1. O que é a enoxaparina?a enoxaparina está disponível como medicamento injectável que ajuda a prevenir a formação de coágulos sanguíneos nas pernas e noutras partes do corpo. Se estes coágulos de sangue não são evitados, eles podem viajar para os pulmões e causar complicações graves e até mesmo a morte. a enoxaparina é frequentemente utilizada durante vários dias até um mês para prevenir coágulos sanguíneos., Este medicamento é também utilizado para prevenir coágulos sanguíneos em doentes confinados à cama e também em doentes com dor no peito e ataques cardíacos. a enoxaparina pertence a uma classe de medicamentos conhecida como heparina de baixo peso molecular, que é diferente da heparina, outra droga que ajuda a prevenir coágulos sanguíneos.2. Qual é a diferença entre LMWH e heparina?
LMWH e heparina são ambos utilizados para prevenir a coagulação do sangue no interior do organismo, mas são utilizados em situações diferentes.,
- heparina, às vezes chamada de “heparina padrão”, está disponível como uma solução líquida injectada diretamente no sangue (intravenosa ou “IV”) e apenas administrada a pacientes hospitalizados, por exemplo, para prevenir coágulos sanguíneos durante a cirurgia. Uma vez que os doentes variam muito na sua resposta à heparina sódica, a monitorização laboratorial da actividade anticoagulante é necessária para ajustar a dose de heparina e monitorizar o seu efeito no hospital., Além disso, a heparina tem potencial para causar uma condição possivelmente mortal conhecida como trombocitopenia induzida pela heparina (HIT), onde o corpo pára de produzir plaquetas sanguíneas. Assim, no hospital, os médicos podem notar o ataque imediatamente e tomar medidas para reverter a condição. Os médicos ou outros profissionais de saúde devem injectar heparina num doente. Os doentes não podem usar a heparina em si mesmos. a IMWH, tal como a enoxaparina, é feita de heparina. Está também disponível como solução injectável líquida utilizada para prevenir coágulos sanguíneos, mas é utilizada de forma diferente da heparina., A LMWH produz uma resposta anticoagulante mais previsível, pelo que não é necessária uma monitorização frequente para ajustar a dose. LMWH também é projetado para durar muito mais tempo no corpo, por isso não precisa ser injectado por via intravenosa. Em vez disso, IMWH é injectado sob a pele. Além disso, LWMH tem uma menor incidência de HIT. Uma vez que a LMWH tem uma eficácia mais previsível e uma menor incidência de efeitos adversos como a HIT, os doentes podem injectar a mesma em casa (embora também seja frequentemente utilizada no hospital).
3. Como é comercializada a enoxaparina?,a enoxaparina é comercializada sob a marca Lovenox e como medicamento genérico sob a denominação enoxaparina sódica para injecção.4. Por que é importante uma versão genérica da enoxaparina?
medicamentos genéricos aprovados pela FDA são tão seguros e eficazes como os seus homólogos de marca e são geralmente muito menos caros e oferecem alternativas aos pacientes e prescritores.5. Quais são as versões genéricas aprovadas dos produtos Heparina de baixo peso Molecular (LMWH) no mercado?,
atualmente disponível marcas de LMWH aprovado pelo FDA nos Estados Unidos são:
- Lovenox nome genérico, enoxaparina fabricado pela Sanofi-Aventis
- Fragmin nome genérico, dalteparina fabricado pela Pfizer
- Innohep nome genérico, tinzaparin fabricado pela Celgene
FDA determinou que nenhum desses produtos da marca podem ser comparados um com o outro., Isto significa que quando um médico passa uma receita para um destes produtos de marca, um farmacêutico não deve substituir outro produto de marca ao preencher a receita sem consultar o médico. A FDA aprovou duas versões genéricas do Lovenox. A FDA determinou que a enoxaparina genérica aprovada pode ser substituída pelo Lovenox. 6. As aplicações para a aprovação da enoxaparina genérica pela FDA foram submetidas no início e meados da década de 2000. por que demorou tanto tempo para a FDA aprovar versões genéricas da enoxaparina?,
Aprovação de genéricos enoxaparina envolveu uma variedade de desafios, incluindo:
- Determinar se a FDA pode aceitar um pedido genérico de enoxaparina, dada a sua estrutura química complexa;
- Demonstrar o “mesmice” para o nome da marca do produto e a sua probabilidade de produzir reações imunogênicas;
- Abordar o potencial de contaminação da heparina, a partir do qual LMWH, tais como a enoxaparina é produzido.
