertensão gestacional materna, poli-hidramnios, pré-eclampsia, parto de bebés em gestação prolongada, parto instrumental ou cesariana e morte materna ., Os resultados adversos na criança incluem parto prematuro, distocia no ombro, macrosomia, defeitos congênitos e complicações neonatais, tais como hipoglicemia, icterícia e dificuldade respiratória . Além disso, a longo prazo , as mulheres com GDM apresentam um risco aumentado de síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e doença cardiovascular. A descendência de mulheres com GDM tem um risco aumentado de diabetes, obesidade e problemas metabólicos com evidência de secreção de insulina alterada e perfis lipídicos, independentemente do peso do lactente .,as intervenções no estilo de vida para prevenir a GDM relacionada com a dieta, a perda de peso e o exercício são muitas vezes infrutíferas ; por conseguinte, a prevenção primária da GDM pode proporcionar benefícios substanciais em termos de saúde e económicos. Num estudo finlandês, entre os que receberam aconselhamento dietético intensivo, o uso probiótico (Lactobacillus rhamnosus GG e Bifidobacterium lactis BB12 1010 UFC/dia Cada) a partir do primeiro trimestre de gravidez até ao final da amamentação exclusiva foi associado a resultados benéficos para a GDM., O teste de diagnóstico utilizado no estudo finlandês foi de 75 g de glicose no OGTT, com um valor que exceda qualquer dos seguintes pontos de corte a ser considerado positivo: glicose de jejum valor ≥4,8 mmol/l ou 1 h de glicose no sangue igual ou superior a 10,0 mmol/l ou 2 h de glicose no sangue igual ou superior a 8,7 mmol/l. Usando estes critérios, a prevalência de DMG foi drasticamente reduzido, 13 % em mulheres com aconselhamento dietético além de probióticos em comparação com 36 % em um grupo, que recebeu aconselhamento dietético e apenas 34 % em um grupo controle sem intervenção (p = 0,003)., Os autores sugerem que este efeito pode ser devido a probióticos contribuindo para a regulação da glicose durante a gravidez . Nesta mesma população de estudo, os probióticos retirados do primeiro trimestre foram associados a metade do risco de adiposidade materna, definida como tendo uma circunferência Da Cintura ≥80 cm, aos 6 meses após o parto (p = 0, 03) . Um outro estudo, usando o Lactobacillus rhamnosus GG suplementação de 36 semanas de gestação e 6 meses pós-natal para as mães que amamentam ou o seu bebê encontrado nenhuma alteração significativa no peso de nascimento ajustado média de IMC na prole de 4 e 10 anos de idade ., Um estudo mais recente, utilizando uma intervenção probiótica de curta duração de 24 a 28 semanas de gestação e diferentes espécies probióticas (Lactobacillus salivarius UCC188 109 UFC/dia) em mulheres grávidas obesas, não alterou a glucose em jejum nem outros resultados maternos. Estes resultados podem indicar que a espécie probiótica e a estirpe, bem como a gestação no início da intervenção, a duração da intervenção e a dieta concomitante contribuem para a prevenção da GDM. Nosso estudo atual irá examinar o impacto da suplementação de HN001 desde o início da gravidez sem alterar a dieta de base.,
disbiose Vaginal e probióticos
a manutenção de microbiota vaginal saudável é importante para optimizar os resultados da gravidez. A colonização Vaginal coliforme e estreptocócica ocorre por micróbios intestinais ascendentes do períneo, e uma flora vaginal saudável contém uma predominância de organismos do gênero Lactobacillus ., Os lactobacilos proteger a vagina de organismos patogênicos através da produção de agentes antimicrobianos, tais como peróxido de hidrogênio e bacteriocinas, competindo por nutrientes, aderindo às superfícies epiteliais, mantendo o pH vaginal, através da produção de ácido láctico, e por modulação imunológica . Tanto a vaginose bacteriana (BV) como a colonização do Grupo B Streptococcus (GBS) estão associadas a populações de lactobacillus vaginal esgotadas e estão associadas a resultados negativos de gravidez.internacionalmente, a prevalência de BV é elevada, por exemplo, 25% em mulheres grávidas nos EUA ., O BV está associado a trabalho de parto prematuro, ruptura