Premarin (Português)

advertências

incluído como parte da secção precauções.

precauções

doenças cardiovasculares

foi notificado um aumento do risco de acidente vascular cerebral e TVP com a terapêutica com estrogénio em monoterapia. Foi notificado um aumento do risco de EP, TVP, acidente vascular cerebral e enfarte do miocárdio com a terapêutica com estrogénio e progestina. Em caso de ocorrência ou suspeita de qualquer destes acontecimentos, o estrogénio com ou sem progestina deve continuar imediatamente.,os factores de risco para a doença vascular arterial (por exemplo,hipertensão, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia, eobesidade) e/ou tromboembolismo venoso (TEV) (por exemplo, doença pessoal ou familiar de TEV, obesidade e lúpus eritematoso sistémico) devem ser adequadamente tratados.

Curso

Em QUA estrogênio sozinho substudy, um statisticallysignificant aumento do risco de avc foi relatada em mulheres de 50 a 79 anos ofage receber diariamente CE (0,625 mg)-apenas em comparação com as mulheres da mesma idade groupreceiving placebo (45 x 33 por 10.000 mulheres-ano)., O aumento do risco foi demonstrado no ano 1 e persistiu . Em caso de ocorrência ou suspeita de acidente vascular cerebral, a terapêutica com estrogénio em monoterapia deve ser interrompida imediatamente.as análises de subgrupos de mulheres com idades compreendidas entre os 50 e os 59 anos sugerem não aumento do risco de acidente vascular cerebral para as mulheres que receberam CE (0, 625 mg)-aloneverso que receberam placebo (18 versus 21 por 10.000 mulheres-anos).1

no estudo WHI estrogénio mais progresso, foi relatado um risco estatístico significativo de acidente vascular cerebral em mulheres com idades compreendidas entre os 50 e os 79 anos que receberam C (0, 625 mg) mais AMF (2.,5 mg) comparativamente às mulheres do mesmo grupo etário que receberam placebo (33 versus 25 por 10 .000 mulheres-anos). O aumento do risco foi demonstrado após o primeiro ano e persistiu.Se ocorrer ou suspeitar de acidente vascular cerebral, a terapêutica com estrogenplus progestina deve ser interrompida imediatamente.

doença cardíaca coronária

no sub-estudo do estrogénio isoladamente, não foi notificado qualquer efeito global sobre os acontecimentos da doença cardíaca coronária (DCH) (definidos como em não fatal, em silencioso ou CHDdeath) em mulheres a receber estrogénio isoladamente em comparação com placebo2.,

análises de Subgrupo de mulheres de 50 a 59 anos de idade suggesta estatisticamente não-significativa redução no CHD eventos (CE -alonecompared para placebo) em mulheres com menos de 10 anos desde a menopausa (8 versus16 por 10.000 mulheres-ano).1

Em QUA estrogênio e progestina substudy, houve astatistically não-significativo aumento de risco de CHD eventos relatados na womenreceiving diário CE (0,625 mg), além de MPA (2,5 mg) quando comparadas com as mulheres receivingplacebo (41 versus 34 por 10.000 mulheres-ano).,1 foi demonstrado um aumento do riscorelativo no ano 1, tendo sido relatada uma tendência para a diminuição do riscorelativo nos anos 2 a 5 .

Em mulheres pós-menopausa com doença cardíaca documentada (n= 2,763, média de 66,7 anos de idade), em um ensaio clínico controlado ofsecondary prevenção da doença cardiovascular (Coração e Estrogênio/ProgestinReplacement Estudo; DELA), o tratamento com diárias CE (0,625 mg), além de MPA (2,5 mg)não demonstrou nenhum benefício cardiovascular. Durante um seguimento médio de 4.,1 ano, o tratamento com CE mais AMF não reduziu a taxa global de acontecimentos de DC em mulheres pós-menopáusicas com DC estabelecida. No grupo tratado com theCE mais AMF registaram-se mais acontecimentos CRD do que no grupo tratado com placebo no primeiro ano, mas não durante os anos seguintes. Dois mil, trezentos e vinte e um (2,321) womenfrom original DELA julgamento concordou em participar de um abertos prolongamento DELA, o DELA II. Média de acompanhamento nela II foi um adicional de 2,7 anos, fóruns total de 6,8 anos, em geral. As taxas de acontecimentos adversos crónicos foram comparáveis entre as mulheres na CE (0, 625 mg) mais AMF (2.,5 mg) grupo e o grupo placebo no seu, no seu II, e no geral.

