Eliquis (Română)

farmacologie clinică

mecanism de acțiune

Apixaban este un inhibitor selectiv al FXa. Nu necesită antitrombină III pentru activitatea antitrombotică. Apixaban inhibă FXA liber și legat de cheaguri și activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efect direct asupra agregării plachetare, dar inhibă indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea FXa, apixaban scade generarea trombinei și dezvoltarea trombilor.,ca rezultat al inhibării FXa, apixaban prelungește testele de coagulare, cum ar fi timpul de protrombină (TP), INR și timpul parțial de tromboplastină activată (aPTT). Modificările observate în aceste teste de coagulare la doza terapeutică preconizată sunt totuși mici, supuse unui grad ridicat de variabilitate și nu sunt utile în monitorizarea efectului anticoagulant al apixaban.testul cromogenic cu heparină Rotachrom® a fost utilizat pentru a măsura efectul apixaban asupra activității FXA la om în timpul programului de dezvoltare a apixaban., O creștere dependentă de concentrație a activității anti-FXa a fost observată în intervalul de doze testat și a fost similară la subiecții sănătoși și la pacienții cu AF.acest test nu este recomandat pentru evaluarea efectului anticoagulant al apixaban.

Efect De Cpc Pe Farmacodinamice Ale Eliquis

nu Există experiență clinică pentru a inversa sângerare cu utilizarea a 4-factor PCC produse de la persoanele care au primit ELIQUIS.efectele PCC cu 4 factori asupra farmacodinamicii apixaban au fost studiate la subiecți sănătoși., După administrarea apixaban la starea de echilibru, potențialul endogen de trombină (ETP) a revenit la nivelurile pre-apixaban la 4 ore după inițierea unei perfuzii cu PCC de 30 de minute, comparativ cu 45 de ore cu placebo. Adică ETP niveluri continuat să crească și a depășit cifra de pre-apixaban niveluri atingând un maxim (34%-51% creștere față de pre-apixaban nivele) la 21 de ore după inițierea PCC și a rămas ridicată (21%-27% creștere) la sfârșitul studiului (69 de ore după inițierea PCC). Relevanța clinică a acestei creșteri a PTE nu este cunoscută.,

Pharmacodynamic Drug Interaction Studies

Pharmacodynamic drug interaction studies with aspirin, clopidogrel, aspirin and clopidogrel, prasugrel, enoxaparin, and naproxen were conducted. No pharmacodynamic interactions were observed with aspirin, clopidogrel, or prasugrel . A 50% to 60% increase in anti-FXa activity was observed when apixaban was coadministered with enoxaparin or naproxen.

Specific Populations

Renal Impairment: Anti-FXa activity adjusted for exposure to apixaban was similar across renal function categories.,insuficiență hepatică: modificările activității anti-FXa au fost similare la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară până la moderată și la subiecții sănătoși. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, nu există o înțelegere clară a impactului acestui grad de afectare a funcției hepatice asupra cascadei de coagulare și a relației sale cu eficacitatea și sângerarea. Pacienții cu insuficiență hepatică severă nu au fost studiați.

