1.,3 rolul guanfacin și alfa-2 agoniști ai receptorilor în reducerea legate de stres, anxietate, starea de spirit negativă, și dependența de droguri caută
Guanfacin este o alfa-2-adrenergic agonist, cunoscut a inhiba NE centralizat (Shaham, Shalev, Lu, De Spirit, & Stewart, 2003) prin stimularea presinaptici alfa-2 adrenergici (Arnsten, 2007) și în mod semnificativ prin reducerea periferic simpatic stres excitarea sistemului de răspuns și de droguri caută (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). Îmbunătățirea performanței cognitive de guanfacin pot fi asociate cu droguri capacitatea de a imita efectele de consolidare de noradrenalina la postsinaptică α(2A) receptorii din PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) și scăderea excitator postsinaptic transmisie în mPFC și BNST (Ji, Ji, Zhang, & Li, 2008; Le et al., 2011; Shields, Wang, & Winder, 2009)., Deși mecanismele specifice de acțiune nu sunt pe deplin cunoscute, cu privire la efectele anxiolitice ale guanfacin, indirecte downregulation a DA cifra de afaceri a fost documentată (Jetmalani, 2010), precum și inhibarea feedback-ul de eliberarea de noradrenalină prin presinaptice α2 receptori la om (Agenției-Garcia, 1990; Sorkin & Toc, 1986)., Prin urmare, poate fi benefic pentru persoanele dependente de cocaină, cu o susceptibilitate la dereglarea stresului reglată secundar abuzului cronic de cocaină și la femeile a căror stare de poftă de cocaină legată de stres poate fi caracterizată de obicei prin niveluri ridicate de simptomatologie de anxietate., În sprijinul acestui fapt, există un corp înmugurire de cercetare care, luate împreună, indică faptul că adaptările cronice legate de recidivă în sistemul noradrenergic poate fi inversat prin scăderea norepinefrinei central, reducând astfel excitare simpatic și anxietate și, în cele din urmă, atenuarea compulsiv de droguri caută în dependența de cocaină.,
De creand sympathomimetic fluxul de la centrul vasomotor din creier la inima și stimularea periferică alfa (2) receptori (Scahill, 2009; Sica, 2007), guanfacin poate scădea anxiogenă și consolidarea negativă componente ale pofta de stat pentru mai multe tipuri de droguri, inclusiv cocaină. Mai multe studii pe animale au modelat această mediere noradrenergică a comportamentului asemănător anxietății, care apare după retragerea cocainei, prezice recidiva (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O ‘ Leary și colab.,, 2000) și este atenuat de agoniștii receptorilor alfa-2 adrenergici. De exemplu, mai multe studii recente de la animal la om și literatura de specialitate au examinat posibilitatea de a alfa-2 agoniști adrenergici, inclusiv guanfacin, clonidina, și lofexidine pentru a atenua stresul indus de pofta, cocaină caută, și recidiva și alte consolidarea negativă componente ale pofta de stat, inclusiv negativ afectează și anxietate (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham și colegii săi au arătat că α2-agoniști ai receptorilor adrenergici (clonidina, lofexidine, și guanfacin) modula simpatic răspuns la stres, scăderea noradrenalina celula de ardere, și de presă la nivel central (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox, et al., 2011) și block footshock reinstituirea indusă de stres a căutării de cocaină (Erb și colab., 2000, 1998; Highfield și colab., 2001). Clonidina la doze mici s-a dovedit, de asemenea, că blochează reinstituirea forțată indusă de înot a cocainei la șoareci (Mantsch et al., 2010)., În plus, s-a demonstrat că clonidina blochează reintegrarea indusă de stres a căutării speedball (Highfield et al., 2001) și reinstituirea cocainei induse de yohimbină după dispariție (Lee et al., 2004). Guanfacina a atenuat, de asemenea, cu succes autoadministrarea indusă de cocaină la șobolanii de laborator (Smith & Aston-Jones, 2011).,
Un recent preclinice studiu de Buffalari și colegii (Buffalari, Baldwin, & Vezi, 2012), de asemenea, a examinat relația dintre cocaină retragerea simptome de anxietate cu repunerea în sobolani de laborator prin utilizarea alfa-2 agonist guanfacin și alfa-2 antagonist yohimbine pentru a modula anxietate și impactul cocaină caută. Constatările au indicat că comportamentele de tip anxietate, măsurate folosind comportamentul de îngropare a labirintului plus și a sondei de șoc, au fost corelate semnificativ cu reintroducerea amorsată cu cocaină., În plus, yohimbine tratament a crescut de repunere a repere în timp ce guanfacin redus yohimbine legate de reintegrare, subliniind atât potențialul de utilitate de retragere legate de anxietate și legate de repunerea de cocaină în căutarea ca o țintă pentru dezvoltarea de medicamente și guanfacin ca un posibil tratament.