cada ponto acima é discutido mais adiante nas três perguntas seguintes.7., Como é que a complexa estrutura química da enoxaparina afectou a aprovação genérica?a enoxaparina é uma mistura complexa de oligossacáridos (cadeias de açúcar) que variam em estrutura e tamanho químicos. É feita de heparina, quebrando quimicamente as cadeias maiores de heparina em fragmentos menores. As características químicas complexas da enoxaparina são determinadas pelas qualidades da heparina e pelo processo químico utilizado para dividir a heparina em enoxaparina., Ao contrário da maioria das drogas tradicionais (muitas vezes chamadas de “drogas de pequena molécula”) que têm estruturas químicas relativamente simples que são facilmente caracterizadas, é muito mais desafiador demonstrar que um produto genérico de sódio enoxaparina contém o mesmo ingrediente ativo. A enoxaparina sódica genérica deve ter a mesma substância activa que o Lovenox. Os cientistas da FDA estabeleceram uma abordagem científica para demonstrar a semelhança dos ingredientes ativos que leva em consideração a complexidade da enoxaparina., Esta abordagem científica é refletido em cinco critérios, que envolvem (1) as características físicas e químicas da enoxaparina (2) a natureza da heparina material e o processo químico utilizado para quebrar as cadeias de heparina em pedaços menores, (3) a natureza e a disposição dos componentes que constituem a enoxaparina (4) certas medidas de laboratório do produto da actividade anticoagulante, e (5) certos aspectos do efeito da droga em seres humanos., Estes cinco critérios garantem que um medicamento genérico da enoxaparina terá os mesmos efeitos que o medicamento de marca quando injectado num doente.8. Por que razão a FDA espera que os fabricantes genéricos de enoxaparina realizem estudos de imunogenicidade?sabe-se que a heparina padrão causa reacções adversas denominadas respostas imunogénicas, tais como trombocitopenia induzida pela heparina (HIT). LMWH é feita a partir de heparina padrão, mas está associada com uma menor taxa de HIT do que a heparina padrão., A FDA espera que os patrocinadores de produtos genéricos da enoxaparina demonstrem que as suas versões fabricadas não têm qualquer risco maior destas ou de outras reacções perigosas do que o Lovenox. Embora a realização de testes de imunogenicidade para este produto possa ser um processo extenso e demorado para um fabricante, espera-se que todos os fabricantes de enoxaparina genérica o façam como parte do processo de Aplicação. Estes estudos avaliaram as impurezas utilizando ensaios fisioquímicos e biológicos. 9. Os problemas de contaminação com heparina em 2008 foram tidos em conta para a aprovação da enoxaparina pela FDA?,
no início de 2008, houve uma grave crise de medicação nos EUA associada a heparina padrão contaminada e ligada a materiais contaminados da China. Houve 246 mortes relatadas nos Estados Unidos após a administração de heparina entre 1 de janeiro de 2007 e 31 de Maio de 2008, 238 das quais foram relatadas à FDA em 2008. Está disponível mais informação sobre notificações de acontecimentos adversos e heparina na informação sobre notificações de acontecimentos adversos e heparina (arquivo FDA)., Uma vez que a enoxaparina é feita a partir da heparina padrão, é importante assegurar que os produtos da enoxaparina não foram contaminados e que os processos de fabrico da heparina e da enoxaparina irão cumprir rigorosos padrões de produção para evitar futuras contaminações. A FDA vem inspecionando todas as instalações de produção de heparina de todos os fabricantes na China que fabricam produtos relacionados com heparina para o mercado DOS EUA, porque Materiais da China foram encontrados para ser a fonte da heparina contaminada em 2008, exigindo medidas corretivas conforme apropriado., A FDA utilizou essas inspeções para avaliar se as instalações de produção de heparina possuem controles adequados para prevenir a contaminação ou outros defeitos de qualidade. Inspeções realizadas pela FDA revelaram que alguns fornecedores de material heparina para o mercado DOS EUA não estavam em conformidade com as boas práticas de Fabricação atuais (GMPC) ou recebendo material de fontes confiáveis. 10. As inspeções de todas as instalações envolvidas na importação ou exportação de produtos para os EUA utilizados na fabricação de enoxaparina foram realizadas por funcionários da FDA?Sim., A FDA inspecciona instalações de fabrico nacionais e estrangeiras para avaliar a conformidade com as boas práticas de fabrico actuais (GMPC). Os requisitos do GMPC para medicamentos incluem requisitos para os métodos, instalações e controles utilizados na fabricação, processamento e embalagem de uma droga. Os requisitos do GMPC ajudam a garantir a identidade, a força, a qualidade e a pureza das drogas.o processo de aprovação para aplicações de comercialização de medicamentos genéricos, incluindo as da enoxaparina genérica, inclui uma revisão da conformidade do fabricante com o GMPC., Os investigadores da FDA determinam se a empresa tem as instalações, métodos e controles necessários para fabricar as drogas. As decisões relativas ao cumprimento dos regulamentos do GMPC baseiam-se na inspeção das instalações, nas análises de amostras e no histórico de Conformidade da empresa. Os fabricantes são mantidos pelos mesmos padrões pela FDA para garantir a identidade, força, qualidade e pureza dos medicamentos.
