factori prognostici pentru infecția cronică cu virusul activ Epstein-Barr

rezumat

infecția cronică cu virusul activ Epstein-Barr (CAEBV) este o boală cu mortalitate ridicată și morbiditate ridicată. Pentru a clarifica factorii prognostici, a fost efectuat un sondaj național în Japonia și au fost analizate datele pentru 82 de pacienți care au îndeplinit criteriile pentru CAEBV. Dintre acești 82 de pacienți, 47 erau în viață și 35 muriseră deja., Analiza multivariată a arătat că trombococitopenia și vârsta la debutul bolii au fost corelate cu mortalitatea. Probabilitatea de supraviețuire la 5 ani a fost de 0,45 pentru pacienții mai în vârstă (vârsta de debut, ⩾8 ani), de 0,94 pentru pacienții mai tineri (P<.001), cu 0,38 pentru pacienții cu trombocitopenie (trombocite <12×10 4 trombocite/µL la diagnostic), și de 0,76 pentru pacienții fără trombocitopenie (P=.01). Mai mult, pacienții cu infecție cu celule T prin EBV au avut timpi de supraviețuire mai scurți decât pacienții cu infecție cu celule ucigașe naturale (probabilitatea supraviețuirii la 5 ani, 0.,59 vs. 0.87; P<.009). Pacienții cu CAEBV cu debut tardiv al bolii, trombocitopenie, și a celulelor T infecție avut semnificativ mai sărace rezultate

Epstein-Barr (EBV) este un omniprezente virus; cele mai multe persoane sunt infectate cu EBV de maturitate timpurie. Infecția primară cu EBV este de obicei asimptomatică, dar uneori progresează spre mononucleoza infecțioasă, care se rezolvă spontan după apariția imunității specifice EBV . EBV provoacă infecții cronice în gazdele aparent imunocompetente ., Infecția cronică activă cu EBV (CAEBV) se caracterizează prin simptome asemănătoare mononucleozei infecțioase cronice sau recurente care persistă mult timp și printr–un model neobișnuit de anticorpi anti-EBV . Pacienții cu CAEBV au încărcături mari de virus în sângele lor periferic . CAEBV este o boală cu mortalitate ridicată, cu morbiditate ridicată, cu complicații care pun viața în pericol . Studii recente au indicat faptul că expansiunea clonală de EBV-infectate celulele T și celulele NK joacă un rol central în patogeneza CAEBV

scheme de Tratament pentru CAEBV nu au fost încă stabilite., Antivirale sau imunomodulatoare, cum ar fi aciclovir, ganciclovir, vidarabine, interferon-α, și interleukina-2, au fost testate cu succes limitat la pacienții cu CAEBV. Immunochemotherapy care implică etoposid, steroizi, și ciclosporină a fost propus pentru utilizare la pacienții cu stadii avansate CAEBV , deși nu există dovezi a fost viitoare cu privire la eficacitatea unor astfel de tratamente. Recent, a fost raportat un tratament de succes al CAEBV prin transplant de măduvă osoasă alogenă . Cu toate acestea, transplantul de celule stem hematopoietice constituie un risc substanțial pentru pacienții primitori., Prin urmare, transplantul este indicat numai pentru pacienții cu un prognostic slab

scopul acestui studiu a fost de a clarifica prognosticul și factorii prognostici pentru CAEBV, pentru a facilita alegeri mai bune de tratament. Am efectuat un sondaj național al CAEBV în Japonia și am găsit 82 de pacienți care îndeplineau criteriile pentru CAEBV. Datele clinice și de laborator au fost analizate și comparate între pacienții vii și cei decedați cu CAEBV. Prin utilizarea analizei de regresie multivariată, am arătat că vârsta la debutul bolii și trombocitopenia au fost asociate cu prognosticul., În plus, am demonstrat că pacienții cu celulă T infecție cu EBV avut timpul de supravietuire mai scurte decât cele cu celule NK infecție