electrofiziologie cardiacă

Apixaban nu are efect asupra intervalului QTc la om la doze de până la 50 mg.,

farmacocinetică

Apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară cu creșteri proporționale cu doza de expunere la doze orale de până la 10 mg.biodisponibilitatea absolută a apixaban este de aproximativ 50% pentru doze de până la 10 mg ELIQUIS. Alimentele nu afectează biodisponibilitatea apixaban. Concentrațiile maxime (Cmax) de apixaban apar la 3 până la 4 ore după administrarea orală de Eliquis. La doze ≥25 mg, apixaban prezintă absorbție limitată la dizolvare, cu o biodisponibilitate scăzută., După administrarea orală a 10 mg de apixaban 2 zdrobit de 5 mg comprimate suspendat în 30 mL de apă, expunerea a fost comparabil că, după administrarea orală de 2 intact 5 mg comprimate. După administrarea orală a 10 mg apixaban sub formă de 2 comprimate zdrobite de 5 mg amestecate cu 30 g de sos de mere, Cmax și ASC au fost cu 20%, respectiv cu 16% mai mici, în comparație cu administrarea a 2 comprimate intacte de 5 mg., După administrarea unei zdrobit ELIQUIS 5 mg comprimat, care a fost suspendat în 60 mL D5W și livrate printr-un tub nasogastric, expunerea a fost similar cu cel observat în alte studii clinice efectuate la voluntari sănătoși au primit o singură cale orală comprimat de 5 mg doza.la om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%. Volumul de distribuție (Vss) este de aproximativ 21 de litri.aproximativ 25% din doza de apixaban administrată oral se regăsește în urină și fecale sub formă de metaboliți., Apixaban este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4, cu contribuții minore din partea CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 și 2J2. O-demetilarea și hidroxilarea la Partea 3-oxopiperidinil sunt principalele situri de biotransformare.Apixaban nemodificat este principala componentă legată de medicament din plasma umană; nu există metaboliți circulanți activi.

eliminare

Apixaban este eliminat atât în urină, cât și în fecale. Excreția renală reprezintă aproximativ 27% din clearance-ul total. Excreția biliară și intestinală directă contribuie la eliminarea apixabanului în fecale.,apixaban are un clearance total de aproximativ 3, 3 L/oră și un timp de înjumătățire aparent de aproximativ 12 ore după administrarea orală.Apixaban este un substrat al proteinelor de transport: P-gp și proteina de rezistență la cancerul de sân.în studiile in vitro cu apixaban la concentrații semnificativ mai mari decât expunerile terapeutice, nu s-au observat efecte inhibitoare asupra activității CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 sau CYP2C19 și nici efect de inducție asupra activității CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4/5., Prin urmare, nu este de așteptat ca apixaban să modifice clearance-ul metabolic al medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate de aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al P-gp.efectele medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii apixaban sunt rezumate în Figura 2 .,

Figure 2: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Apixaban

In dedicated studies conducted in healthy subjects, famotidine, atenolol, prasugrel, and enoxaparin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of apixaban.

In studies conducted in healthy subjects, apixaban did not meaningfully alter the pharmacokinetics of digoxin, naproxen, atenolol, prasugrel, or acetylsalicylic acid.,efectele nivelului insuficienței renale, vârstei, greutății corporale și nivelului insuficienței hepatice asupra farmacocineticii apixaban sunt prezentate pe scurt în Figura 3.

Figura 3: Efectul de Populații Specifice asupra Farmacocineticii Apixaban

* IRST subiecții tratați cu hemodializă intermitentă; raportat PK constatări sunt următoarele singură doză de apixaban post de hemodializă.
† rezultatele reflectă CrCl de 15 mL / min pe baza analizei de regresie.,
‡ liniile verticale punctate ilustrează modificările farmacocinetice care au fost utilizate pentru a informa recomandările de dozare.
§ ajustarea dozei Nu este recomandat pentru nonvalvular pacienți cu fibrilație atrială cu excepția cazului în cel puțin 2 din următoarele caracteristicile pacientului (vârstă mai mare sau egală cu 80 de ani, greutate corporală mai mică sau egală cu 60 kg, sau a creatininei serice mai mare sau egală cu 1,5 mg/dL) sunt prezente.

sex

un studiu la subiecți sănătoși care a comparat farmacocinetica la bărbați și femei nu a evidențiat diferențe semnificative.,rezultatele obținute în cadrul studiilor farmacocinetice la subiecți normali nu au arătat diferențe în farmacocinetica apixabanului între subiecții albi/caucazieni, asiatici și negri/afro-americani. Nu este necesară ajustarea dozei în funcție de rasă/etnie.expunerea sistemică la apixaban administrat în doză unică de 5 mg la subiecții cu BRST la care s-a administrat imediat după încheierea unei ședințe de hemodializă de 4 ore (post-dializă) este cu 36% mai mare comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (figura 3).,expunerea sistemică la apixaban administrată cu 2 ore înainte de o ședință de hemodializă de 4 ore cu un debit de dializă de 500 mL/min și un debit de sânge cuprins între 350 și 500 mL/min este cu 17% mai mare comparativ cu cei cu funcție renală normală. Clearance-ul dializei apixaban este de aproximativ 18 mL/min. Expunerea sistemică la apixaban este cu 14% mai mică în cazul dializei, comparativ cu nedializarea.legarea de proteinele plasmatice a fost similară (92% -94%) între subiecții sănătoși din grupul de control și subiecții cu BRST în timpul perioadelor de dializă și în afara dializei.,

