Pseudoallergene
Die Bedeutung niedermolekularer Konservierungsstoffe, Farbstoffe, Salicylate und Histamin in der CSU hat im Laufe der Jahre zugenommen und abgenommen., Während eine salicylatvermittelte Hemmung der Cyclooxygenase 1, die zu einer Störung in einem gesunden Prostaglandin/Leukotrien-Verhältnis führt,bei einigen Patienten einer Verschlimmerung der CSU zugrunde liegen kann, sind die anderen Faktoren als Polymorphismen in centrosomalem Protein von 68 kDa, die dafür prädisponieren, unklar. Die geringe Größe dieser Moleküle macht es ihnen offensichtlich unmöglich, IgE direkt zu binden, und es gibt keine Hinweise darauf, dass sie als Haptene wirken. Dennoch gibt es überzeugende Beweise dafür, dass ein erheblicher Teil der Patienten mit CSU von einer Diät profitieren kann, die in diesen „Pseudoallergenen“ niedrig ist ., Dies war mit einer verringerten Leukotrien-E4-Ausscheidung im Urin im Vergleich zu Prädiätspiegeln verbunden . Provokationstests mit „bekannten Lebensmittelfarbstoffen und Konservierungsstoffen“ waren jedoch nur bei 18% der CSU-Patienten positiv, obwohl 73% ursprünglich auf die pseudoallergenfreie Diät angesprochen hatten . Interessanterweise reagierten 71% dieser Patienten auf Provokationstests mit pürierter Tomate und 41% auf einen Dampfextrakt zu Tomaten. In ähnlicher Weise, Rajan et al. notiert nur 2 ihrer 100 Patienten mit CSU reagierten auf eine einzige blinde Herausforderung mit 11 der am häufigsten verwendeten Zusatzstoffe., Schließlich wurde berichtet, dass die Darmpermeabilität in der CSU erhöht war und dies bei einer reduzierten pseudoallergenen Diät teilweise um 24 Tage umgekehrt wurde . Zusammenfassend legen diese Ergebnisse nahe, dass die CSU bei manchen Menschen auf eine vorübergehende Empfindlichkeit gegenüber Pseudoallergenen und natürlichen niedermolekularen Verbindungen zurückzuführen sein kann, die über ein undichtes Darmepithel in den Körper gelangen. Die Pseudoallergene können an sich auch zum undichten Darm beitragen, aber es ist wahrscheinlich, dass andere Faktoren für die Erhöhung der Mastzellempfindlichkeit gegenüber den Pseudoallergenen verantwortlich sein können., Sobald diese zusätzlichen Faktoren jedoch abgeklungen sind, kann wieder eine normale Resistenz gegen diese Verbindungen vorherrschen.
Autoimmunität
Das Vorhandensein eines positiven autologen Serums (AST) oder Plasmatests (APT) bei 40% bis 60% der Patienten mit CSU deutet auf das Vorhandensein von Autoantikörpern hin, die Mastzellen stimulieren können . Es wurde gezeigt, dass eine positive AST die Möglichkeit einer akuten spontanen Urtikaria, die zur CSU fortschreitet, und eine verringerte Wahrscheinlichkeit einer Auflösung innerhalb von 2 Jahren erhöht .
Bei Patienten mit CSU sind verschiedene Arten von Autoimmunerkrankungen erhöht (Tabelle 2)., Dazu gehören insbesondere hypo-und Hyperthyreose, aber auch diabetes, rheumatoide arthritis und Sjögren-Syndrom . Insbesondere IgG-Anti-Schilddrüsen-Antikörper sind bei Patienten mit CSU und insbesondere bei Frauen nicht selten . Es wurden jedoch auch IgE-Antikörper gegen TPO nachgewiesen, die auf eine mögliche Wirkungsweise zugunsten der Anti-IgE-Therapie in der CSU hindeuten. Interessante neuere Arbeiten legen auch nahe, dass ein hoher Anteil der gesamten IgE bei Personen mit CSU autoreaktiv sein und eine erhöhte Lipophilie aufweisen kann ., Unabhängig davon wurden IgG-Antikörper, die direkt an das FceRI binden und folglich Mastzellen aktivieren können, bei fast einem Viertel der Patienten mit CSU mit nur 3, 2% bei gesunden Kontrollen gefunden . Dies hat Interesse an mastzellaktivierenden IGE-und IgG-Autoantikörpern geweckt, die auf Schilddrüsen-und Kernantigene gerichtet sind. Interessanterweise könnte die passive Übertragung von IgE-Anti-TPO-Antikörpern bei Kontrollpersonen eine positive Reaktion auf den Hautstich hervorrufen, und Basophile von Patienten mit CSU-und Anti-TPO-Antikörpern könnten durch Inkubation mit TPO aktiviert werden ., Auf einer grundlegenderen Ebene können Autoantikörper im Allgemeinen die Sekretion von Typ-I-Interferonen durch plasmazytoide dendritische Zellen (pDC) fördern und die Rekrutierung von Basophilen in Lymphknoten stimulieren und adaptive Immunantworten direkt durch B-und T-Zellen aktivieren . In einem interessanten aktuellen Bericht wurden IgE-Antikörper gegen IL24 berichtet, die funktionell in der Lage sind, Mastzellen zu aktivieren und mit der Krankheitsaktivität zu korrelieren Schmetzer et al. . Die Autoren stellten auch IgE-Autoantikörper gegen über 200 Selbstproteine aus insgesamt über 9000 gescreent Proteinen fest., Die Avidität dieser Antikörper bleibt unklar und es ist möglich, dass sie nicht spezifisch autoreaktive Antikörper darstellen, die als Teil einer polyklonalen humoralen Reaktion auf eine virale oder andere Infektion erzeugt werden.
Klinisch deutet die erhöhte Prävalenz der Autoimmunität in der CSU auf eine beeinträchtigte Immunregulation und ein Ungleichgewicht im Verhältnis der proinflammatorischen Th17-Zellen und T-regulatorischen Zellen (Tregs) hin., Tregs-Dysfunktion und insbesondere T-follikuläre regulatorische Zellen, die zum Überleben autoreaktiver T-und B-Zellen und einer veränderten Antigen-präsentierenden Funktion durch dendritische Zellen führen, können mehreren systemischen und organspezifischen Autoimmunerkrankungen zugrunde liegen . In dieser Hinsicht ist es bemerkenswert, dass in der CSU eine beeinträchtigte T-regulatorische (Treg) Zellfunktion festgestellt wurde, wobei auch Veränderungen in anderen T-Zell-Teilmengen offensichtlich sind . Aus therapeutischer Sicht können daher Anstrengungen zur Verbesserung der T-Reg-Funktion hilfreich sein, um den Schweregrad und die Dauer der CSU zu reduzieren., Gegenwärtig wurde dies vorwiegend bei der Transplantation von Transplantaten gegen Wirtserkrankungen nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation eingesetzt .
Infektionen
Während die genaue Ursache der CSU bei einem einzelnen Patienten oft unklar ist, können Virusinfektionen und erhöhter Stress wichtige Faktoren in westlichen Ländern sein . Weltweit können parasitäre Infektionen jedoch mit einer durchschnittlichen Komorbidität von etwa 10% von größerer Bedeutung sein ., In dieser Gruppe waren Anisakis, Toxocariasis, Fasciolose, Strongyloidiasis und Blastozystose die häufigsten parasitären Infektionen und die Behandlung führte in mehreren Studien zu einer Verbesserung bei durchschnittlich einem Drittel der Patienten . In dieser Hinsicht wurde die empirische Anti-Helminth-Therapie von Nahshoni et al. für Menschen mit CSU Rückkehr von Reisen in „Entwicklungsländer“. Frühere arbeiten von Hameed et al. vorgeschlagen, dass die Urtikaria könnte mehr richtig verlinkt mit den amoeboid form von blastocystis hominis., Darüber hinaus sprachen 60% dieser Patienten auf einen einzigen Kurs von Metronidazol und 100% auf zwei Kurse an.
