atrofia musculaturii Scheletice este considerat o importantă problemă de sănătate publică datorită primar (alterările metabolice) și consecințe secundare (pierdere putere, a scăzut de autonomie). După cum se știe, procesul de atrofie devine evident atunci când degradarea proteinelor musculare scheletice este crescută deasupra sintezei proteinelor pe o perioadă prelungită de timp., În acest context, suplimentarea cu leucină pare a fi o terapie anti-atrofie promițătoare, acționând fie prin inhibarea proteolizei musculare scheletice și / sau prin creșterea sintezei proteinelor, un efect care poate fi atât dependent de doză, cât și dependent de starea atrofiei musculare scheletice. Această revizuire va discuta efectele suplimentării cu leucină în reglarea proteolizei musculare scheletice atât în studiile in vitro, cât și in vivo.,
Anti-atrofie efecte de Leucina Suplimentarea
cruțarea proteinelor efecte de leucina suplimentarea au fost cunoscute din studiile inițiale de Buse & Reid (1975) ., Datorită proprietăților sale de acțiune izolată, leucina este de fapt considerat nu numai un AA care constituie de proteine, dar, de asemenea, un physiopharmacological entitate, a cărei administrare este capabil de a promova important anti-catabolice acțiuni, cum ar fi atenuarea osos catabolismul muscular în timpul pierderea în greutate, facilitarea unui proces de vindecare și de îmbunătățire a musculaturii scheletice proteine cifra de afaceri în vârstă de indivizi .,în general, suplimentarea cu leucină demonstrează în mod constant scăderi ale proteolizei musculare scheletice atunci când este perfuzată intravenos , incubată cu întregul mușchi , incubată cu celule musculare scheletice și sub hrănire orală . Trebuie remarcat faptul că amploarea inhibiției este diferită în funcție de specie, de starea patologică și, în special, de modelul de atrofie., Foarte important, în culturile de celule musculare scheletice apare și efectele antiproteolitice ale suplimentării cu leucină, dar în acest sistem efectul dependent de doză de leucină pare să fie mutat într-un interval de concentrație scăzută în comparație cu incubarea întregului mușchi .în studiile cronice, eficacitatea suplimentării cu leucină nu este la fel de bine demonstrată ca în cele acute, dar în acest nivel suplimentarea cu leucină prezintă, de asemenea, efecte antiproteolitice importante. De fapt, un studiu recent realizat de Combaret et al. (2005) a arătat că suplimentarea orală cronică cu leucină (~0.,7 g / kg și zi pe o perioadă de 10 zile) au prezentat efecte inhibitoare de lungă durată asupra proteolizei musculare scheletice cu aproximativ ~30%, restabilind inhibarea postprandială defectuoasă a proteolizei proteazom-dependente. De asemenea, susținerea dovezilor de scădere a proteolizei induse de suplimentarea cu leucină, un studiu realizat de Ventrucci et al. (2004) au arătat că în cancer cașexie-tumorale induse de șobolani, consumul de leucina îmbogățit dieta (3%) pe o perioadă de 20 de zile de redus de proteine de degradare în mușchii gastrocnemian cu aproximativ 11%, creșterea myosin heavy chain conținut de aproximativ 47%., Recent, cu același design de studiu, Eley et al. (2007) a demonstrat că consumul de 1 g/kg/zi de BCAA timp de 12-15 zile suprimă pierderea în greutate corporală cu aproximativ 33% și scade degradarea proteinelor cu aproximativ 62% în mușchii soleus. Cu toate acestea, dimpotrivă, Sadiq și colab. (2008) a arătat că la viței, 5 zile de perfuzie intravenoasă de EAA (redare leucină niveluri plasmatice ~0.24 mM) sub deficite de energie și proteine îmbunătățit echilibrul de azot, dar proteoliza musculaturii scheletice nu a fost atenuat., În general, studiile cronice au arătat suplimentarea cu leucină ca o strategie importantă anti-atrofie, dar lipsa de standardizare legată de doza de supliment de leucină (ingerată și absorbită) afectează concluziile majore legate de magnitudinea efectului. Tabelul 1 rezumă studii importante legate de efectele leucinei asupra proteolizei musculare scheletice atât la om, cât și la animale.,