Studiile Clinice

Reducerea Riscului De accident vascular Cerebral Și a Emboliei Sistemice La Nonvalvular Fibrilație Atrială

ARISTOTEL

Dovezi pentru eficacitatea și siguranța tratamentului cu ELIQUIS a fost derivat de la ARISTOTEL, o companie multinațională, studiu dublu-orb, la pacienții cu FA non-valvulară care a comparat efectele medicamentului ELIQUIS și warfarinei asupra riscului de accident vascular cerebral și non-sistem nervos central (SNC) embolie sistemică. La Aristotel, pacienții au fost randomizați la ELIQUIS 5 mg oral de două ori pe zi (sau 2.,5 mg de două ori pe zi la subiecți cu cel puțin 2 din următoarele caracteristici: vârsta mai mare sau egală cu 80 de ani, greutate corporală mai mică sau egală cu 60 kg, sau a creatininei serice mai mare sau egal decât 1.5 mg/dL) sau warfarina (vizat pentru un INR gama de 2.0-3.0)., Pacienții trebuiau să aibă unul sau mai mulți dintre următorii factori de risc pentru accident vascular cerebral:

• înainte de accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu (TIA)
• înainte de a emboliei sistemice
• vârsta mai mare sau egală cu 75 de ani
• hipertensiune arterială necesită tratament
• diabet zaharat
• insuficiență cardiacă ≥New York Heart Association Clasa 2
• fracție de ejecție ventriculară stângă ≤40%

obiectivul principal al lui ARISTOTEL a fost de a determina dacă ELIQUIS 5 mg de două ori pe zi (or2.,5 mg de două ori pe zi) a fost eficace (noninferior warfarinei) în reducerea riscului de accident vascular cerebral (ischemic sau hemoragic) și embolie sistemică. Superioritatea Eliquis față de warfarină a fost, de asemenea, examinată pentru criteriul final principal (frecvența accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice), hemoragii majore și Deces de orice cauză.un total de 18201 pacienți au fost randomizați și urmați în tratamentul de studiu pentru o perioadă mediană de 89 săptămâni. Patruzeci și trei la sută dintre pacienți au fost antagoniști de vitamină K (VKA) „naiv”, definit ca au primit de maximum 30 de zile consecutive de tratament cu warfarină sau un alt VKA înainte de intrarea în studiu., Vârsta medie a fost de 69 de ani, iar scorul mediu CHADS2 (o scală de la 0 la 6 utilizată pentru estimarea riscului de accident vascular cerebral, scorurile mai mari prezicând un risc mai mare) a fost de 2,1. Populația era de 65% bărbați, 83% caucazieni, 14% asiatici și 1% Negri. La 19% dintre pacienți au existat antecedente de accident vascular cerebral, AIT sau embolie sistemică non-SNC. Bolile concomitente ale pacienților din acest studiu au inclus hipertensiune arterială 88%, diabet zaharat 25%, insuficiență cardiacă congestivă (sau fracția de ejecție a ventriculului stâng ≤40%) 35% și infarct miocardic anterior 14%., Pacienții tratați cu warfarină în Aristotel au avut un procent mediu de timp în intervalul terapeutic (INR 2.0-3.0) de 62%.ELIQUIS a fost superior warfarinei în ceea ce privește obiectivul principal de reducere a riscului de accident vascular cerebral și embolie sistemică (Tabelul 9 și Figura 4). Superioritatea față de warfarină a fost atribuită în principal unei reduceri a accidentului vascular cerebral hemoragic și a accidentelor vasculare cerebrale ischemice cu conversie hemoragică în comparație cu warfarina. Accident vascular cerebral ischemic pur a avut loc cu rate similare pe ambele medicamente.de asemenea, ELIQUIS a prezentat semnificativ mai puține sângerări majore decât warfarina .,