Pacienți și Metode

Date collectionIn ianuarie 2001, un chestionar, care a fost dezvoltat de către Asociația Japoneză de Cercetare pe virusul Epstein-Barr Virus și Legate de Boli, a fost trimis la un total de 953 departamentele de hematologie, pediatrie, dermatologie, otorinolaringologie și, pentru a evalua numărul de pacienți cu suspiciune de CAEBV în Japonia., Aceste departamente au fost alese pentru a cuprinde majoritatea unităților medicale terțiare în care pacienții cu CAEBV sunt supuși unui tratament. Respondenții au fost rugați să includă atât pacienți vii, cât și pacienți decedați care au fost diagnosticați cu CAEBV după 1990. Un total de 164 de pacienți au fost raportați în Retururile chestionarelor primare. Ulterior, un al doilea chestionar care a tratat pacienții potriviți și a căutat date clinice și de laborator detaliate a fost trimis fiecărui departament., Al doilea chestionar a solicitat date privind familia și istoricul medical, vârsta la debutul bolii, semne, simptome, complicatii, date de laborator în diagnosticul, EBV-anticorpi specifici, virusul se încarcă, EBV-celulele infectate, clonality de EBV, virusul imunodeficienței umane (HIV) statutul sero, marker de suprafață, analiza sângelui periferic celule, studiul citogenetic, limfocite mitogen răspuns, HLA, terapiilor aplicate, și rezultatele. Celulele infectate cu EBV au fost identificate prin utilizarea fie a reacției cantitative în lanț a polimerazei (PCR), fie a hibridizării in situ utilizând celule fracționate ., Fracționarea a fost efectuată fie prin utilizarea de sortare celule electrice sau magnetice . Clonalitatea EBV a fost determinată prin blotting sudic, folosind o sondă terminală repetată ., Un total de 118 pacienți (un răspuns eficient rata de 72%) consideră adecvat pentru a studia în continuare au fost raportate

Caz definitionCAEBV a fost definită în funcție de următoarele criterii, care au fost ușor modificate față de cele descrise în altă parte : (1) boala ⩾3 luni durata (EBV legate de boli sau simptome, inclusiv febră persistentă, hepatită, extinse limfadenopatie, hepatosplenomegalie, pancitopenie, uveita, pneumonie interstițială, hydroa vacciniforme, și hipersensibilitate la intepaturi de tantar); (2) cantități crescute de EBV sau extrem de niveluri anormale de anticorpi EBV., Pacientul pozitiv pentru ⩾1 factor din fiecare categorie pentru a fi diagnosticat cu CAEBV: detectarea ADN EBV în țesuturi sau sânge periferic prin Southern blot hibridizare; EBV-codat mici de ARN 1–celule pozitive în țesuturi afectate sau sânge periferic; >102.,5 copii/µg EBV ADN în celulele mononucleare din sângele periferic ; și extrem de niveluri anormale de anticorpi EBV ; și (3) Nu există dovezi anterioare anomalii imunologice sau alte infecții recente care ar putea explica observat starea

Toate chestionarele au fost temeinic analizate de către membrii Asociației Japoneze pentru Cercetare pe Virusul Epstein-Barr si a Bolilor Asociate., Pacienții la care prezența CAEBV nu a putut fi determinată (36 pacienți) au fost excluse din analiza ulterioară, și un total de 82 de pacienți au fost înrolați în acest studiu

Statistice analysisStatistical analiza a fost efectuată prin utilizarea StatView software (vers. 5.0; Institutul SAS). Testul T al unui Student cu 2 cozi a fost utilizat pentru a compara valorile medii ale datelor clinice și de laborator pentru fiecare grup. Pentru analiza univariată, testul exact al lui Fisher sau un χ2 a fost utilizat pentru a compara variabilele categorice. Analiza regresiei logistice a fost utilizată pentru analiza multivariată., Probabilitatea supraviețuirii a fost estimată prin metoda Kaplan-Meier. Datele pentru pacienții cu transplant de celule stem hematopoietice au fost cenzurate la momentul transplantului. Diferențele dintre cele 2 grupuri au fost supuse unui test log-rank. P<.05 fost considerate a fi semnificative statistic

Rezultate

EpidemiologyIn total, 82 de pacienți cu CAEBV (42 de sex masculin și 40 de pacienți de sex feminin) au fost înrolați în acest studiu. Vârsta la debutul bolii a variat de la 9 luni la 53 de ani (medie, 11,3 ani)., Dintre cei 82 de pacienți, 47 erau încă în viață după 8 luni până la 18 ani de observație (media, 6, 4 ani). Treizeci și cinci de pacienți (43%) au decedat, după perioade de supraviețuire cuprinse între 5 luni și 12 ani de la debutul CAEBV (în medie, 4, 3 ani). Cauzele de deces sunt incluse transplant legate de complicații (n=7), limfom malign (n=6), sângerări ale tractului digestiv/perforare (n=6), insuficiență hepatică (n=3), hemophagocytic sindromul (n=3), leucemie (n=2), insuficienta multipla de organ (n=2), necunoscut (n=2), alte (n=4). Șaisprezece pacienți au suferit transplant de celule stem hematopoietice., Opt dintre cei 16 au fost în viață după 4-41 de luni de remisiune. Un pacient a recidivat și a murit la scurt timp după aceea. Ceilalți 7 pacienți au decedat din cauza complicațiilor legate de transplant, care au fost definite ca complicații care au apărut în decurs de 60 de zile de la transplant și au fost considerate a fi asociate cu transplantul și nu cu boala în sine. Complicațiile legate de transplant au inclus sepsis (n=2), boală veno-ocluzivă (n=1), boală grefă contra gazdă (n=1), microangiopatie trombotică (n=1), pneumonie (n=1) și edem pulmonar (n=1)., Nu au existat antecedente familiale sau medicale remarcabile sau comune în rândul pacienților cu CAEBV

