Pseudoallergens
A importância de baixo peso molecular, conservantes, corantes, ácido acetilsalicílico e histamina no CSU tem aumentado e diminuído ao longo dos anos., Enquanto salicilato mediada inibição da ciclooxigenase 1, levando a um distúrbio em um saudável prostaglandina/leucotrienos proporção pode subjacentes a uma exacerbação da CSU, em alguns pacientes, os fatores outros que não os polimorfismos em centrosomal proteína de 68 kDa que predispõem para isso são claras. Claramente, o pequeno tamanho destas moléculas torna impossível para elas ligarem diretamente IgE e não há evidência de que elas atuem como haptens. No entanto, existem provas convincentes de que uma proporção significativa de doentes com CSU pode beneficiar de uma dieta baixa nestes “pseudoalergens”., Este facto foi associado a uma redução da excreção de leucotrieno E4 na urina comparativamente aos níveis pré-dieta . No entanto, os testes de provocação com “corantes alimentares e conservantes conhecidos” foram positivos em apenas 18% dos doentes com CSU, embora 73% tivessem inicialmente respondido à dieta livre de pseudoalergen . Curiosamente, 71% destes pacientes reagiram a testes de provocação com tomate puro e 41% a um extracto a vapor de tomate. De forma semelhante, Rajan et al. observou-se que apenas 2 dos seus 100 doentes com CSU reagiram a um único desafio cego com 11 dos aditivos mais frequentemente utilizados., Finalmente, a permeabilidade intestinal foi relatada como sendo aumentada na CSU, o que foi parcialmente revertido em 24 dias com uma dieta reduzida de pseudoalergeno . Colectivamente, estes resultados sugerem que a CSU pode, em algumas pessoas, ser devido a uma sensibilidade temporária a pseudoalergénios e compostos naturais de baixo peso molecular que entram no corpo através de um epitélio gotejante. Os pseudoalergens também podem, por si só, contribuir para o intestino delgado, mas é provável que outros fatores possam ser responsáveis por aumentar a sensibilidade das células do mastro para os pseudoalergens., No entanto, uma vez que estes factores adicionais diminuíram, então a resistência normal a estes compostos pode mais uma vez prevalecer.
autoimunidade
a presença de um teste positivo de soro autólogo (AST) ou plasma (APT) em 40% a 60% dos doentes com CSU sugeriu a presença de auto-anticorpos capazes de estimular as células mastológicas . O que é importante é que foi demonstrado que uma AST positiva aumenta a possibilidade de urticária espontânea aguda progredir para a CSU e uma possibilidade reduzida de resolução no prazo de 2 anos .vários tipos de doenças auto-imunes aumentam em doentes com CSU (Quadro 2)., Estes incluem particularmente hipo e hipertiroidismo, mas também diabetes, artrite reumatóide e síndrome de Sjogren . Os anticorpos anti-tiróide IgG, em particular, não são raros em doentes com CSU e especialmente em mulheres . No entanto, foram também detectados anticorpos IgE à TPO sugerindo um possível Modo de acção em benefício da terapêutica anti-IgE na CSU. Trabalhos recentes interessantes também sugerem que uma elevada proporção do IgE total nos indivíduos com CSU pode ser auto-reativa e ter aumentado a lipofilicidade ., Independentemente disso, os anticorpos IgG que se ligam directamente à FceRI e, em consequência, são capazes de activar as células mastigadoras foram e foram encontrados em quase um quarto dos doentes com CSU com apenas 3, 2% nos controlos saudáveis . Este facto tem suscitado um interesse crescente na activação de células mastigadoras IgE e IgG auto-anticorpos dirigidos a antigénios da tiróide e nucleares. Curiosamente, a transferência passiva de anticorpos anti-TPO IgE pode provocar uma resposta positiva do teste cutâneo por picada em indivíduos de controlo e os basófilos de doentes com CSU e anticorpos anti-TPO podem ser activados por incubação com TPO ., A um nível mais básico, os auto-anticorpos em geral podem encorajar a secreção de interferões Tipo I pelas células dendríticas plasmacitóides (pDC) e estimular o recrutamento de basófilos para os gânglios linfáticos e activar directamente as respostas imunitárias adaptativas através das células B e T. In an interesting recent report IgE antibodies to IL24 funcionally capable of activating mast cells and correlating with disease activity have been reported by Schmetzer et al. . Os autores também observaram anticorpos IgE para mais de 200 auto-proteínas de um total de mais de 9000 proteínas rastreadas., A avidez destes anticorpos permanece incerta e é possível que representem anticorpos não especificamente auto-reactivos gerados como parte de uma resposta policlonal humoral a uma infecção viral ou outra.