Tabel 9: Principalele Rezultate privind Eficacitatea la Pacienții cu Nonvalvular Fibrilație Atrială în ARISTOTEL (Intenție-de-tratament Analiză)

Figura 4: Kaplan-Meier Estimare de Timp de la Primul accident vascular Cerebral sau Embolie Sistemică în ARISTOTEL (Intenție-de-tratament Populației)

Toate-că moartea a fost evaluată cu ajutorul unei strategii de testare secvențială, care a permis testarea pentru superioritatea dacă efectele asupra anterior obiective (accident vascular cerebral plus embolie sistemică și sângerările majore) au fost demonstrate., Tratamentul cu Eliquis a determinat o rată semnificativ mai mică a deceselor de orice cauză (p = 0, 046) decât tratamentul cu warfarină, în principal datorită reducerii deceselor cardiovasculare, în special a deceselor provocate de accident vascular cerebral. Ratele mortalității non-vasculare au fost similare în brațele de tratament.,

în Aristotel, rezultatele pentru obiectivul final principal de eficacitate au fost, în general, consecvente în majoritatea subgrupurilor majore, inclusiv greutatea, scorul CHADS2 (o scală de la 0 la 6 utilizată pentru a prezice riscul de accident vascular cerebral la pacienții cu AF, scorurile mai mari prezicând un risc mai mare), utilizarea anterioară a warfarinei, nivelul insuficienței renale, regiunea geografică și utilizarea aspirinei la randomizare (Figura 5).,

Figura 5: accident vascular Cerebral și a Emboliei Sistemice Hazardului de Caracteristicile Inițiale – ARISTOTEL Studiu

Notă: figura De mai sus prezintă efecte în diferite subgrupuri, toate din care sunt caracteristicile inițiale și toate din care au fost prestabilit, dacă nu de grupări. Limitele de încredere de 95% care sunt prezentate nu iau în considerare numărul de comparații efectuate și nici nu reflectă efectul unui anumit factor după ajustarea pentru toți ceilalți factori., Omogenitatea aparentă sau eterogenitatea între grupuri nu trebuie interpretate în mod exagerat.

la sfârșitul studiului Aristotel, pacienții cu warfarină care au finalizat studiul au fost în general menținuți pe o AVK fără întreruperea tratamentului anticoagulant. ELIQUIS pacienții care au finalizat studiul au fost, în general, a trecut la o VKA cu o perioadă de 2 zile de la administrarea ELIQUIS și VKA, așa că unii pacienți nu au fost în mod adecvat anticoagulant după oprirea ELIQUIS până la atingerea unui stabilă și terapeutic INR., Pe parcursul celor 30 de zile de la încheierea studiului, au existat 21 de evenimente de accident vascular cerebral sau embolie sistemică la 6791 de pacienți (0,3%) din brațul cu ELIQUIS, comparativ cu 5 la 6569 de pacienți (0,1%) din brațul cu warfarină .

AVERROES

În AVERROES, pacienții cu nonvalvular fibrilație atrială gândit să nu fi candidati pentru terapia cu warfarină au fost randomizați la tratamentul cu ELIQUIS 5 mg oral de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienți selecționați) sau aspirina 81 324 mg o dată pe zi., Obiectivul principal al studiului a fost de a determina dacă ELIQUIS a fost superior aspirinei pentru prevenirea rezultatului compus al accidentului vascular cerebral sau al emboliei sistemice. AVERROES a fost oprit precoce pe baza unei analize intermediare prespecificate care a arătat o reducere semnificativă a accidentului vascular cerebral și a emboliei sistemice pentru ELIQUIS comparativ cu aspirina, care a fost asociată cu o creștere modestă a sângerărilor majore (Tabelul 10) .,

Tabelul 10: Rezultatele Cheie privind Eficacitatea la Pacienții cu Nonvalvular Fibrilație Atrială în AVERROES

