Antagonist al receptorilor

Competitivedit

antagoniștii competitivi se leagă de receptorii din același situs de legare (situs activ) ca ligandul sau agonistul endogen, dar fără activarea receptorului. Agoniștii și antagoniștii „concurează” pentru același situs de legare pe receptor. Odată legat, un antagonist va bloca legarea agonistă., Concentrațiile suficiente ale unui antagonist vor deplasa agonistul din locurile de legare, rezultând o frecvență mai mică a activării receptorului. Nivelul de activitate al receptorului va fi determinat de afinitatea relativă a fiecărei molecule pentru situs și concentrațiile lor relative. Concentrațiile mari ale unui agonist competitiv vor crește proporția de receptori pe care agonistul o ocupă, vor fi necesare concentrații mai mari ale antagonistului pentru a obține același grad de ocupare a locului de legare., În testele funcționale care utilizează antagoniști competitivi, se observă o deplasare paralelă spre dreapta a curbelor agonist doză-răspuns fără modificarea răspunsului maxim.antagoniștii competitivi sunt utilizați pentru a preveni activitatea medicamentelor și pentru a inversa efectele medicamentelor care au fost deja consumate. Naloxona (cunoscută și sub denumirea de Narcan) este utilizată pentru a inversa supradozajul opioid cauzat de medicamente precum heroina sau morfina. În mod similar, Ro15-4513 este un antidot pentru alcool, iar flumazenilul este un antidot pentru benzodiazepine.,antagoniștii competitivi sunt subclasificați ca antagoniști competitivi reversibili (surmontabili) sau ireversibili (insurmontabili), în funcție de modul în care interacționează cu țintele proteinei receptorului. Antagoniștii reversibili, care se leagă prin forțe intermoleculare noncovalente, se vor disocia în cele din urmă de receptor, eliberând receptorul pentru a fi legat din nou. Antagoniștii ireversibili se leagă prin forțe covalente intermoleculare., Deoarece nu există suficientă energie liberă pentru a rupe legăturile covalente în mediul local, legătura este în esență „permanentă”, ceea ce înseamnă că complexul receptor-antagonist nu se va disocia niciodată. Receptorul va rămâne astfel antagonizat permanent până când va fi omniprezent și astfel distrus.un antagonist necompetitiv este un tip de antagonist insurmontabil care poate acționa în două moduri: prin legarea la un situs alosteric al receptorului sau prin legarea ireversibilă la situsul activ al receptorului., Sensul anterior a fost standardizat de IUPHAR și este echivalent cu antagonistul numit antagonist alosteric. În timp ce mecanismul antagonismului este diferit în ambele fenomene, ambele sunt numite „necompetitive”, deoarece rezultatele finale ale fiecăruia sunt foarte asemănătoare din punct de vedere funcțional. Spre deosebire de antagoniștii competitivi, care afectează cantitatea de agonist necesară pentru a obține un răspuns maxim, dar nu afectează magnitudinea acelui răspuns maxim, antagoniștii necompetitivi reduc magnitudinea răspunsului maxim care poate fi atins de orice cantitate de agonist., Această proprietate le câștigă numele „non-competitiv”, deoarece efectele lor nu pot fi negate, indiferent cât de mult agonist este prezent. În testele funcționale ale antagoniștilor necompetitivi, se produce depresia (fiziologia) răspunsului maxim al curbelor doză-răspuns agonist și, în unele cazuri, deplasări spre dreapta. Deplasarea spre dreapta va avea loc ca urmare a unei rezerve de receptor (cunoscută și sub denumirea de receptori de rezervă), iar inhibarea răspunsului agonist va avea loc numai atunci când această rezervă este epuizată.,se spune că un antagonist care se leagă de situsul activ al unui receptor este „necompetitiv” dacă legătura dintre situsul activ și antagonist este ireversibilă sau aproape așa. Cu toate acestea, această utilizare a termenului „necompetitiv” poate să nu fie ideală, deoarece termenul „antagonism competitiv ireversibil” poate fi folosit și pentru a descrie același fenomen fără potențialul de confuzie cu al doilea sens al „antagonismului necompetitiv” discutat mai jos.

a doua formă de „antagoniști necompetitivi” acționează într-un sit alosteric., Acești antagoniști se leagă de un situs de legare distinct separat de agonist, exercitând acțiunea lor asupra acelui receptor prin celălalt situs de legare. Ei nu concurează cu agoniștii pentru legarea la locul activ. Antagoniștii legați pot preveni modificările conformaționale ale receptorului necesare activării receptorului după legarea agonistului. S-a demonstrat că ciclotiazida acționează ca un antagonist necompetitiv reversibil al receptorului mGluR1.,antagoniștii necompetitivi diferă de antagoniștii necompetitivi prin faptul că necesită activarea receptorului de către un agonist înainte de a se putea lega de un situs de legare alosteric separat. Acest tip de antagonism produce un profil cinetic în care”aceeași cantitate de antagonist blochează concentrații mai mari de agonist mai bune decât concentrațiile mai mici de agonist”. Memantina, utilizată în tratamentul bolii Alzheimer, este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA.,

antagoniști Tăcuțiedit

antagoniștii tăcuți sunt antagoniști competitivi ai receptorilor care au activitate intrinsecă zero pentru activarea unui receptor. Ei sunt adevărați antagoniști, ca să spunem așa. Termenul a fost creat pentru a distinge antagoniștii complet inactivi de agoniștii parțiali slabi sau agoniștii inversi.agoniștii parțiali sunt definiți ca medicamente care, la un receptor dat, pot diferi în amplitudinea răspunsului funcțional pe care îl obțin după ocuparea maximă a receptorilor., Deși sunt agoniști, agoniștii parțiali pot acționa ca un antagonist competitiv în prezența unui agonist complet, deoarece concurează cu agonistul complet pentru ocuparea receptorilor, producând astfel o scădere netă a activării receptorului în comparație cu cea observată numai cu agonistul complet. Din punct de vedere clinic, utilitatea lor este derivată din capacitatea lor de a îmbunătăți sistemele deficitare, blocând simultan activitatea excesivă., Expunerea unui receptor la un nivel ridicat al unui agonist parțial va asigura că acesta are un nivel constant, slab de activitate, indiferent dacă agonistul său normal este prezent la niveluri ridicate sau scăzute. În plus, sa sugerat că agonismul parțial împiedică mecanismele de reglementare adaptive care se dezvoltă frecvent după expunerea repetată la agoniști sau antagoniști puternici. De exemplu, buprenorfina, un agonist parțial al receptorului μ-opioid, se leagă de o activitate slabă asemănătoare morfinei și este utilizată clinic ca analgezic în managementul durerii și ca alternativă la metadonă în tratamentul dependenței de opioide.,un agonist invers poate avea efecte similare cu cele ale unui antagonist, dar provoacă un set distinct de răspunsuri biologice în aval. Receptorii constituenți activi care prezintă activitate intrinsecă sau bazală pot avea agoniști inversi, care nu numai că blochează efectele agoniștilor de legare ca un antagonist clasic, ci și inhibă activitatea bazală a receptorului. Multe medicamente clasificate anterior ca antagoniști încep acum să fie reclasificate ca agoniști inversi din cauza descoperirii receptorilor activi constitutivi., Antihistaminicele, clasificate inițial ca antagoniști ai receptorilor histaminici H1, au fost reclasificate ca agoniști inversi.