Hipodontia umana familiala – este totul in gene?

Non-sindromice hypodontia

Non-sindromice hypodontia este de departe cea mai comună formă de congenitale dinte lipsa si poate implica un număr variabil de dinți. Este mai frecvent întâlnită în dentiția secundară, dar în cazurile rare de lipsă a dinților primari care apar, există adesea o tendință puternică spre absența ulterioară a dinților în dinții secundari., Anodontia (OMIM #206780) reprezintă cea mai severă formă de non-sindromice hypodontia, dar este extrem de rară în absența de însoțire boală genetică,în timp ce 20 oligodontia (OMIM #604625) este văzut doar la un nivel de aproximativ 0,25% în populațiile Europene.21,22 mai localizate incisiv-premolar tip de hypodontia afectează doar unul sau câțiva dinți (OMIM #106600), dar apare mai frecvent în jurul valorii de 8% din populație.7 în cadrul acestor entități clinice, anumiți dinți nu reușesc să se dezvolte mai des decât alții., Al treilea molar este cel mai frecvent absent dinte în dentiție, cel puțin unul fiind absent în orice până la 20-30% din populație. Aceasta este urmată la europeni de al doilea premolar mandibular, incisivul lateral maxilar și premolarii (în jur de 2%) și incisivul Central mandibular (0, 2%).23 lipsa de canini, primii molari și al doilea molari este extrem de rară în hypodontia;24 dacă acești dinți sunt lipsă, este văzută de obicei în asociere cu forme severe de sindromice oligodontia.,dacă genele sunt atât de importante în controlul dezvoltării dinților, ce știm despre potențialii candidați din genomul uman? Ca și în multe aspecte ale dezvoltării mamiferelor, mouse-ul a devenit unul dintre organismele model de principiu pentru studiul acestor procese embrionare și o serie de gene, care codifică membrii a numeroase familii de proteine, sunt exprimate în timpul dezvoltării dintelui mouse-ului.1,3,25 deleția țintită în multe astfel de gene din șoarecii knockout poate perturba formarea dinților., Aceste date au oferit un punct de referință în căutarea genelor candidate care pot juca un rol în etiologia formelor umane de hipodontie.26 în special, două gene care codifică membrii familiilor factorilor de transcripție au atras atenția considerabilă datorită rolului lor în dezvoltarea dinților murini.,

Msx1 (Mușchi segment homeobox) este un membru al unui distincte sub-familia de gene homeobox, care este exprimată în spațiu limitat regiuni ale capului în timpul dezvoltării timpurii, localizarea regiunilor de condensare de țesut conjunctiv embrionar sau ectomezenchim în dinte germ27,28 (Fig. 2). Mai mult, analiza șoarecilor care nu au o genă funcțională Msx1 arată că toate opririle de dezvoltare a dinților în stadiul de muguri.Aceste constatări demonstrează că, cel puțin la șoarece, Msx1 este esențial pentru odontogeneza normală., Pax9 codifică un membru al unei alte familii de proteine cu factor de transcripție, caracterizată prin prezența unui domeniu pereche-box care leagă ADN-ul. În mouse-ul de embrioni, Pax9 este, de asemenea, exprimată în viitorii mezenchimale compartimentul de dezvoltare teeth30 (Fig. 2) și este esențială în etapele ulterioare ale dezvoltării dinților; șoarecii cu mutații vizate în Pax9 prezintă, de asemenea, stoparea dinților în stadiul de mugur.31 Aceste două gene, prin urmare, sunt candidați excelenți pentru forme umane de hypodontia și au făcut obiectul unui control intens în om pedigree afectate de non-sindromice pierderea dintilor.,

La stadiul de boboc de dezvoltarea dentara ambele Pax9 și Msx1 sunt exprimate în ectomesenchymal componentă a dintelui germeni de grau, papila dentară și folicul., Aceste corespunzătoare expresie domenii sunt în concordanță cu biochimic dovezi de interacțiune între aceste două proteine în curs de dezvoltare dinte

MSX1

în Concordanță cu mouse-ul fenotip, mutații în om MSX1 gene au fost asociate cu familial oligodontia12,32 și anumite forme de sindromice hypodontia;33,34 cu toate acestea, asociațiile cu cele mai comune incisiv-premolar forma familială hypodontia sunt mai puțin frecvente.,7,35 relația MSX1 cu hipodontia incisiv-premolară familială a fost investigată inițial în cinci familii finlandeze, cu un total de 20 de persoane afectate; dar nu a fost identificată nicio legătură.7 cu toate Acestea, aceste constatări nu exclude un defect în MSX1 fiind asociate cu alte forme de hypodontia și analiză dintr-o familie afectată cu oligodontia identificat un cauzator locus pe cromozomul 4p unde MSX1 gene locuiește.12 analiza secvenței a demonstrat o mutație missense într-o regiune critică a proteinei MSX1 la toți membrii familiei afectați., Ulterior, s-a constatat că această proteină este inactivă in vivo, iar haploinsuficiența a ajuns la concluzia că este cauza probabilă a fenotipului.36 O mutație frameshift în MSX1 a fost identificată într-o familie care să demonstreze non-sindromice hypodontia cu absența tuturor doilea premolari și inferiori incisivii centrali.37 studii suplimentare au demonstrat, de asemenea, un rol pentru MSX1 în etiologia unor forme de hipodontie sindromică., O familie olandeză arată diferite combinații de buza cleft, palatoschizis și dinte agenezie au fost identificate cu o mutație nonsens în exonul 133 și o altă mutație nonsens a fost demonstrat de a fi responsabil pentru Witkop sindromul (OMIM #189500), autosomal dominanta formă de displazie ectodermală implică unghii displazie și un număr variabil de congenital lipsă permanentă și/sau dintii primari.,34