Profilaxia Trombozei Venoase Profunde Următoarele Înlocuire a Șoldului Sau Genunchiului Operație

dovezi clinice pentru eficacitatea de ELIQUIS este derivat din AVANS-1, AVANS-2, și în AVANS-3 studii clinice la pacienții adulți care sunt supuși unei intervenții șold (AVANS-3) sau genunchiului (AVANS-2 și în AVANS-1) operații de înlocuire. Un total de 11 659 de pacienți au fost randomizați în 3 studii dublu-orb, multinaționale., În acest total au fost incluși 1866 pacienți cu vârsta de 75 ani sau peste, 1161 pacienți cu greutate corporală mică (≤60 kg), 2528 pacienți cu indice de masă corporală ≥33 kg/m2 și 625 pacienți cu insuficiență renală severă sau moderată.în studiul ADVANCE-3, 5407 pacienți supuși unei intervenții chirurgicale elective de înlocuire a șoldului au fost randomizați pentru a li se administra fie ELIQUIS 2, 5 mg oral de două ori pe zi, fie enoxaparină 40 mg subcutanat o dată pe zi. Prima doză de ELIQUIS a fost administrată la 12 până la 24 de ore după intervenția chirurgicală, în timp ce enoxaparina a început cu 9 până la 15 ore înainte de intervenția chirurgicală. Durata tratamentului a fost de 32 până la 38 de zile.,

La pacienții care sunt supuși unei intervenții chirurgicale de inlocuire a genunchiului, ELIQUIS 2,5 mg oral de două ori pe zi a fost comparat cu enoxaparina 40 mg subcutanat o dată pe zi (AVANS-2, N=3057) sau enoxaparină 30 mg subcutanat la fiecare 12 ore (AVANS-1, N=3195). În studiul ADVANCE-2, prima doză de ELIQUIS a fost administrată la 12 până la 24 de ore după intervenția chirurgicală, în timp ce enoxaparina a început cu 9 până la 15 ore înainte de intervenția chirurgicală. În studiul ADVANCE-1, atât ELIQUIS cât și enoxaparina au fost inițiate la 12 până la 24 de ore după intervenția chirurgicală. Durata tratamentului atât în ADVANCE-2 cât și în ADVANCE-1 a fost de 10 până la 14 zile.,în toate cele 3 studii, criteriul final principal de evaluare a fost compus din TVP asimptomatică și simptomatică, EP non-letală și Deces de orice cauză la sfârșitul perioadei de tratament dublu-orb preconizate. În ADVANCE-3 și ADVANCE-2, criteriul final principal de evaluare a fost testat pentru noninferioritatea, apoi superioritatea ELIQUIS față de enoxaparină. În ADVANCE-1, obiectivul final principal a fost testat pentru noninferioritatea ELIQUIS față de enoxaparină.

datele privind eficacitatea sunt furnizate în tabelele 11 și 12.,

Tabelul 11: sinteza principalelor Eficacitatea Rezultatelor Analizei Timpul Destinat Perioadei de Tratament pentru Pacienții care sunt Supuși unei intervenții Operație de Înlocuire de Șold*

Tabelul 12: sinteza principalelor Eficacitatea Rezultatelor Analizei Timpul Destinat Perioadei de Tratament pentru Pacienții care sunt Supuși unei intervenții Chirurgicale de Inlocuire a Genunchiului*