Tromboembolismo Venoso (TEV)

Em QUA estrogênio sozinho substudy, o risco de TEV (DVTand PE), foi maior para as mulheres de receber diariamente CE (0,625 mg)-só comparedto placebo (30 contra 22 por 10.000 mulheres-ano), apesar de apenas o increasedrisk de TVP alcançado significância estatística (23 versus 15 por 10.000 mulheres-ano). O aumento do risco de DTV foi demonstrado durante os primeiros 2 anos 3 . Caso ocorra uma TEV ou seja suspeitada, a terapêutica com estrogénio em monoterapia deve ser interrompida imediatamente.,

Em QUA estrogênio e progestina substudy, astatistically significativo de 2 vezes maior taxa de TEV foi relatado em womenreceiving diário CE (0,625 mg), além de MPA (2,5 mg) quando comparadas com as mulheres receivingplacebo (35 contra 17 por 10.000 mulheres-ano). Foram também demonstrados aumentos estatisticamente significativos do risco tanto para a TVP (26 versus 13 por 10.000 mulheres-anos) como para a EP (18versus 8 por 10. 000 mulheres-anos). O aumento do risco foi demonstrado durante o primeiro ano e persistiu4 . Se ocorrer ou suspeitar de TEV, a terapêutica com estrogénio plustrogestina deve ser interrompida imediatamente.,se possível, os estrogénios devem ser descontinuados pelo menos 4 a 6 semanas antes da cirurgia do tipo associado a um risco aumentado de emboembolismo ou durante períodos de imobilização prolongada.neoplasias malignas cancro do endométrio

foi notificado um risco aumentado de cancro do endométrio com o uso de terapêutica de estrogénios sem oposição numa mulher com útero. O risco portado de cancro endometrial entre os utilizadores de estrogénios sem oposição é cerca de 2 a 12 vezes maior do que nos não utilizadores, e parece depender da duração do tratamento e da dose de estrogénio., A maioria dos estudos não apresenta um aumento significativo do risco associado à utilização de estrogénios durante menos de 1 ano. Os maiores riscos associados ao uso prolongado, com riscos aumentados de 15 a 24 fold para 5 a 10 anos ou mais, e este risco tem demonstrado persistir durante pelo menos 8 a 15 anos após a interrupção da terapêutica com estrogénios.é importante a vigilância clínica de todas as mulheres que utilizam estrogénio-aloneor estrogénio e a terapêutica com progestina., Devem ser tomadas medidas de diagnóstico adequadas,incluindo a amostragem endometrial dirigida ou aleatória, quando indicado, para excluir a malignidade em mulheres pós-menopáusicas com hemorragia genital anormal persistente não diagnosticada ou recorrente. Não há evidência de que a utilização de estrogénios naturais resulte num perfil de risco endometrial diferente dos estrogénios sintéticos da dose de estrogénio equivalente. A adição de uma terapêutica com estrogénios topostmenopáusicos de progestina demonstrou reduzir o risco de hiperplasia do endométrio, que pode ser um precursor do cancro do endométrio.,

cancro da mama

o ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informação sobre o cancro da mama em doentes só com estrogénios é o estudo WHI de dose CE (0, 625 mg)-isoladamente. No sub-estudo WHI estrogénio-isoladamente, após um seguimento médio de 7, 1 anos, a CE diária (0, 625 mg)-isoladamente não esteve associada a um risco aumentado de cancro da mama invasivo 5 .

O ensaio clínico randomizado mais importante que fornece informação sobre o cancro da mama em doentes com estrogénio e progestina é o Whistubstudy da CE diária (0, 625 mg) mais AMF (2, 5 mg). Após um seguimento médio de 5.,6 anos, o sub-estudo estrogénio mais progestina relatou um risco aumentado de cancro da mama invasivo em mulheres que tomaram diariamente CE mais AMF. Neste sub-estudo, o uso prévio de estrogénio em monoterapia ou de estrogénio em associação com a terapêutica com progestina foi relatado por 26% das mulheres. O risco relativo de cancro da mama invasivo foi de 1,24, e o risco absoluto foi de 41 versus 33 casos por 10.000 mulheres-anos, para o CEplus AMF em comparação com o placebo.Entre as mulheres que comunicaram a utilização prévia de terapia hormonal, o risco relativo de cancro da mama invasivo foi de 1.,O risco absoluto foi de 46 versus 25 casos por cada 10.000 mulheres-anos para a CE mais Mpacomparado com placebo. Entre as mulheres que não notificaram a utilização prévia de hormoneterapia, o risco relativo de cancro da mama invasivo foi de 1, 09, e o absoluterisco foi de 40 versus 36 casos por 10.000 mulheres-anos para a CE mais AMF com placebo. No mesmo sub-estudo, os cancros da mama invasivos foram maiores, sendo mais provável que fossem nodos positivos, e foram diagnosticados numa fase mais avançada no grupo CE (0, 625 mg) mais AMF (2, 5 mg) em comparação com o grupo placebo.,A doença metastática foi rara, sem diferença aparente entre os dois grupos. Outros fatores de prognóstico, como subtipo histológico, grau e status hormonereceptor, não diferiram entre os grupos .de acordo com o ensaio clínico WHI, os estudos observacionais também relataram um risco aumentado de cancro da mama na terapêutica com estrogénio-plustrogestina, e um menor risco aumentado para a terapêutica com estrogénio em monoterapia,após vários anos de Utilização., O risco aumentou com a duração da utilização e verificou-se que voltaria aos valores basais cerca de 5 anos após a interrupção do tratamento(apenas os estudos observacionais têm dados substanciais sobre o risco após a interrupção).Estudos observacionais também sugerem que o risco de câncer de mama foi maior,e tornou-se aparente mais cedo, com a terapêutica com estrogênio mais progestina como a terapêutica associada ao estrogênio sozinho. No entanto, estes estudos não detectaram uma variação significativa do risco de cancro da mama entre os diferentes estrogénios e as combinações, doses ou vias de administração.,a utilização de estrogénio em monoterapia e de estrogénio mais progestina tem sido relatada como resultado num aumento das mamografias anormais, requerendo uma nova avaliação.todas as mulheres devem ser submetidas anualmente a exames mamários por parte de um prestador de cuidados de saúde e realizar auto-exames mamários mensais. Além disso, os exames de mamografia devem ser programados com base na Idade do doente, nos factores de risco e nos resultados anteriores das mamografias.o estudo do estrogénio WHI mais o subestudo de progestina revelou um risco aumentado astatisticamente não significativo de cancro do ovário. Após acompanhamento de anaverage de 5.,6 anos, o risco relativo de cancro do ovário do CEplus AMF versus placebo foi de 1, 58 (IC 95% 0, 77-3, 24). O risco absoluto para a CE mais AMF versus placebo foi de 4 versus 3 casos por 10. 000 mulheres-anos.Em alguns estudos epidemiológicos, a utilização de estrogénio e de produtos apenas progestinos e estrogénios, em especial durante 5 ou mais anos, tem sido associada a um risco aumentado de cancro do ovário. No entanto, a duração da exposiçãoassociada ao aumento do risco não é consistente em todos os estudos epidemiológicos, e alguns relatam que não existe associação.,

demência provável

no estudo auxiliar do estrogénio em monoterapia na ISP, a população de 2.947 mulheres histerectomizadas com idades compreendidas entre os 65 e os 79 anos foi aleatorizada diariamente para a CE (0, 625 mg)-sozinhas ou placebo.após um seguimento médio de 5, 2 anos, 28 mulheres no grupo tratado com estrogénio em monoterapia e 19 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com demência improbável. O risco relativo de demência provável para o versusplacebo sozinho foi de 1,49 (95% CI 0,83-2,66). O risco absoluto de probabileddementia para a CE-alone versus placebo foi de 37 versus 25 casos por 10. 000 mulheres-anos8.,no estudo auxiliar WHHI, uma população de 4. 532 mulheres pós-menopáusicas entre os 65 e os 79 anos de idade foi randomizada para a CE diária (0, 625 mg) mais AMF (2, 5 mg) ou placebo. Após um período de acompanhamento de 4 anos, 40 mulheres no grupo CE + AMF e 21 mulheres no grupo placebo foram diagnosticadas com demência provável. O risco relativo de demência improbável para a CE mais AMF versus placebo foi de 2, 05 (95% IC1.21-3.48). O risco absoluto de demência para CE mais MPA versusplacebo foi de 45 contra 22 casos por 10 000 mulheres-anos8 .,

Quando os dados a partir de duas populações no WHIMSestrogen-sozinho e estrogênio e progestina auxiliares estudos foram agrupados asplanned no CAPRICHOS de protocolo, relatados risco relativo global para probabledementia foi de 1,76 (95% CI 1.19-2.60). Uma vez que ambos os estudos auxiliares foram realizados em mulheres com idades compreendidas entre os 65 e os 79 anos, desconhece-se se estas descobertas se aplicam às mulheres mais jovens pós-menopausa 8 .foi notificado um aumento de 2 a 4 vezes no risco de cirurgia de doença da vesícula biliar em mulheres pós-menopáusicas a receber estrogénios.,

hipercalcemia

a administração de estrogénios pode levar a doentes com hipercalcemiain grave com cancro da mama e metástases ósseas. Se ocorrer hipercalcemia, o uso do medicamento deve ser interrompido e devem ser tomadas medidas apropriadas para reduzir o nível de cálcio do soro.foi notificada trombose vascular da retina nos estrogénios patientsrecetores que receberam estrogénios. Suspender a medicação enquanto se aguarda o exame caso surja uma perda de visão parcial ou total, ou um início súbito de proptose,diplopia ou enxaqueca., Se o exame revelar papiledema ou vascularizações da retina, os estrogénios devem ser interrompidos permanentemente.reacções anafilácticas e Angioedema foram notificados casos de anafilaxia, que se desenvolveram em minutos após a administração de PREMARIN e requerem tratamento médico de emergência, no período pós-comercialização. Foi observado envolvimento da pele (urticária, prurido, calafrios-língua-face) e do tracto respiratório (compromisso respiratório) ou gastrointestinalacto (dor abdominal, vómitos).,após a comercialização, ocorreu Angioedema envolvendo a língua, laringe, face, mãos e pés que necessitavam de intervenção médica na pré -arina patientstaking. Se o angioedema envolver a língua, glote ou laringe, pode ocorrer obstrução da via aérea. Os doentes que desenvolvam uma reacção anafiláctica com ou sem angioedema após o tratamento com PREMARIN não devem receber PREMARINagain.,

Adição De Um Progestogênio Quando Uma Mulher Não Teve Uma Histerectomia

Estudos da adição de um progestogênio por 10 ou moredays de um ciclo de estrogênio administração ou diária com estrogênio no acontinuous regime, relataram uma reduzida incidência de endometrialhyperplasia que seria induzida pelo tratamento com estrogênio sozinho. A endometrialiplasia pode ser um precursor do cancro do endométrio.existem, no entanto, possíveis riscos associados à utilização de progestinas com estrogénios em comparação com regimes de estrogénio isolado.Estes incluem um risco aumentado de cancro da mama.,num pequeno número de casos notificados, foram atribuídos aumentos substanciais na pressão arterial a reacções idiossincráticas a estrogens.In não foi observado um grande ensaio clínico aleatorizado, controlado com placebo, um efeito generalizado da terapêutica com estrogénios na pressão arterial.

hipertrigliceridemia

em mulheres com hipertrigliceridemia preexistente, a estrogenterapia pode estar associada a elevações dos triglicéridos plasmáticos levando à topancreatite. Considerar a interrupção do tratamento se ocorrer pancreatite.,a insuficiência hepática e/ou a história passada de icterícia colestática

estrogénios podem ser mal metabolizados em doentes com função hepática emparelhada. Para mulheres com história de icterícia colestática associada à utilização de estrogénios anteriores ou com gravidez, deve ter-se precaução e, em caso de recorrência, deve interromper-se a medicação.a administração de estrogénios conduz ao aumento dos níveis de globulina ligante da tiroideia (TBG)., As mulheres com função tiroideia normal podem compensar o aumento da TBG através do aumento da hormona tiroideia, mantendo deste modo concentrações séricas livres de T4 e T3 dentro dos limites normais. As mulheres dependentes da terapêutica de substituição da hormona tiroideia, que também recebem desprogénios, podem necessitar de doses aumentadas da sua terapêutica de substituição da tiróide.Estas mulheres devem ter a sua função tiroideia monitorizada de modo a manter os seus níveis de hormona tiroideia livre num intervalo aceitável.

retenção de líquidos

estrogénios pode causar algum grau de retenção de líquidos., As mulheres com condições que podem ser influenciadas por este factor, tais como disfunção cardíaca ou renal, merecem uma observação cuidadosa quando o estrogénio por si só é descrito.a terapêutica com estrogénios deve ser utilizada com precaução nos inindividuais com hipoparatiroidismo, uma vez que pode ocorrer hipocalcemia induzida pelos estrogénios.os estrogénios exógenos podem exacerbar os sintomas de mulheres angioedema hereditário com angioedema.,foram notificados alguns casos de transformação maligna de implantes residualendometriais em mulheres tratadas após a histerectomia em monoterapia com estrogénio. Para mulheres que se sabe terem endometriose residual após histerectomia, deve considerar-se a adição de progestina.a terapêutica com estrogénios pode causar uma exacerbação da asma,diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca, porfiria, lúpus eritematoso sistémico e hemangiomas hepáticos e deve ser utilizada com precaução em mulheres com estas condições.,os testes laboratoriais de hormona folículo estimulante (FSH) sérica e os níveis de estradiollevels não demonstraram ser úteis no tratamento dos sintomas de vulvar e vaginalatrofia moderados a graves.os parâmetros laboratoriais podem ser úteis para orientar a dosagem para o tratamento do hipoestrogenismo devido a hipogonadismo, castração e falência primariovárica.,

Drug-Laboratory Test Interactions

Accelerated prothrombin time, partial thromboplastintime, and platelet aggregation time; increased platelet count; increasedfactors II, VII antigen, VIII antigen, VIII coagulant activity, IX, X, XII,VII-X complex, II-VII-X complex, and beta-thromboglobulin; decreased levels ofantifactor Xa and antithrombin III, decreased antithrombin III activity;increased levels of fibrinogen and fibrinogen activity; increased plasminogenantigen and activity.,aumento dos níveis de globulina ligante da tiróide (TBG) que conduz ao aumento dos níveis totais circulantes de hormona da tiróide, medidos através do iodo ligado à tetina (PBI), dos níveis T4 (por coluna ou radioimunoensaio) ou T3 por radioimunoensaio. A captação de resina T3 é diminuída, reflectindo a TBG elevada.As concentrações livre T4 e livre T3 não são alteradas. As mulheres que estejam a fazer terapêutica de substituição da tiróide podem necessitar de doses mais elevadas de hormona tiroideia.,outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, por exemplo, globulina de ligação dos corticosteróides( CBG),globulina de ligação das hormonas sexuais (SHBG), conduzindo a um aumento total de corticosteróides circulantes e esteróides sexuais, respectivamente. As concentrações hormonais livres,tais como a testosterona e o estradiol, podem ser diminuídas. Outras proteínas plasmáticas podem ser aumentadas (angiotensinogénio/reninsubstrato, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).,

aumento das concentrações plasmáticas de lipoproteína de alta densidade (HDL) e de colesterol HDL2, redução das concentrações de lipoproteína de baixa densidade (LDL) de colesterol, aumento dos níveis de triglicéridos.

diminuição da tolerância à glucose.

Informação do aconselhamento do doente

ver patientlabeling aprovado pela FDA (informação do doente).a hemorragia Vaginal informa as mulheres pós-menopáusicas da importância de comunicarem a hemorragia vaginal ao seu prestador de cuidados de saúde o mais rapidamente possível .,

possíveis reacções adversas graves com estrogénios

informar as mulheres pós-menopáusicas de possíveis reacções adversas graves da terapêutica com estrogénios, incluindo Cardiovasculardistores, neoplasmas malignos e demência provável .as mulheres pós-menopáusicas devem ser informadas de reacções adversas menos graves mas frequentes da terapêutica com estrogénios, tais como dores de cabeça, dor e sensibilidade mamárias, náuseas e vómitos.,

Toxicologia não Clínica

carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

a administração contínua a longo prazo de estrogénios naturais e sistintéticos em certas espécies animais aumenta a frequência de ocarcinomas do peito, útero, colo uterino, vagina, testículos e fígado.

utilização em populações específicas

gravidez

pré -ARINA não deve ser utilizada durante a gravidez .Parece haver pouco ou nenhum risco aumentado de malformações congénitas em crianças nascidas de mulheres que tenham utilizado estrogénios e progestinas como contraceptivos orais, deliberadamente, durante o início da gravidez.,a pré -arina não deve ser utilizada durante o aleitamento. A administração de estrogénios a mulheres a amamentar demonstrou diminuir a quantidade e a qualidade do leite materno. Foram identificadas quantidades detectáveis de estrogénios no leite materno de mães em tratamento com estrogénio em monoterapia.Deve ter-se precaução quando PREMARIN é administrado a uma mulher a amamentar.a terapêutica com estrogénios foi utilizada para indução da puberdade em adolescentes com algumas formas de atraso púbere., A segurança e eficácia em doentes pediátricos não foram estabelecidas de outro modo.doses elevadas e repetidas de estrogénio durante um período de tempo prolongado demonstraram acelerar o encerramento epifisário, o que pode resultar numa baixa estatura se o tratamento for iniciado antes do final da puberdade fisiológica em crianças em desenvolvimento normal. Se o estrogénio for administrado a doentes cujo crescimento ósseo não esteja completo, recomenda-se a monitorização periódica da maturação óssea e dos efeitos nos centros epifisais durante a administração de etrogénios.,o tratamento com estrogénios de raparigas pré-púberes também induz o desenvolvimento mamário pré-natural e a cornificação vaginal, podendo induzir a endogamia vaginal. Nos rapazes, o tratamento com estrogénios pode modificar o processo puberico normal e induzir ginecomastia.

Utilização geriátrica

não houve um número suficiente de doentes Geriatra envolvidos em estudos que utilizaram PREMARIN para determinar se os indivíduos com mais de 65 anos de idade diferem dos indivíduos mais jovens na sua resposta ao PREMARIN.o estudo da Iniciativa para a saúde das mulheres no sub-estudo sobre apenas o estrogénio (CE 0 diário).,625 mg-isoladamente versus placebo), houve um risco relativo mais elevado de acidente vascular cerebral em mulheres maiores de 65 anos de idade .no sub-estudo WHI estrogénio mais progestina (dia CE mais AMF), verificou-se um maior risco relativo de cancro da mama não fatal e invasivo em mulheres com mais de 65 anos de idade .nos estudos auxiliares de mulheres pós-menopáusicas com idades entre os 65 e os 79 anos, houve um risco aumentado de desenvolvimento provável de dementias em mulheres que receberam estrogênio sozinho ou estrogênio mais progestina quando comparadas com toplacebo .,uma vez que ambos os estudos auxiliares foram realizados em mulheres com idades compreendidas entre os 65 e os 79 anos, desconhece-se se estes resultados se aplicam a mulheres com menopausa jovem (8).

compromisso Renal

o efeito do compromisso renal na farmacocinética da prepremarina não foi estudado.

compromisso hepático

o efeito do compromisso hepático sobre as farmacocinéticas de pré -ARINA não foi estudado.1. Rossouw JE, et al. Terapêutica hormonal pós-menopáusica e risco de doença Cardiovascular por idade e anos desde a menopausa. JAMA.2007;297:1465-1477.2. Hsia J, et al., Estrogénios equinos conjugados e doença cardíaca coronária. Arch Int Med. 2006;166:357-365.3. Curb JD, et al. Trombose venosa e estrogénio Conjugado Em Mulheres Sem útero. Arch Int Med. 2006;166:772-780.4. Cushman M, et al. Estrogénio mais progestina e risco de trombose venosa. JAMA. 2004;292:1573-1580.5. Stefanick ML, et al. Efeitos dos estrogénios Equinos conjugados no cancro da mama e no rastreio Mamográfico em mulheres pós-menopáusicas com histerectomia. JAMA. 2006;295:1647-1657.6. Chlebowski RT, et al., Influência do estrogénio e da progestina no cancro da mama e na mamografia em mulheres pós-menopáusicas saudáveis. JAMA.2003;289:3234-3253.7. Anderson GL, et al. Efeitos do estrogénio e da progestina em cancros ginecológicos e procedimentos diagnósticos associados. JAMA.2003;290:1739-1748.8. Shumaker SA, et al. Estrogénios Equinos conjugados e incidência de demência provável e disfunção cognitiva ligeira em mulheres pós-menopáusicas. JAMA. 2004;291:29472958.