titrurile de anticorpi legate de EBV au fost măsurate la 81 de pacienți. Ratele de pozitivitate și titrurile anticorpilor sunt prezentate în tabelul 1. Toți pacienții examinați au avut anticorpi HIV negativi., Marker de suprafață a fost efectuată analiza în 74 de pacienți: 3 pacienți au avut mare număr de celule CD4+ (definite ca >70% din limfocite); 5 pacienți au avut mare CD8+ numărul de celule (definite ca >50% din limfocite); și 15 pacienți au avut mare CD56+ numărul de celule (definite ca >50% din limfocite). Răspunsurile la mitogenul limfocitar au fost măsurate la 34 de pacienți, dintre care 32 (94%) au avut răspunsuri în limite normale. Încărcarea virusului a fost măsurată la 60 de pacienți prin PCR cantitativ sau hibridizare in situ., Datele privind încărcăturile virale din sângele periferic sunt rezumate în tabelul 2. Toți pacienții examinați au avut încărcături virale mari și au îndeplinit criteriul ⩾1, așa cum este descris în definiția cazului. Cu toate acestea, valorile de încărcare a virusului au fost variabile și dificil de comparat, deoarece au fost utilizate diferite metode analitice cu diferite surse de probă. La clonality de EBV a fost analizat în 54 de pacienți, dintre care 41 (76%) au fost monoclonali, 7 (13%) au fost oligoclonal, și 6 (11%) au fost policlonali., Celulele infectate cu EBV au fost următoarele: celule T (N=38 pacienți), celule NK (n=27), celule B (n=2), celule combinate T și NK (n=3), neclasificate (n=4) și nefăcute (n = 8). Deși unii pacienți au prezentat linii mixte, în general, pacienții au putut fi împărțiți în 2 grupe: pacienții cu infecție cu celule T (tip de celule T; n=38) și cei cu infecție cu celule NK (tip de celule NK; n=27). Cei 2 pacienți cu infecție cu celule B au prezentat simptomele tipice și progresia CAEBV și au îndeplinit criteriile bolii.,nce de virusul Epstein-Barr virus–asociat anticorpi de la diagnosticul de infecție

risc de Mortalitate factorsThe 82 de pacienți au fost împărțiți în care trăiesc (n=47) și a decedat (n=35) pacienți, iar clinice și de laborator ale acestor grupuri au fost comparate., Comparațiile datelor de laborator la diagnostic sunt prezentate în tabelul 3. Pacienții decedați au avut un număr mai mic de globule albe, globule roșii și trombocite. Pacienții vii au avut concentrații mai mari de IgE decât pacienții decedați., diferențele în titruri ale transaminazelor serice, lactat dehidrogenaza, și EBV legate de anticorpi între cele 2 grupuri la momentul diagnosticului

de asemenea, Am evaluat mortalitatea asociate factorilor cu ajutorul univariate și multivariate., În primul rând, au fost investigate complicații care pun viața în pericol. Deși aproape toate complicațiile au fost semnificativ legate de creșterea riscului de mortalitate prin analiza univariată, analiza multivariată a indicat că ulcerul/perforația tractului digestiv (raportul cote , 11,3; interval de încredere 95%, 1,06–120; P=.02) și complicații cardiace (anevrisme ale arterei coronare sau miocardită; sau, 7,7; IÎ 95%, 1,25–47,1; P=.02) au fost asociate cu moartea. Cu toate acestea, am considerat că aceste complicații au fost inadecvate ca factori de prognostic, deoarece se dezvoltă târziu în boală., De fapt, ulcerația/perforația tractului digestiv este una dintre cele mai frecvente cauze de deces în rândul pacienților cu CAEBV. Patogeneza ulcerului/perforației tractului digestiv este neclară și poate fi eterogenă., La 1 pacient cu jejunale și ulcer perforare, patologice au arătat că EBV-infectate celulele T s-au infiltrat în lamina propria a mucoasei, ceea ce indică o invazie directă de EBV-celulele infectate