Acut Leucina Suplimentarea: Relația dintre Doză și Efect
Pentru a aduce cu privire la eficacitatea de AA suplimentarea, este necesar să se înțeleagă doza-efect proprietăți., În acest sens, grupul lui Michael Rennie a făcut descoperiri importante legate de existența unei relații curbilinii doză-răspuns între eaa extra celular (în special leucina dintre acestea) și sinteza proteinelor musculare scheletice umane . Conceptul este că, în condiții normale, o singură masă pare să promoveze efecte maxime asupra sintezei proteinelor. Această constatare se bazează pe studii efectuate atât la șobolani adulți, cât și la oameni adulți, arătând că concentrația plasmatică de leucină în starea PA este de aproximativ 0.,1 mM și în PP stat, este crescut de aproximativ 80% sau mai mult, făcând valori de 0,2 mM. Această valoare pare a fi capabilă să promoveze maximă crește în sinteza de proteine și de saturarea sistemului .când problema este inhibarea degradării proteinelor, se cunoaște mult mai puțin despre această proprietate a efectului dozei, chiar și în studiile pe animale. Rezultatele prezentate în literatura de specialitate prezintă variații, bazate pe mușchiul scheletului studiat, izotopul utilizat pentru măsurarea metabolismului proteic și sistemul studiat (studii in vitro vs in vivo)., Cu toate acestea, o analiză mai profundă a acestor studii, în special a studiilor in vitro (unde este posibil să se detecteze simultan sinteza proteinelor și metabolismul degradării proteinelor), dezvăluie noi descoperiri în ciuda diferențelor metodologice. Astfel, o re-interpretare a acestor studii este justificată pentru a genera un nou concept despre o relație doză-efect de leucină.,
În mușchii scheletici culturi de celule, lipsa de aminoacizi (mai ales leucina), apare pentru a controla proteine de degradare, în principal, prin activarea lysosome dependente de proteoliza în Plus, în timpul întregului mușchi cred că patentul tău e, leucina suplimentarea duce la o scăderea ATP-ubiquitin-dependente activității proteolitice . Cu toate acestea, nu există încă informații mecaniciste actuale despre modul în care semnalul nutrițional indus de AA este simțit de celula musculară (adică intracelular sau extracelular). Mai multe studii de Mortimore și colegii și Pösö et al., (1982), a arătat că în ficat, concentrația celulară suplimentară a AA dictează într-o manieră dependentă de doză, inhibarea proteolizei în interiorul celulelor hepatice și că printre AA, leucina a fost cel mai puternic inhibitor.când este legată de mușchiul scheletic, concentrația intracelulară de AA nu este disponibilă în majoritatea studiilor., Cu toate acestea, pe baza concentrațiilor extra celulare AA (niveluri plasmatice și/sau niveluri extra celulare), este posibil să se presupună că concentrația de leucină prezentă pentru a controla sinteza proteinelor este de asemenea disponibilă pentru a controla degradarea proteinelor, indiferent de mecanismul proces. Pe baza acestei ipoteze, rezultatele mai multor studii sunt rezumate mai jos. Ei sugerează că doza de leucină capabilă să provoace efecte maxime asupra degradării proteinelor poate fi mai mare decât cea capabilă să provoace efecte maxime asupra sintezei proteinelor în condiții negative de echilibru proteic., Cu toate acestea, acest efect dependent de doză nu pare să apară în culturile de celule musculare scheletice .