în timp ce efectele guanfacinei asupra comportamentelor de băut la om au fost mai puțin studiate, mai multe studii au examinat efectele sale asupra căutării alcoolului la animalele de laborator., Mai mult, deoarece dependența de alcool este foarte comorbidă cu tulburările legate de anxietate (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) și retragerea acută a alcoolului și abstinența prelungită implică dereglarea noradrenergică (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), este probabil ca guanfacin poate oferi, de asemenea, o viabile farmacoterapeutică tratament pentru atenuarea anxietății legate de băut, sau comorbide potabilă, în dependent de oameni., În sprijinul acestui fapt, începutul studiile preclinice au indicat că ambele clonidina și guanfacin fost capabil de a reduce consumul de etanol în etanol-preferând șobolani având libertatea de a alege între 10% etanol și apă (Opitz, 1990) și atenuează aspectul și de incidența de etanol simptome de sevraj (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). Mai recent, studiile preclinice au arătat, de asemenea, că activarea adrenoceptorilor alfa-2 mediază restabilirea indusă de stres și anxietate a căutării de alcool., Într-un studiu, sa demonstrat că guanfacina atenuează reinstituirea indusă de yohimbină a alcoolului la șobolanii de laborator (Le et al., 2011), iar într-un altul, s-a observat pretratamentul cu lofexidină pentru a reduce reinstituirea legată de stres a căutării alcoolului și scăderea autoadministrării alcoolului.
În ceea ce privește fumatul, în timp ce mai multe clinice și preclinice, studiile au evaluat efectele alfa-2 adrenergici de stimulare induse de stres reintegrare și retragerea simptome legate de utilizarea clonidina și dexmedetomidină, efectele guanfacin, per se, nu au fost bine evaluate., În ciuda acestui fapt, primele studii care investighează efectele alfa-2 agoniști pe retragere nicotina simptome legate de servit la evidențierea stimulativ de transmisie noradrenergice în termeni de baza anxiolitic, consolidarea negativă și, eventual, de control, aspecte legate de pofta. Ei au demonstrat, de asemenea, specificitatea sexuală a medierii noradrenergice a stării de poftă legată de stres., De exemplu, Glassman și colegii în primul rând a arătat că în timp ce clonidina demonstrat o eficacitate similară cu alprazolam în reducerea anxietate, tensiune, iritabilitate și neliniște în timpul de retragere nicotina în 15 fumatori, doar clonidina redus cu succes pofta de tigara (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., Într-o puțin mai târziu studiu, Glassman și colegii, de asemenea, a arătat că clonidina a fost semnificativ mai eficace în reducerea de retragere nicotina și promovarea renunțării la fumat la femei comparativ cu bărbații (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al., 1988) și în special la femeile vulnerabile (Glassman et al., 1993)., Recente cercetări preclinice deține suport pentru aceste studii arată că intracentral nucleul amigdalian (CeA) de perfuzie a tratamentului cu clonidină și dexmedetomidină la șobolani atenuează stresul indus de reintegrare de nicotina cauta, eventual prin intermediul conexiunilor sinaptice dintre noradrenergice terminale și CRF neuroni (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
O meta-analiză recentă revizuirea 24 de studii cuprinzând un număr de 1631 de asemenea, participanții au investigat eficacitatea alfa-2 agoniști de gestionare a sindromului de abstinență la opioide (Gowing, Farrell, Ali, & Alb, 2009). În general, constatările au indicat că alfa-2 agoniști adrenergici, clonidina și lofexidine, au fost mai eficace decât placebo în gestionarea de sevraj la heroină, deși șansele de completare retragere nu erau diferite de cele asociate cu reducerea dozelor de metadonă (Gowing et al., 2009)., Cu toate acestea, multe studii clinice au indicat că consumul de cocaină este, de asemenea, predominant la aproximativ 50% dintre persoanele care primesc tratament de întreținere a opioidelor (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). În plus, coabuza de cocaină este cunoscută a fi asociată cu rezultate mai slabe la consumatorii de heroină, sugerând că abordarea dependenței de cocaină și opioide poate fi o strategie optimă., Având în vedere acest lucru, constatările din propriul nostru laborator au indicat că lofexidine cu succes atenuat de stres și de droguri cue legate de opiacee și cocaină pofta în opiacee persoanelor dependente, de asemenea, tratate cu naltrexona (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
Lasă un răspuns