Clinicamente o aumento da prevalência de auto-imunidade no CSU sugere imunológico enfraquecido regulamento e um desequilíbrio na proporção de pró-inflamatórias Th17 células T e células reguladoras (Tregs)., A disfunção dos Tegs, e especialmente as células foliculares t, levando à sobrevivência de células T e B autoreativas e antigénios alterados que apresentam função por células dendríticas podem estar subjacentes a várias doenças autoimunes sistêmicas e orgânicas específicas . A este respeito, é de notar que a função celular de regulação t (Treg) comprometida foi encontrada na CSU, com alterações em outros subconjuntos de células T sendo também evidente . Do ponto de vista terapêutico, os esforços para melhorar a função de controlo T podem, por conseguinte, ser úteis para reduzir a gravidade e a duração das CSU., Actualmente, esta tem sido utilizada predominantemente na doença do enxerto versus hospedeiro após transplante de células estaminais hematopoiéticas .infecções
infecções
embora a causa exacta da CSU seja frequentemente pouco clara num doente individual, as infecções virais e o aumento dos níveis de stress podem ser factores importantes nos países ocidentais . Globalmente, porém, as infecções parasitárias podem ser de maior importância, com uma co-morbilidade média de cerca de 10% ., Neste grupo anisakis, a toxocariase, a fasciolose, a estrongiloidíase e a blastocistose foram as infecções parasitárias mais frequentes e o tratamento conduziu a uma melhoria média de um terço dos doentes em vários estudos . A este respeito, a terapêutica empírica anti-helmíntica foi sugerida por Nahshoni et al. para pessoas com CSU que regressam de viagem para “países em desenvolvimento”. Trabalhos anteriores de Hameed et al. sugeriu que a urticária poderia ser mais adequadamente ligada à forma amebóide de blastocystis hominis., Além disso, 60% destes doentes responderam a um único ciclo de metronidazol e 100% a dois ciclos.o trabalho mais recente demonstrou um aumento da frequência de disbiose do tracto gastrointestinal na CSU. Como tal, verificou-se uma frequência significativamente reduzida de Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum e Faecalibacterium prausnitzii nas fezes dos doentes com CSU, enquanto que a de Enterobacteriaceae se manteve inalterada ., Curiosamente, o número de células mastigadoras positivas CD117 e triptase por campo de alta potência foi significativamente superior em doentes com CSU em comparação com os controlos e foi sugerido o tratamento adjuvante com estabilizadores de mastócitos .no que diz respeito ao papel da infecção por helicobacter, o significado exacto desta infecção na precipitação e/ou agravamento da CSU oscilou ao longo dos anos., Trabalhos mais recentes sugerem que a infecção assintomática é mais frequente em doentes com CSU do que em controlos saudáveis e em doentes positivos para a infecção por helicobacter, a gravidade e extensão da urticária podem ser mais graves .