Studiile la Animale
Într-un studiu anterior, în 1977, Buse & Weigand a arătat că rat diafragma, muschii incubate cu un leucina concentrație de 0,5 mM (de două ori că a leucina concentrația găsită în PP stat) a fost capabil de a crește musculare scheletice sinteza de proteine în 36-38%. Cu toate acestea, degradarea proteinei a fost inhibată în 4.,7%, indicând faptul că o concentrație fiziologică ridicată de leucină este capabilă să stimuleze puternic sinteza proteinelor și, într-o măsură mai mică, să inhibe degradarea proteinelor, chiar și în absența unei alimentări hormonale. În acord cu aceasta, Tischler și colab. (1982), mușchii diafragmei de șobolan incubați cu o concentrație largă de leucină (variind de la PA la starea PP). Ei au observat că o concentrație de leucină de 0,1 mM a crescut semnificativ sinteza proteinelor musculare scheletice. Cu toate acestea, aceeași concentrație de leucină (0.,1 mM) nu afectează ratele de degradare a proteinei, care au fost modificate doar atunci când leucina concentrare a fost crescut la un interval de la 0,2 la 0,5 mM. În acest interval de concentrare, proteine degradarea progresiv diminuate printr-o mai mare valoare absolută decât cea care a stimulat sinteza de proteine (Tabelul 1).pentru a verifica dacă aceste rezultate au fost observate numai atunci când AA au fost administrate in vitro, Kee et al., (2003) a efectuat un studiu folosind mușchii extensor digitorum longus, alimentarea nutrițională fiind asigurată în condiții in vivo (perfuzate), în prezența factorilor hormonali endogeni. Rezultatele au arătat că în 48 de ore de foame șobolani, 4 ore de AA infuzie ridicat de leucina concentrațiile plasmatice la valori de aproximativ 0,57 mM. Această creștere pe leucina nivelurile plasmatice a fost capabil de a restabili insulină și corticosteron nivelurile pentru valorile observate în cele controlate de șobolani, concomitent cu creșterea scheletului sinteza proteinelor musculare în 55.6%., Cu toate acestea, la aceeași concentrație de leucină, proteoliza mușchilor scheletici a fost diminuată la doar 17,9% (valoare diferită nestatistic de grupul înfometat), sugerând că, chiar și în prezența factorilor hormonali, concentrația de leucină capabilă să stimuleze sinteza proteinelor este atenuată în comparație cu degradarea proteinelor.într-un alt studiu, Hong & laic (1984) a analizat mușchii soleus ai șobolanilor înfometați (24 h și 72 h De Post) incubate cu leucină (0,5 mM)., Ei au observat că la șobolanii 24 h și 72 h, sinteza proteinelor a crescut cu 59% și, respectiv, 24%, dar degradarea proteinei nu a fost modificată utilizând această concentrație de leucină în mușchii soleus. Dimpotrivă, Busquets și colab. (2000) , incubate rat solear cu o mai mare leucina concentrație de 5 mM și 10 mM. Ei au observat că mușchii scheletici proteoliza fost inhibată într-o doză-răspuns de mod, de exemplu, leucina concentrații de 5 mM a determinat o inhibare de 5,7% în proteoliza, întrucât 10 mM a cauzat o inhibiție de 24,5%., Acest studiu arată că creșterea concentrației de leucină la valori de 10-20× cea a celor observate în celelalte studii a fost capabilă să determine scăderi ale proteolizei musculare scheletice, rezultat care este în conformitate cu un alt studiu realizat de Mitchell et al. (2004) care a observat că incubarea celulelor musculare scheletice cu o concentrație de leucină de 5 mM a fost capabilă să inhibe proteoliza mușchilor scheletici în 8-12%., Astfel, nu a fost încă stabilit un platou pentru o concentrație de leucină legată de inhibarea degradării proteinelor musculare scheletice în condiții in vitro, dar aceste studii sugerează că o concentrație de leucină 10-20× superioară celei a avut în starea PP (~0,2 mM) este încă