Apoi am evaluat factorii care au fost prezente la momentul diagnosticului sau care nu schimba ulterior, care a inclus principalele semne și simptome, date de laborator în diagnosticul, vârsta la debutul bolii, EBV-anticorpi specifici, EBV-celulele infectate, clonality de EBV, și HLA de tip., Analiza univariată a arătat că disfuncția hepatică, trombocitopenia, febra, splenomegalia, anemia și vârsta de debut a bolii s-au corelat semnificativ cu riscul crescut de mortalitate (tabelul 4). Pacienții cu infecții ale celulelor T au avut tendința de a avea prognoze mai slabe. Pe de altă parte, pacienții care au avut infecții ale celulelor NK și hipersensibilitate la mușcăturile de țânțari au avut, în general, rezultate mai bune. Interesant este că monoclonalitatea EBV nu sa corelat cu un risc crescut de mortalitate., Cei 6 factori care au fost asociați cu mortalitatea prin analiza univariată au fost analizați în continuare prin analiza regresiei logistice multivariate.,ction–mortalitatea asociată

Supraviețuire probabilityThe supravietuire pentru 82 de pacienți cu CAEBV sunt prezentate în figura 1A., Ratele de supraviețuire au fost comparate între pacienții care au avut sau nu au avut factorii de risc identificați în analiza multivariată. În comparația vârstelor la debutul bolii,” 8 ani ” a fost ales ca limită între grupurile mai tinere și cele mai în vârstă, deoarece diferențele cele mai proeminente în ratele de supraviețuire de 5 ani au apărut la acest nivel. În mod similar, 12×10 4 trombocite/µL a fost ales ca limită pentru compararea numărului de trombocite. Pacienții cu debut tardiv (vârsta de debut ⩾8 ani) au redus semnificativ timpul de supraviețuire (figura 1b). Probabilitatea supraviețuirii la 5 ani a fost de 0,45±0.,09 pentru pacienții vârstnici și 0, 94±0, 04 pentru pacienții mai tineri. Pacienții cu trombocitopenie (trombocite <12×10 4 trombocite/µL) a avut, de asemenea, semnificativ mai mici de supraviețuire ori (figura 1C). Am raportat recent rezultatele unui studiu la scară mică în care pacienții cu CAEBV de tip T au avut timpi de supraviețuire mai mici, comparativ cu cei cu caebv de tip NK . Pentru a confirma acest rezultat, probabilitățile de supraviețuire au fost comparate între pacienții cu celule T de tip și celule NK de tip caebv (figura 1D)., Încă o dată, supraviețuirea pacienților cu celule T–tip CAEBV a fost semnificativ mai mică, comparativ cu cea a pacienților cu NK celule–tip CAEBV

discuție

acesta este al doilea sondaj național al CAEBV care a fost efectuat în Japonia. Primul sondaj, care a fost efectuat în 1989 și raportat de Ishihara et al. , a constat doar din cazuri de CAEBV care au apărut la copii. Acest studiu a descris caracteristicile clinice și de laborator ale CAEBV și a arătat că boala a avut o mortalitate ridicată și o morbiditate ridicată cu complicații care pun viața în pericol., Prezent (doua) studiul a inclus cazuri de CAEBV infecție care au fost diagnosticate după 1990 și a inclus cazuri de CAEBV in ambele copii si adulti. Caracteristicile clinice ale CAEBV s-au schimbat în deceniul care a trecut între aceste 2 studii, ceea ce este probabil rezultatul unei creșteri a sensibilității de detectare. Într-adevăr, prevalența semnelor și simptomelor majore din acest sondaj diferă oarecum de primul sondaj., Recent, cazuri de CAEBV au raportat că nu aveau organe majore implicarea și în care numai piele simptome, cum ar fi hipersensibilitate la intepaturi de tantar sau hydroa vacciniforme-cum ar fi erupții, s-au văzut . Se pare că evoluțiile recente în detectarea genomului viral și cuantificarea încărcăturii virale au extins înțelegerea noastră a bolii