em termos de CSU e infecções fora do tracto gastrointestinal, existem inúmeros relatos anedóticos ou pequenas séries de casos que supostamente mostram uma ligação com infecções virais, bacterianas ou fúngicas., Assim, Dreyfus observou evidências serológicas da infecção pelo herpesvírus humano 6, às vezes em associação com a reativação do vírus Epstein Barr, para ser mais frequente em pacientes com CSU. In their systematic review, Ballazano et al. os vírus do herpes considerados como possíveis factores etiológicos em crianças e os vírus da hepatite foram mais frequentemente associados à CSU em adultos. O papel exacto dos chamados “superalergens” que podem não estimular especificamente basófilos e mastócitos e que são produzidos em infecções virais como a hepatite C e o VIH não é claro .,
no caso de infecções bacterianas, Calado et al. encontrou infecção tonsilar estreptocócica relacionada com a CSU com melhoria após terapia antibiótica e resolução mais permanente após tonsilectomia. Godse e Zawar encontraram uma ligação com o tinea pedis em quatro doentes com melhoria significativa após a terapêutica antifúngica. No entanto, Cribier e Noacco não suportaram uma ligação definitiva entre infecções focais, tais como sinusite e infecções dentárias e CSU., Eles também mencionaram a importância da terapia antibiótica curativa na eliminação da CSU como claramente apoiando uma ligação etiológica, e isso foi frequentemente ausente no caso de infecções focais.o mecanismo pelo qual a infecção contribui para o início, perpetuação ou agravamento da CSU não é claro. É possível que diferentes componentes da resposta imunitária à infecção possam ser responsáveis em diferentes combinações a estas diferentes fases na CSU. Como tal Kay et al., foi notificado aumento da expressão celular das citoquinas IL4 e IL5 de Th2, bem como IL33, IL25 e linfopoietina estromática tímica na pele lesional, mas não não lesional, de doentes com CSU. Notavelmente, o IL25 e o IL33 foram expressos por múltiplas células envolvidas no sistema imunológico inato. No caso de infecção por helicobacter, verificou-se que uma proteína de 23 a 35 kDa obtida a partir de preparações de helicobacter induz a libertação de histamina, TNF-a, IL-3, IFN-γ e leucotrieno B4 pela linhagem celular LAD2 mast de uma forma dose ou dependente do tempo ., Adicionalmente, os mastócitos podem ser activados por citoquinas inflamatórias como a IL6 e foram notificados níveis aumentados de IL6, IL1ß e TNFa em doentes com infecção e na CSU . Por conseguinte, não é inconcebível que as infecções associadas à inflamação possam estar associadas à urticária. Na verdade, alguns pacientes com CSU foram melhorados pela descoberta e tratamento de infecção oculta ., No entanto, em geral, é provável que a infecção actue como um factor facilitador para o início e perpetuação da CSU e que possam ser necessários cofactores adicionais, como o stress, para que o fenótipo da CSU seja expresso. Isto explicaria por que razão poucos doentes com infecções graves, tais como pneumonia, pielonefrite, abcesso, etc. desenvolver urticária.a urticária foi notificada como sendo aumentada na frequência em doentes com perturbação bipolar, que é bem conhecida por ser acompanhada por elevados níveis de stress., A CSU também está associada a uma prevalência significativamente maior de depressão, ansiedade e má qualidade de sono . No recente relatório da Tat, a depressão e a ansiedade avaliadas utilizando a escala de ansiedade e depressão hospitalares foi evidente em quase metade dos 50 doentes com CSU observados e com uma correlação positiva significativa de ambos com a Pontuação da actividade da urticária. Independentemente disso, a coexistência de perturbações de humor com a CSU pode ter grandes repercussões para a frequência e eficiência do trabalho ., Em crianças, taxas elevadas de vários tipos de ansiedade, bem como fobia social e depressão também têm sido relatados . Curiosamente ,a “raiva do estado” medida usando o inventário de expressão de raiva do estado correlacionou-se significativamente com os níveis de prurido . Altos níveis de raiva também foram relatados por Altınöz et al. . De um modo geral, há cada vez mais provas de que a persistência do stress pode perpetuar e agravar a CSU.tal como mencionado anteriormente, os doentes com CSU aumentaram os níveis de perturbação emocional com ansiedade subjacente, depressão e distúrbio somatoforme ., Inversamente, o aumento dos níveis de stress pode talvez predispor os indivíduos para a CSU. Como Yang et al. observou significativamente mais “eventos de vida, maior ponderação subjetiva dos impactos de eventos de vida, mais sintomas somáticos, insônia mais grave, menos apoio familiar e tendências de enfrentamento mais negativas” em 75 pacientes com CSU observados consecutivamente do que 133 pacientes de controle com pedis de tinea. No entanto, o mecanismo pelo qual o stress predispõe à CSU não é claro., Curiosamente, os basófilos de pacientes com CSU parecem ativar-se mais prontamente com hormônio adrenocorticotrófico e fator libertador de corticotrofina e ter tido uma tendência para aumentar os níveis de cortisol em comparação com controles saudáveis . Além disso, em ratos, o estresse pode levar a uma ruptura da função celular reguladora T com uma mudança para um equilíbrio Th1/Th17 levando a autoimunidade exagerada . Em crianças, o stress tem sido associado a uma tendência aumentada para as células T e B Auto-reativas e à produção de anticorpos IgG ., O aumento da activação do inflamasoma NLRP-3 também foi demonstrado na depressão e no stress graves, o que pode proporcionar a ligação entre factores psicológicos e a exacerbação da urticária devido a alterações no humor e, especialmente, no stress emocional .
a ligação entre o cérebro e os mastócitos no interior da pele através da fibra C é provável que os nervos sensoriais estejam envolvidos no agravamento de doenças cutâneas, tais como dermatite atópica e CSU com stress . O aumento da frequência de CSU nas mulheres está provavelmente relacionado com o estrogénio e a progesterona e com a capacidade destas hormonas para estimular a autoimunidade ., No entanto, trabalhos recentes também sugerem a importância do adenilato ciclase pituitária activando o polipéptido nos circuitos de stress e nas respostas de stress e que é modulado pelo estrogénio . Em termos de ligação química entre nervos e mastócitos, vários neuropeptídeos, mas particularmente a substância P são capazes de ativar mastócitos levando à libertação de histamina e mediadores relacionados que estão envolvidos na CSU., Os neuropeptídeos interessantes, tais como o peptídeo intestinal vasoactivo, a hormona estimulante Dos α-melanócitos e o peptídeo relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), são evidentes tanto no sistema nervoso central como libertados por nervos cutâneos . A este respeito, é de salientar que o stress que conduz à libertação de neuropeptídeos do nervo sensorial pode alterar o comportamento das células de Langerhans dentro da derme e desviar o sistema imunitário cutâneo para vias celulares T auxiliares específicas ., O CGRP, em particular, parece encorajar as células do tipo Th17 com potencial para aumentar a inflamação através do recrutamento de células T e neutrófilos .o trabalho recente sugere que a libertação induzida pelo stress da substância P e CGRP pelos nervos cutâneos sensoriais leva à comichão e à activação das células do mastro através de vários receptores. Estes incluem a família de receptores acoplados à proteína G (Mrgpr) relacionados com o Mas, bem como o potencial receptor transitório anquirina 1 (TRPA1) e receptor activado pela protease 2 (Par2) ., A libertação subsequente de citoquinas, tais como IFN-γ, IL-4, TNF-α e IL-10, encoraja então a activação imunitária e o agravamento da inflamação cutânea. É, portanto, possível que o ciclo de coceira pode prolongar a inflamação cutânea que perpetua a CSU e que também é visto em dermatite atópica.