capabilă să-și exercite efectele anti-proteolitice.,o limitare a studiilor de mai sus a fost că, deși măsurătorile in vitro reflectă calitativ ratele de turnover proteic care au fost prezente la animalul intact înainte de perioada de incubație, metabolismul proteic măsurat în întregul mușchi în condiții in vitro a fost întotdeauna într-o stare pronunțată de echilibru proteic negativ chiar și în mușchii de control . Cu toate acestea, această situație ar putea imita cea observată într-o stare atrofică in vivo, în care degradarea proteinelor musculare scheletice este crescută față de sinteza proteinelor ., Astfel, în anumite condiții atrofice, este posibil ca cantitatea de leucină suplimentată capabilă să inhibe maxim proteoliza musculară să fie mai mare decât cea utilizată pentru a produce efecte maxime asupra sintezei proteinelor.în prezent, metodologii exacte au fost utilizate pentru a măsura sinteza proteinelor in vivo, dar atunci când problema este degradarea proteinelor, diferite metode au prezentat limitări importante, în special atunci când sunt legate de degradarea proteinelor în mușchi., De exemplu, excreția urinară a 3-metil-histidinei (3-MH) a fost utilizată pe scară largă pentru a estima defalcarea proteinelor musculare, atât la animale experimentale, cât și la oameni . Motivul utilizării 3-MH urinar ca măsură a proteolizei musculare scheletice este că porțiunea majoră a 3-MH este prezentă în actina musculară și miozină și, important, 3-MH nu este reutilizat pentru sinteza proteinelor, fiind un indice de degradare a proteinelor ., Cu toate acestea, specificitatea urinar 3-MH excreție a fost contestată, mai ales în condițiile in vivo, deoarece în unele atrofice condiții, cum ar fi traumatism chirurgical s-a observat o disproporționată supraproducție de 3-MH de nonmuscle surse . O altă metodologie adoptată in vivo pentru a măsura degradarea proteinelor este de a urmări pierderea radioactivității din proteina marcată anterior prin administrarea de trasor radioizotop. Atunci când se utilizează această metodă, o preocupare majoră este că AA radioactiv derivat din defalcarea proteinelor, intră în bazinul precursor și este reutilizat pentru sinteza proteinelor., O astfel de reciclare a etichetelor AA are ca rezultat rate de defalcare aparente care subestimează ratele reale de degradare . În cele din urmă, o întrebare importantă este contribuția întregului corp față de țesutul muscular scheletic în ratele de degradare a proteinelor. Pentru a rezolva această întrebare, mai multe studii umane au utilizat tehnica echilibrului arteriovenos net (NB) pentru a evalua ratele de sinteză a proteinelor și defalcarea proteinelor în membre (care sunt în mare parte musculare), iar aminoacidul fenilalanină a fost utilizat pentru a urmări proteina musculară, deoarece nu este nici produsă, nici metabolizată în mușchi., Folosind această tehnică, defalcarea proteinelor musculare poate fi estimată din valoarea calculată pentru rata de apariție a fenilalaninei în venă, în timpul unei stări de echilibru în concentrația aminoacizilor din sânge. Cu toate acestea, o problemă generală cu utilizarea fie a antebrațului sau picior arterio-venoase NB tehnica pentru a evalua metabolismul muscular acut, este că această abordare are limitări practice asociate cu timpul și sânge necesară și, mai important, nu permite evaluarea de scurtă durată efecte pe metabolismul proteinelor musculare , difficulting doză-răspuns, studii de proteoliza., La toate, în timp ce există o lipsă de metode fiabile pentru măsurarea degradării proteinelor in vivo în mușchii scheletici, descompunerea proteinelor întregului corp poate fi estimată din fluxul de izotopi radiomarcați sau stabili în plasmă sau azot în urină.