PAX9

Un număr de mutations38,39,40,41,42,43 și polimorfisme în amonte de promotor region44 umane PAX9 gene au fost identificate în asociere cu variate forme de oligodontia, care afectează în special molar al dentiției. O familie care prezintă hypodontia de cele mai multe molari permanenți și variabile absența de al doilea premolar și incisivi inferiori au fost identificate inițial cu o singură bază de inserție, care a produs un frame-shift mutație și încetarea prematură a PAX9 proteine.,38 în mod semnificativ, această mutație modifică secvența de aminoacizi din regiunea foarte conservată (cutie pereche) a genei, producând o legare redusă a ADN-ului proteinei mutante.45 cu toate acestea, o altă mutație inserțională de schimbare a cadrului în afara acestei regiuni poate produce, de asemenea, hipodontie.40 în Continuare singur basepair mutații în PAX9 au fost identificate în asociere cu molară hypodontia, inclusiv nonsense39 și missense;41 în plus față de o mare 288 basepair de inserție.,41 este Interesant că, în timp ce molar de dezvoltare pare să fie deosebit de sensibile la modificări în PAX9 funcție, un PAX9 mutație a fost, de asemenea, asociate cu un non-familială formă de oligodontia afectează treia molari, premolari și unele incisivilor.42 Haploinsufficiency de PAX9 pare a fi cauza principala a hypodontia în aceste afectate pedigree, concluzie întărită de identificare de o rară tatăl și fiica, rudele afectate de a finaliza învățământul primar și molar permanent hypodontia cu o stergere de o copie a lor PAX9 gene.46

MSX1 și PAX9?,

pe lângă analiza mutațională și identificarea genelor candidate, biologii încearcă acum să înțeleagă unele dintre interacțiunile moleculare care stau la baza eșecului dezvoltării dinților. Există acum dovezi care sugerează că PAX9 și MSX1 interacționează în timpul odontogenezei atât la nivelul genei, cât și la nivelul proteinei. Indicii ale acestei relații sunt prezente la șoareci; expresia acestor gene co-localizează în dintele în curs de dezvoltare (Fig., 2), odontogenesis arestări la stadiul de boboc în ambele mouse-ul knockouts29,31 și acest fenotip este, de asemenea, însoțită de o reducere marcată a expresiei genei care codifică proteine morfogenetice Osoase 4 (Bmp4) în ambele mouse-ul liniile. Bmp4 codifică o moleculă de semnalizare cu un rol cheie în timpul tranziției germenului dintelui de la stadiul de bud la cap.28,47 Inițială dovadă de o interacțiune la om a venit de la un genetice, epidemiologice study48 și a fost confirmat prin analize biochimice; mamifere Pax9 este capabil de a forma un fizic de asociere cu Msx1.,49 Această interacțiune are forma unui heterodimeric complex de proteine, care îmbunătățește capacitatea de Pax9 pentru a activa ambele Msx1 și Bmp4 expresia genelor în timpul dezvoltării dintelui. Foarte important, simularea unei mutații Pax9 cunoscute s-a dovedit, de asemenea, că nu are capacitatea de a activa transcripția acestor gene țintă, chiar dacă încă are loc o interacțiune fizică cu Msx1.49

AXIN2

identificarea a patru generații finlandeză familiei afectate de autosomal dominantă oligodontia a oferit recent o destul de neașteptat o perspectivă mai mult în genetica a moștenit pierderea dintilor., În cadrul acestei familii, 11 membri au fost identificați ca lipsind cel puțin opt dinți permanenți și, în mod surprinzător, investigarea ulterioară a acestui pedigree a sugerat că printre acești indivizi afectați de oligodontie, a fost prezent și un risc semnificativ de a dezvolta neoplazie colorectală.50 analiza legăturii acestui pedigree a identificat o regiune candidată pe cromozomul 17, care conținea aproximativ 80 de gene, printre care a fost o genă numită AXIN2 (proteina de inhibare a axei-2)., AXIN2 a fost selectat ca un candidat puternic gena pentru această condiție, din mai multe motive: poziția, în special în această regiune cromozomială, un identificate anterior asocierea cu carcinom colorectal și faptul că AXIN2 este cunoscut de asemenea, un regulator de Wnt de semnalizare de cale. Familia WNT de proteine secretate face parte dintr-o familie mare de molecule de semnalizare care au un rol amplu în timpul dezvoltării embrionare și demonstrează o expresie limitată regional în dinte.,51 suprimarea transducției semnalului Wnt la șoarecii mutanți sau supraexprimarea în explantele maxilare de tip sălbatic poate inhiba dezvoltarea dinților.52,53 în mod crucial, când a fost efectuată o analiză ulterioară a secvenței, toți membrii familiei afectate din acest pedigree au avut o tranziție nucleotidică în exonul 7 al AXIN2, ceea ce a produs o mutație nonsens și terminarea prematură a proteinei codificate.50 de atunci au fost identificate mai multe polimorfisme noi sau variante de AXIN2, care, atunci când sunt prezente, prezintă, de asemenea, un risc crescut de ageneză dentară pentru individ.54