inflamação crónica, stress oxidativo e síndrome metabólico
muitos doentes com CSU têm níveis ligeiramente elevados de proteína C reactiva. Determinar a causa desta anormalidade é frequentemente irreparável., No entanto, um estado de prontidão imunológica e inflamação tem sido sugerido para estar presente no sangue periférico de pacientes da CSU por Santos et al. . Notificaram níveis séricos de várias quimiocinas significativamente mais elevados (CXCL8, CXCL9, CXCL10 e CCL2) em doentes com CSU, comparativamente aos controlos saudáveis, independentemente do facto de serem ou não positivos no TSC. Além disso, a secreção basal de CCL2 por células mononucleares do sangue periférico ou induzida por enterotoxina a de Staphylococcus aureus foi mais elevada nos doentes com CSU, tal como foi, de facto, a secreção CXCL8 e CCL5 após a estimulação da fitohemaglutinina.,em termos de stress oxidante, verificou-se que este aumento se verificou em crianças com CSU nas quais a actividade anti-oxidante total também foi reduzida . Como tal, é interessante que os pacientes com CSU tiveram níveis mais baixos de cortisol basal e dehidroepiandrosterona-S (DHEA-S) . Ambos são reduzidos em estresse crônico e DHEA – S é parcialmente regulado pelo sistema nervoso e é conhecido por regular o sistema imunológico. Além disso, os doentes com CSU apresentam uma carga oxidativa global aumentada com níveis reduzidos de superóxido de cobre-zinco eritrocitário dismutase (Cu-ZnSOD)., Isto contrasta a situação na urticária aguda, na qual os níveis aumentados de stress oxidativo indicados por níveis elevados de malonaldeído e óxido nitroso foram associados ao aumento de Cu-ZnSOD e níveis reduzidos de glutationa peroxidase .a inflamação crónica de baixo grau associada a níveis elevados de stress, a proteína C reactiva elevada e a interleucina 18 podem explicar o aumento da frequência da síndrome metabólica na CSU . A hipertensão foi observada em 18, 1% dos 1539 doentes com CSU que foram analisados como parte da contribuição alemã para o estudo AWARE ., No entanto, o mecanismo pelo qual a hipertensão pode prolongar a CSU não é claro, embora deva ter-se em conta que os inibidores da ECA utilizados na hipertensão podem agravar e prolongar a CSU.
vitamina D3
vitamina D3 (colecalciferol) tem uma poderosa capacidade de aumentar a função da célula reguladora T e reduzir a imunidade do tipo Th1 e Th17 . Estas alterações imunitárias podem ajudar a melhorar a autoimunidade. A este respeito, é interessante que tenham sido encontrados níveis reduzidos de vitamina D3 sérica em várias das doenças auto-imunes sistémicas, bem como na asma e doença inflamatória intestinal., Na CSU, os níveis reduzidos de vitamina D encontram-se mais frequentemente do que nos controlos saudáveis e verificou-se que a terapêutica de substituição reduz a gravidade e a duração das situações de urticária .o envolvimento do sistema de coagulação na CSU é sugerido pela melhoria clínica na urticária, quando os doentes são iniciados com anticoagulação por outras razões aparentemente não relacionadas. De fato, os autores atuais têm visto isso em 5 pacientes ao longo dos anos. Isto é suportado pelo D-dímero elevado observado por Triwongwaranat et al., em 58 de 120 doentes com CSU e com uma correlação entre os níveis de D-dímero e a gravidade da urticária. Antes deste Sakurai et al. observou-se um aumento da trombina produzida pelas células do sangue periférico de doentes com CSU em comparação com controlos saudáveis. A este respeito, é interessante que a trombina injetadas no ouvido da pele de ratos produziu uma dose dependente degranulação de mastócitos e mastócitos expressa trombina receptores PARs 1, 3 e 4 ., O aumento de outras variáveis de coagulação também foi observado por outros autores e o tratamento com medicamentos anticoagulantes, como sugere a terapia adjuvante . Mais recentemente Yanase et al. sugeriram o envolvimento da via de coagulação extrínseca na CSU e realçaram o papel da expressão do factor tecidular das células endoteliais como sendo importante. Não obstante, o mecanismo preciso pelo qual a coagulação contribui para a urticária não é claro, embora a interacção entre os factores inflamatórios e as proteínas de coagulação seja interessante .,
Alterado intestinal, permeabilidade
os Pacientes com doença celíaca tem sido mostrado para ter um aumento da frequência e da susceptibilidade para tanto agudos e urticária crônica com odds ratio de 1,31; IC 95% 1.12–1.52 e de 1,54; IC 95% 1.08–2.18, respectivamente . O mecanismo aqui não é claro, mas como a doença celíaca é aumentada em aqueles com deficiência de IgA e este último está associado com autoimunidade, isso pode representar um mecanismo possível., Adicionalmente, a doença celíaca está associada ao aumento da permeabilidade do tracto gastrointestinal superior, o que pode permitir uma maior absorção de pseudoalergénios. Além disso, a deficiência de vitamina D é mais frequente na doença celíaca, o que pode, por sua vez, contribuir para a insuficiência da função celular reguladora T e aumentar a tendência para a autoimunidade.
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