patogeneza CAEBV este neclară. Cu toate acestea, există dovezi cumulate că expansiunea clonală a celulelor T sau NK infectate cu EBV poate fi asociată cu dezvoltarea CAEBV ., Am arătat recent că majoritatea pacienților cu CAEBV aveau fie tipul de celule T, fie tipul de celule NK și că aceste 2 tipuri au caracteristici clinice și de laborator diferite . Boala de tip celulă T a fost caracterizată prin febră și titruri mari de anticorpi legați de EBV, în timp ce hipersensibilitatea la mușcăturile de țânțari și concentrații mari de IgE au fost observate la pacienții cu boală de tip celulă NK ., Concentrațiile mari de IgE și prevalența ridicată a hipersensibilității la mușcăturile de țânțari au fost observate la pacienții vii din acest studiu, ceea ce reflectă aparent prognosticul mai favorabil al pacienților cu celule NK

rămâne neclar dacă aceste 2 manifestări ale bolii reprezintă entități diferite sau pur și simplu par a fi diferite datorită naturii celulelor infectate . Cu toate acestea , extinderea celulelor T sau NK infectate cu EBV poate fi crucială pentru patogeneza CAEBV, deoarece marea majoritate a pacienților cu CAEBV aparțin categoriei de tip celular T sau NK., Interesant este că multe lucrări referitoare la CAEBV au originea în Japonia. Fundalurile genetice ale japonezilor pot fi asociate cu funcțiile limfocitelor specifice virusului sau nespecifice care permit extinderea celulelor T sau NK infectate cu EBV. Este de remarcat faptul că sindromul hemofagocitar asociat cu EBV, în care infecția cu EBV a celulelor T joacă un rol esențial , a fost raportat frecvent în Asia de Est . Pe de altă parte, CAEBV în emisfera vestică nu poate fi întotdeauna asociată cu extinderea celulelor T sau NK infectate cu EBV., CAEBV în emisfera vestică este de obicei mai blândă decât CAEBV în Japonia . CAEBV în Japonia poate fi o altă entitate din CAEBV în Vest; dacă este așa, ar fi mai bine pentru a apela Japoneză boala „cronică severă activă infecție EBV” sau „EBV-asociat T/NK celule boli limfoproliferative”

tipuri de tratament poate avea un anumit efect asupra rezultatului CAEBV boala. Cu toate acestea, numeroase tratamente au fost administrate fiecărui pacient în studiul de față; aceste regimuri nu au fost standardizate, deoarece acest studiu a fost efectuat la mai multe centre și într-o manieră retrospectivă., Prin urmare, nu am putut analiza tipurile de tratament utilizate la pacienții din acest studiu. Pentru mortalitatea pacienților cu CAEBV, am identificat mai mulți factori de risc care au fost determinați la momentul diagnosticului sau care nu s-au schimbat ulterior. Aceste informații sunt deosebit de importante în selectarea tratamentelor specifice. Transplantul de celule stem hematopoietice, despre care s-a raportat că este eficace în tratarea CAEBV, constituie un risc substanțial pentru pacient. Într-adevăr, 7 dintre cei 16 pacienți care au suferit transplant au murit din cauza complicațiilor legate de transplant., Pacienții cu CAEBV pot avea un risc mai mare de complicații legate de transplant, deoarece suferă adesea de insuficiență multiplă de organ și complicații care pun viața în pericol . În ceea ce privește complicațiile legate de transplant, boala veno-ocluzivă este de mare îngrijorare, deoarece majoritatea pacienților cu CAEBV au hepatită cronică, așa cum se arată în acest studiu. Cu toate acestea, pacienții cu prognoze slabe necesită terapii agresive pentru a reduce sau elimina celulele T sau NK infectate cu EBV. Transplantul de celule stem hematopoietice a devenit substanțial mai sigur în ultimii ani., Mai mult, rezultatul transplantului s-ar putea îmbunătăți dacă procedura a fost pusă în aplicare înainte ca starea pacientului să se deterioreze. Din datele noastre, ne propunem tratamente agresive, cum ar fi transplantul de celule stem hematopoietice, ar trebui să fie luate în considerare pentru pacienții care au următorul: vârsta la debutul bolii ⩾8 ani, a celulelor T infecție sau trombocitopenie (trombocite <12×10 4 trombocite/µL)., Mai mult, ulcerul/perforația tractului digestiv și complicațiile cardiace sunt factori de risc pentru mortalitate, deși până când aceste complicații devin evidente, ar putea fi prea târziu pentru a formula strategii de tratament. Pentru a confirma eficacitatea transplantului și pentru a stabili mai sigur condiționat regimuri, sunt necesare studii prospective în care o populație mai mare de pacienți cu CAEBV sunt evaluate

Aprecieri

vă mulțumim Stephen E. Straus (Institutele Naționale de Sănătate) pentru o lectură critică a manuscrisului., Suntem recunoscători pentru toți medicii care au oferit cu amabilitate datelor clinice și de laborator pentru pacienții