Mai mulți autori au demonstrat că leucina, precum și suplimentarea BCAA (orală sau perfuzată) sunt capabile să crească sinteza proteinelor sau să scadă degradarea proteinelor la om ., Există o tendință generală în majoritatea studiilor la om de a demonstra că suplimentarea cu leucină este capabilă să promoveze efectele de economisire a proteinelor, mai ales datorită inhibării degradării proteinelor . Deși declinul proteolizei părea să apară în mai multe studii, nu există un consens al unei relații doză-răspuns. De exemplu, Tessari și colab. (1987) a infuzat o soluție AA la subiecți (starea PA) timp de 180 min, atingând niveluri plasmatice de leucină de 0,2 mM și nu s-au găsit efecte asupra supresiei proteolizei endogene, în timp ce Castellino și colab., (1987) a infuzat o soluție AA (subiecți în starea PA) care a determinat o concentrație plasmatică de leucină de 0,28 mM pe o perioadă de 180 min și a arătat că fluxul endogen de leucină (un indicator al proteolizei) a fost redus cu 41,8% în comparație cu perioada bazală. Aceste diferențe pot fi legate de diferite metodologii utilizate pentru a analiza degradarea proteinelor, așa cum sugerează Matthews (2005) sau chiar legate de formele diferențiate de administrare a leucinei/AA în aceste studii, o limitare observată și în studiile care investighează sinteza proteinelor musculare scheletice.,după cum sa menționat mai sus, nu există un consens cu privire la o relație doză-răspuns în studiile la om legate de suplimentarea cu leucină și proteoliza musculară scheletică. Cu toate acestea, un studiu efectuat de Sherwin (1978) a arătat că subiecții obezi prezentat la 3 zile de post prezentate bazale leucina niveluri aproape s-a dublat (0.22 mM) comparativ cu controlate de subiecți în PA perioadă, o leucina concentrația în mod normal capabil de maximum stimularea musculaturii scheletice sinteza de proteine în PP perioade, în condiții normale., În acest studiu, leucina infuzie crescute leucina concentrație plasmatică în 68% mai controlat subiecți după două ore de perfuzie și 124% mai controlat subiecți după 12 h (0.81 mM), sub același ritm de perfuzie. Această perfuzie acută de leucină (ziua 4 a postului) a fost încă capabilă să îmbunătățească echilibrul de azot, revenind la nivelurile anterioare în ziua următoare perfuziei. Aceste rezultate sugerează că punctul stabilit al metabolismului cifrei de afaceri a proteinelor legat de concentrația de leucină infuzată a fost reglat la acești subiecți., În acest studiu, degradarea proteinei nu a fost inhibată de infuzia de leucină (măsurată prin eliberarea de 3-metil-histidină), dar echilibrul de azot a fost îmbunătățit cu 23% după 12 ore de perfuzie cu leucină. Un studiu recent realizat de Bohé et al. (2001), a indicat că la om, infuzarea unei soluții compuse din AA mixt într-o rată care a făcut o concentrație plasmatică de leucină de 0,4 mM, a fost capabilă să stimuleze sinteza proteinelor timp de numai două ore, revenind la stările bazale după această perioadă de timp., Astfel, este posibil ca inhibarea degradării mușchilor scheletici să contribuie, de asemenea, la răspunsul de economisire a azotului în timpul celor 12 ore de perfuzie cu leucină, cel puțin în țesuturile nemusculare.foarte recent, un studiu interesant realizat de Katsanos și colab. (2006), comparativ, la subiecții tineri și vârstnici, consumul unei soluții orale compuse din EAA care conține o concentrație de leucină de 26% (care conținea valori similare de leucină întâlnite în proteina din zer) față de consumul unei soluții EAA îmbogățită cu leucină 41%, asupra metabolismului proteinelor musculare scheletice., Ei au observat că la subiecții tineri, suplimentarea cu doză mică de leucină (26%) a fost capabilă să crească sinteza proteinelor musculare scheletice, în timp ce la subiecții vârstnici nu a fost observat niciun efect (deși în ambele grupuri, niveluri similare de leucină plasmatică au fost atinse ~0.45 mM)., Cu toate acestea, atunci când un amestec cu un conținut ridicat de leucina concentrare (41%) a fost suplimentat, în vârstă de grup a crescut muschii scheletici sinteza de proteine comparabile valorile observate la subiecții tineri, restabilirea defecte nutritive de răspuns observate într-o mică leucina suplimentat doza (deși, din nou, în ambele grupuri, similare plasmatic leucina niveluri au fost atinse ~0,65 mM). Foarte important, numai subiecții vârstnici suplimentați cu soluția de leucină îmbogățită cu 41% au prezentat o tendință puternică de a inhiba degradarea proteinelor., Este posibil ca la vârstnici, o doză mai mare de supliment de leucină să fie capabilă să inhibe și mai mult degradarea proteinelor musculare, dar această ipoteză nu a fost încă testată.rezumând, în studiile la om, suplimentarea cu leucină induce în mod clar o inhibare a proteolizei musculare scheletice și există unele rezultate rare care sugerează că concentrația de leucină capabilă să diminueze degradarea proteinelor poate fi mai mare decât cea capabilă să stimuleze maxim sinteza proteinelor, în special în condiții atrofice.
Lasă un răspuns