eficacitate profil de ELIQUIS a fost, în general coerente în subgrupuri de interes pentru această indicație (de exemplu, vârstă, sex, rasă, greutate corporală, insuficiență renală).,tratamentul TVP și EP și reducerea riscului de recurență a TVP și EP eficacitatea și siguranța ELIQUIS pentru tratamentul TVP și EP și reducerea riscului de recurență a TVP și EP după 6 până la 12 luni de tratament anticoagulant au fost derivate din studiile AMPLIFY și AMPLIFY-EXT. Ambele studii au fost randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, la pacienți cu TVP proximală simptomatică și/sau EP simptomatică. Toate criteriile finale cheie de siguranță și eficacitate au fost judecate în regim orb de către un comitet independent.,obiectivul principal al AMPLIFY a fost de a determina dacă ELIQUIS nu a fost inferior enoxaparinei/warfarinei din punct de vedere al incidenței TEV recurente (tromboembolism venos) sau al decesului asociat TEV. Pacienții cu un obiectiv confirmat simptomatic TVP și/sau EP au fost randomizați la tratamentul cu ELIQUIS 10 mg de două ori pe zi oral, timp de 7 zile, urmat de ELIQUIS 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală, timp de 6 luni, sau enoxaparină 1 mg/kg de două ori pe zi, subcutanat, timp de cel puțin 5 zile (până când INR ≥2), urmată de warfarină (INR țintă gama 2.0-3.0) pe cale orală timp de 6 luni., Pacienții care au necesitat thrombectomy, introducerea unui caval filtru, sau utilizarea unui agent fibrinolitic, și pacienții cu clearance al creatininei <25 mL/min, boală hepatică severă, cu o existentă valve cardiace sau fibrilație atrială, sau sângerare activă au fost excluse din AMPLIFICA studiu. Pacienților li s-a permis să intre în studiu cu sau fără anticoagulare parenterală anterioară (până la 48 de ore).

Un total de 5244 pacienți s-au evaluat eficacitatea și au fost urmate de o medie de 154 zile în ELIQUIS grup și 152 zile în enoxaparină/warfarină grup., Vârsta medie a fost de 57 de ani. Populația studiului AMPLIFY a fost de 59% bărbați, 83% caucazieni, 8% asiatici și 4% Negri. Pentru pacienții randomizați la warfarină, adică procentul de timp în limite terapeutice (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9%.aproximativ 90% dintre pacienții înrolați în AMPLIFY au prezentat inițial TVP sau EP neprovocate. Restul de 10% dintre pacienții cu TVP sau EP provocate au fost obligați să aibă un factor de risc suplimentar continuu pentru a fi randomizați, care a inclus episodul anterior de TVP sau EP, imobilizarea, Istoricul cancerului, cancerul activ și genotipul protrombotic cunoscut.,

ELIQUIS a fost dovedit a fi noninferior pentru enoxaparină/warfarină în AMPLIFICA studiu pentru obiectivul primar al recurente simptomatice TEV (nonfatal TVP sau nonfatal sau PE) sau TEV legate de moartea peste 6 luni de tratament (Tabelul 13).tabelul 13: rezultate privind eficacitatea în studiul AMPLIFY

În studiul AMPLIFY, pacienții au fost stratificați în funcție de indexul evenimentelor de EP (cu orwithout TVP) sau TVP (fără EP). Eficacitatea în tratamentul inițial al ETV a fost consecventă între cele două subgrupuri.,

AMPLIFY-EXT

Pacienții care au fost tratați pentru TVP și/sau EP 6 la 12 luni cu tratament anticoagulant fără a fi nevoie de o recurente eveniment au fost randomizați la tratamentul cu ELIQUIS 2,5 mg oral de două ori pe zi, ELIQUIS 5 mg oral de două ori pe zi, sau placebo pentru 12 luni. Aproximativ o treime dintre pacienți au participat la studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în studiul AMPLIFY-EXT.un total de 2482 pacienți au fost randomizați pentru tratamentul de studiu și au fost urmăriți în medie aproximativ 330 de zile în grupul tratat cu ELIQUIS și 312 zile în grupul la care s-a administrat placebo., Vârsta medie în studiul AMPLIFY-EXT a fost de 57 de ani. Populația studiată a fost de 57% bărbați, 85% caucazieni, 5% asiatici și 3% Negri.studiul AMPLIFY-EXT a înrolat pacienți cu TVP neprovocată sau EP la momentul inițial (aproximativ 92%) sau pacienți cu un eveniment inițial provocat și un factor de risc suplimentar pentru recurență (aproximativ 8%). Cu toate acestea, pacienții care au prezentat episoade multiple de TVP sau EP neprovocate au fost excluși din studiul AMPLIFY-EXT., În studiul AMPLIFY-EXT, ambele doze de Eliquis au fost superioare placebo în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare a TEV simptomatic, recurent (TVP non-letală sau EP non-letală) sau deces de orice cauză (tabelul 14).tabelul 14: rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT