Glucagon-like Peptide-1
GLP-1, în ambele (7-37) și (7-36amide) molecular forme, este eliberat de proglucagon prin posttranslational de prelucrare și intestinal secretat de celulele endocrine într-un nutrient mod dependent. Deși celulele l enteroendocrine sunt distribuite de-a lungul întregului tract gastrointestinal, cel mai mare număr de celule L se găsesc în ileonul terminal și colonul proximal., Creșterea rapidă a plasmei GLP-1 după ingestia de alimente a stimulat interesul pentru existența unei bucle proximal-distal, prin care nutrienții care intră în duoden și jejunul proximal declanșează semnale endocrine și/sau neuronale care activează secreția GLP-1 din intestinul subțire distal. Studiile efectuate la șobolani au identificat GIP ca o componentă presupusă a unui astfel de sistem de semnalizare., Mecanismele specifice de semnalizare utilizate de nutrienți pentru stimularea directă și indirectă a secreției GLP-1 la om nu sunt complet înțelese, cu toate acestea celulele l exprimă un număr mare de receptori de detectare a nutrienților, permițând stimularea directă a secreției celulelor L.170 biguanide metformin îmbunătățește rapid GLP-1 secreția la rozătoare și la om și upregulates insulita endogeni receptori prin mecanisme necesită peroxisome proliferator-activated receptor alfa (Ppara).,171 ingestia de grăsime promovează secreția de colecistochinină și GLP-1 la om, iar creșterea nivelurilor plasmatice de GLP-1 este eliminată prin administrarea concomitentă a receptorului de colecistochinină a antagonist dexloxiglumidă.172
reglarea bioactivității GLP-1 depinde în mare măsură de rata de degradare și clearance-ul GLP-1. Atât GLP-1, cât și GLP-2 conțin un reziduu de alanină la poziția 2, făcând aceste molecule substraturi pentru inactivarea enzimatică prin dipeptidil peptidază-4 (DPP-4)., DPP-4 exprimat local în intestin proximal față de locurile de sinteză a GLP-1, scindează GLP-1 circulant pentru a produce GLP-1 (9-37/9-36amidă).173 Deși GLP-1 (9-37/9-36amide) afișează slabă afinitate pentru receptorul GLP-1 și este, teoretic, un circulant antagonist al GLP-1 acțiune, infuzie de GLP-1(9-36amide) a modest insulino-independent efecte asupra toleranței la glucoză și secreția de insulină la subiecții umani.,174,175 cu toate Acestea, o cantitate substanțială din totalul de GLP-1 imunoreactivitate circula ca GLP-1 (9-37/9-36amide), și teste care nu fac distincție între intact GLP-1 și despicat GLP-1 (9-37/9-36amide) va supraestima concentrațiile circulante ale bioactive GLP-1. Mai multe studii recente indică faptul că farmacologic administrarea de GLP-1(9-36) sau a produs scindarea GLP-1(28-36) îmbunătățește funcția cardiacă în preclinice studies176,177 și inhibă producția hepatică de glucoză la rozătoare și obezi subiecți umani, eventual, prin acțiuni care vizează mitocondrii.,Datorită inactivării rapide mediate de DPP-4 a PGL–1 și a clearance-ului renal, t½ al PGL-1 bioactiv circulant intact este foarte scurt, în general sub 1 minut. Aceste constatări au încurajat eforturile de a dezvolta agoniști puternici ai receptorului GLP-1 cu acțiune de lungă durată (GLP-1R) rezistenți la inactivarea mediată de DPP-4. S-au dezvoltat, de asemenea, inhibitori multipli ai enzimei DPP-4 care scad glucoza la subiecții cu diabet zaharat de tip 2.,
GLP-1 controlează excursia glicemică postprandială prin stimularea secreției de insulină dependentă de glucoză și prin inhibarea secreției de glucagon și golirea gastrică (Fig. 34-2). Agoniștii GLP-1R reglează, de asemenea, creșterea și, într-o măsură mai mică, dezvoltarea pancreasului endocrin la rozătoare.179 activarea receptorului GLP-1 promovează supraviețuirea celulară în celulele β prin niveluri crescute de AMP ciclic, ceea ce duce la activarea CREB, activitatea IRS-2 îmbunătățită și, în cele din urmă, activarea Akt., GLP-1 stimulează, de asemenea, secreția de IGF-2, care îmbunătățește supraviețuirea celulară și promovează competența de glucoză a celulelor β prin intermediul receptorului IGF-1.180 la animalele tinere, activarea receptorului GLP-1 extinde masa celulelor β și favorizează rezistența la lezarea celulelor β, însă aceste acțiuni sunt diminuate sau absente la rozătoarele mai în vârstă. Din punct de vedere fiziologic, pierderea acțiunii endogene de semnalizare a receptorului GLP-1 la șoarecii Glp1r–/– determină defecte în formarea insulelor mari și sensibilitate crescută la leziuni apoptotice.,181 deși există un entuziasm continuu pentru explorarea utilizării agoniștilor GLP-1R în asociere cu insulina pentru tratamentul diabetului de tip 1, o astfel de utilizare rămâne investigativă în prezent.inhibarea golirii gastrice reprezintă o parte semnificativă a acțiunilor acute de scădere a glicemiei ale GLP-1, în special la pacienții cu diabet zaharat de tip 1., Senzații de sațietate crescut, greață, scăderea poftei de mâncare sunt comune următoarele GLP-1 perfuzie la subiecții umani,182 și GLP-1 probabil scade pofta de mancare prin ambele efecte centrale pe nuclee implicate în hrănire și, într-o mai mică măsură, prin efecte periferice asupra golirii gastrice. GLP-1 reduce,de asemenea,secreția intestinală de chilomicron la rozătoare și la om, 183, 184 constatări reproduse la diabetici umani după administrarea de agoniști GLP-1R sau inhibitori DPP-4.,185
GLP-1 își exercită acțiunile printr–un receptor cuplat cu proteina G înrudit structural cu superfamilia receptorului glucagon/secretină.186 GLP-1 își transduce semnalul atât prin AMP ciclic, cât și prin căi dependente de calciu. Deși o genă potențial candidată pentru diabet, receptorul GLP-1 (GLP1R) localizat la 6p21 uman nu a fost asociat cu legătura cu familiile cu diabet de tip 2. În mod similar, nu au fost identificate mutații GLP1R la persoanele cu diabet zaharat și nici nu au fost descrise mutații activatoare ale GLP1R la subiecții umani.,dovezile privind importanța PGL-1 în controlul glucozei provin din studii care utilizează antagoniști ai PGL-1. Infuzia de exendin (9-39) la șobolani sau oameni crește glicemia în asociere cu scăderi relative ale nivelurilor de insulină.187,188 în mod similar, imunoneutralizarea activității GLP-1 a crescut atât excursiile glicemice legate de post, cât și de masă la babuini.189 în plus, șoarecii Glp1r–/– prezintă intoleranță la glucoză, cu anomalii atât în glicemia postprandială, cât și în nivelurile subnormale ale insulinei stimulate de glucoză.190
Lasă un răspuns