prematura de membranas, aborto espontâneo e corioamnionite . O parto prematuro predispõe o bebé a uma série de outros problemas de saúde graves, incluindo síndrome de dificuldade respiratória, hemorragia intraventricular, leucomalácia, retinopatia, enterocolite necrosante e hospitalização prolongada com os custos associados ao sistema de saúde . Oitenta por cento dos fornecimentos pré-termo resultam da ruptura prematura das membranas e do trabalho pré-termo espontâneo . As infecções maternas estão associadas a 30-50% dos trabalhos pré-termo .,a terapêutica antibiótica (metronidazol) é recomendada como tratamento para o BV, mas um grande ensaio controlado com placebo não concluiu que o metronidazol tenha reduzido a ocorrência de parto prematuro ou outros resultados adversos perinatais . No entanto, um estudo de tratamento com BV demonstrou que uma combinação de Lactobacillus rhamnosus GR-1 administrado por via oral e Lactobacillus reuteri RC-14 e metronidazol duplicou a taxa de cura em comparação com o metronidazol isoladamente . A eficácia dos tratamentos antibióticos actuais para o BV é variável e a recorrência é frequente (40% aos 3 meses) ., Além disso, a resistência aos antibióticos em patógenos vaginais é uma preocupação crescente . A exploração do papel dos probióticos na prevenção de efeitos adversos relacionados com o BV na gravidez está na sua infância. Uma revisão Cochrane dos probióticos para prevenir o trabalho de parto prematuro encontrou uma redução de 81% no risco de infecção genital com o uso de probióticos (RR 0.19; IC 95% 0.08 a 0.48); no entanto, não houve ensaios suficientes para determinar o efeito no parto pré-termo e outras complicações ., Outra revisão dos probióticos no tratamento e prevenção de BV sugere um papel para uma série de espécies de Lactobacillus na gestão de infecções urogenitais, mas estudos com resultados entre mulheres grávidas foram ausentes.
GBS é uma bactéria comensal encontrada nos tractos gastrointestinal e genitourinário de 30 % dos adultos saudáveis . A colonização vaginal da GBS mundial em mulheres grávidas varia com taxas entre 4% e 36% nos países europeus, e a maioria dos países com taxas superiores a 20%., Geralmente a GBS materna é assintomática, no entanto, pode causar endometrite, corioamnionite e bacteriemia em mulheres grávidas, e pode causar nado-morto , e é a principal causa de início precoce do Grupo B septicemia estreptocócica e meningite em crianças . Até 50 % dos bebés nascidos de mulheres colonizadas adquirem a infecção e 1-2% dos bebés colonizados adoecem gravemente ., Apesar das baixas taxas de doença de GBS infantil de início precoce (1-4 casos/1000 nascimentos vivos), as consequências são potencialmente fatais, incluindo sépsis, bacteriemia, pneumonia e meningite com defeitos de desenvolvimento neurológico a longo prazo associados . A maioria dos países utiliza o rastreio para detectar a colonização da GBS vaginal em mulheres grávidas às 35-37 semanas. Os colonizados recebem antibióticos intra-parto para reduzir o risco de transmissão vertical para o lactente durante o nascimento.,o lactobacilos demonstrou ter efeitos inibitórios no crescimento da GBS in vitro e as contagens de Lactobacillus vaginal de mulheres grávidas estão inversamente relacionadas com a colonização da GBS . Embora a literatura popular apoie o uso de probióticos na prevenção de GBS, houve apenas um estudo de viabilidade examinando um efeito de suplementação probiótica oral sobre GBS, e enquanto não-cego e não totalmente alimentado este estudo encontrou Contagem reduzida de colônias GBS nos participantes tomando suplementos probióticos orais .,estudos, incluindo os nossos, demonstraram que o lactobacilos sobrevive à passagem através do tracto gastrointestinal, indicando que o fornecimento oral de lactobacilos é viável e que pode ser esperado que tenha impacto na composição da flora vaginal. Além disso , o HN001 demonstrou produzir bacteriocinas, e parece não ter genes comumente associados à resistência ao peróxido, pelo que prevemos que a administração oral deste organismo pode influenciar favoravelmente a flora vaginal.,
depressão pós-parto materna e ansiedade e probióticos
existe uma literatura em crescimento sobre como a microbiota intestinal pode influenciar a ansiedade, depressão e cognição através do eixo microbiota-intestino-cérebro . Grande parte deste trabalho foi feito em ensaios pré-clínicos em animais por manipulação intencional do microbiota intestinal do animal (como o uso de ratos sem germes, ou tratamento com probióticos, antibióticos ou bactérias patogénicas)., Revisões destes estudos demonstram que alterações em comportamentos de ansiedade ou depressivos em animais foram documentadas em resposta à manipulação do seu microbiota intestinal . Em particular, um estudo demonstrou que a suplementação probiótica com Lactobacillus rhamnosus diminuiu comportamentos de tipo ansiedade e depressivo em ratinhos saudáveis .foram propostos vários mecanismos potenciais através dos quais a microbiota intestinal afecta a função do sistema nervoso central., Estes incluem a composição microbiana alterada, inactivação imunitária, activação do nervo vagal, metabolismo do triptofano, resposta à hormona intestinal e através da produção de substâncias neuro activas ou outros metabolitos .existe um trabalho muito limitado publicado que descreve os resultados cognitivos ou de humor das intervenções probióticas em seres humanos. Num ensaio controlado com dupla ocultação e aleatorizado, com placebo, foram administrados probióticos a indivíduos saudáveis (Lactobacillus helveticus r0052 e Bifidobacterium longo R0175) ou placebo durante 30 dias. O grupo probiótico teve significativamente menos ansiedade e depressão do que os controles ., Num estudo semelhante, os indivíduos que obtiveram a pontuação inicial no terço mais baixo para depressão mostraram melhoria significativa nos sintomas após tratamento probiótico .um estudo recente fornece a primeira evidência directa de que os probióticos alteram a actividade cerebral no ser humano ., A ingestão diária de uma mistura de quatro cepas probióticas (Bifidobacterium animalas subsp Lactis, Streptococcus thermophiles, Lactobacillus bulgaricus e Lactococcus lactis subsp Lactis) ao longo de quatro semanas, reduziu a atividade do cérebro para uma atenção emocional tarefa em regiões do cérebro que influenciam o processamento de informações sensoriais e emoção. A actividade cerebral foi avaliada utilizando imagiologia por ressonância magnética funcional. Não foram observadas alterações nas bactérias comensais., Os autores argumentaram que os probióticos podem interagir com o microbiota hospedeiro para alterar a sua actividade metabólica, resultando na produção de metabolitos que influenciam a actividade cerebral.
A prevalência de depressão pós-parto é estimada variadamente em 10-15 % , e as mulheres com depressão pós-parto experimentam uma série de sintomas, incluindo ansiedade geral e insatisfação com a vida, instabilidade emocional, insônia, confusão, culpa e suicidalidade ., Além disso, a depressão materna pode interferir com as interações mãe-criança e afetar adversamente a trajetória psicológica e de desenvolvimento da criança em um momento de vulnerabilidade . Não foram realizados estudos em seres humanos para determinar se os probióticos administrados durante a gravidez e o aleitamento influenciam o humor. Com os dados surgindo para indicar que os efeitos probióticos podem ser mediados pelo eixo gut-brain, este estudo proporciona uma excelente oportunidade de avaliar isso ainda mais, avaliando depressão pós-parto e ansiedade em nossa população de estudo.,em resumo, os probióticos no estudo de Gravidez visam investigar se a suplementação materna por HN001 impede o eczema infantil e a sensibilização atópica por um ano e melhora a saúde materna durante a gravidez através da redução da GDM, BV e GBS, e no início do período pós-natal através da melhoria do humor. O desenho do estudo tem uma intervenção materna precoce às 14-16 semanas de gestação, continuando pós-natal até 6 meses após o nascimento, se amamentação, O que proporciona a oportunidade única de estudar estes resultados, todos os quais merecem consideração por si só.
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