11. A enoxaparina genérica é o primeiro produto aprovado nos EUA que é um medicamento genérico derivado de fontes animais?não., Além da enoxaparina (que é feita de heparina derivada de intestinos de suínos), outros produtos feitos de origem animal foram aprovados como produtos genéricos ao abrigo da Lei Federal de alimentos, medicamentos e cosméticos (FFDCA), a mesma lei que rege os medicamentos fabricados quimicamente. Por exemplo, a FDA aprovou versões genéricas da heparina padrão por muitos anos.13. A União Europeia emitiu orientações para a LMWH genérica que requerem estudos clínicos para aprovação. Porque é que a FDA permite as LMWHs genéricas sem necessidade de estudos clínicos?,embora a FDA tome regularmente nota das acções de outras autoridades reguladoras nacionais ou internacionais, essas acções não restringem a nossa tomada de decisões. As diferentes autoridades reguladoras, como a Agência Europeia de medicamentos (EMA), têm normas e procedimentos diferentes para a revisão e aprovação de medicamentos e produtos biológicos. As diferenças nas normas e procedimentos regulamentares entre a EMA e a FDA resultaram em diferentes requisitos para a aprovação de versões genéricas de produtos LMWH (por exemplo, enoxaparina), como explicado abaixo.,
a EMA estabeleceu directrizes para produtos LMWH como a enoxaparina que apenas exigem que os produtos contenham um ingrediente activo semelhante (em oposição ao mesmo) ao contido noutro produto LMWH já comercializado. Uma vez que o produto LMWH proposto na Europa conterá um ingrediente activo semelhante (em oposição ao mesmo) ao produto com a marca, pode haver incertezas quanto ao facto de os dois produtos serem os mesmos em termos de segurança e eficácia., Assim, espera-se que os patrocinadores de um produto similar da enoxaparina no âmbito da EMA forneçam estudos clínicos que demonstrem uma eficácia comparável ao proposto produto similar da LMWH, bem como dados clínicos que demonstrem uma segurança comparável (incluindo no que diz respeito à trombocitopenia induzida pela heparina).
em contraste, a FDA requer que um medicamento genérico de enoxaparina contenha a mesma substância activa que o Lovenox., Com base na experiência e experiência científicas da FDA e em informações científicas relevantes, a FDA concluiu que os cinco critérios (ver resposta ao Q#8) são suficientes para garantir que o medicamento genérico da enoxaparina tem a mesma substância activa que o Lovenox. A FDA também avalia impurezas no medicamento genérico enoxaparina, particularmente no que diz respeito ao seu efeito na imunogenicidade. Com a abordagem da FDA, não há necessidade científica de realizar estudos clínicos adicionais para demonstrar a equivalência da eficácia clínica e da segurança da enoxaparina genérica ao Lovenox.,
Embora o EMA Diretriz requer estudos clínicos para demonstrar a eficácia comparável a um semelhante LMWH, FDA observa que a sua abordagem (por exemplo, os cinco critérios) é mais sensível a diferenças entre os dois enoxaparina produtos que os estudos clínicos recomendados no EMA orientação.
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