Neuere Arbeiten haben eine erhöhte Häufigkeit von Dysbiose des Gastrointestinaltraktes in der CSU gezeigt. Als solche gab es eine signifikant reduzierte Häufigkeit von Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum und Faecalibacterium prausnitzii im Stuhl von CSU-Patienten, während die von Enterobacteriaceae unverändert war ., Interessanterweise wurde die Anzahl der Tryptase-und CD117-positiven Mastzellen pro Hochleistungsfeld bei Patienten mit CSU im Vergleich zu Kontrollen und Zusatzbehandlungen mit Mastzellstabilisatoren signifikant höher vorgeschlagen .
In Bezug auf die Rolle der Helicobacter-Infektion schwankte die genaue Bedeutung dieser Infektion bei der Ausfällung und/oder Verschlimmerung der CSU im Laufe der Jahre., Neuere Arbeiten legen nahe, dass eine asymptomatische Infektion bei CSU-Patienten häufiger auftritt als bei gesunden, und bei Helicobacter-positiven Patienten kann der Schweregrad und das Ausmaß der Urtikaria schwerwiegender sein .
In Bezug auf CSU und Infektionen außerhalb des GI-Trakts gibt es zahlreiche anekdotische Berichte oder kleine Fallserien, die angeblich einen Zusammenhang mit viralen, bakteriellen oder Pilzinfektionen aufweisen., So stellte Dreyfus fest, dass serologische Hinweise auf eine Infektion mit dem humanen Herpesvirus 6, manchmal in Verbindung mit der Reaktivierung des Epstein-Barr-Virus, bei Patienten mit CSU häufiger auftreten. In ihrer systematischen Überprüfung, Azzano et al. betrachtet Herpesviren als mögliche ätiologische Faktoren bei Kindern und Hepatitis-Viren wurden häufiger mit CSU bei Erwachsenen assoziiert. Die genaue Rolle sogenannter „Superallergene“, die Basophile und Mastzellen unspezifisch stimulieren können und bei Virusinfektionen wie Hepatitis C und HIV produziert werden, ist unklar .,
Bei bakteriellen Infektionen Calado et al. gefunden Streptokokken-Tonsilleninfektion mit CSU mit Verbesserung nach Antibiotikatherapie und dauerhaftere Auflösung nach Tonsillektomie beziehen. Godse und Zawar fanden bei vier Patienten mit signifikanter Verbesserung nach antimykotischer Therapie einen Zusammenhang mit Tinea pedis. Cribier und Noacco unterstützten jedoch keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen fokalen Infektionen wie Sinusitis und Zahninfektionen und CSU., Sie erwähnten auch die Bedeutung einer kurativen Antibiotikatherapie bei der Eliminierung der CSU als klare Unterstützung einer ätiologischen Verbindung, die bei fokalen Infektionen häufig fehlte.
Der Mechanismus, durch den eine Infektion zum Ausbruch, Fortbestehen oder zur Verschlechterung der CSU beiträgt, ist unklar. Es ist möglich, dass verschiedene Komponenten der Immunantwort auf eine Infektion in unterschiedlichen Kombinationen für diese verschiedenen Stadien in der CSU verantwortlich sein können. Als solche Kay et al., berichtete über eine erhöhte zelluläre Expression der Th2-Zytokine IL4 und IL5 sowie IL33, IL25 und thymusstromales Lymphopoietin in der läsionalen, aber nicht nicht läsionalen Haut von Patienten mit CSU. Insbesondere wurden die IL25 und IL33 von mehreren Zellen exprimiert, die am angeborenen Immunsystem beteiligt waren. Im Falle einer Helicobacter-Infektion wurde festgestellt, dass ein 23 bis 35 kDa-Protein, das aus Helicobacter-Präparaten gewonnen wurde, die Freisetzung von Histamin, TNF-a, IL-3, IFN-γ und Leukotrien B4 durch die LAD2-Mastzelllinie in einer dosis-oder zeitabhängigen Weise induziert ., Zusätzlich können Mastzellen durch entzündliche Zytokine wie IL6 aktiviert werden und erhöhte Spiegel von IL6, IL1ß und TNFa wurden bei Patienten mit Infektion und in der CSU berichtet . Es ist daher nicht unvorstellbar, dass mit Entzündungen verbundene Infektionen mit Urtikaria einhergehen können. In der Tat wurden einige Patienten mit CSU durch die Entdeckung und Behandlung einer okkulten Infektion verbessert ., Insgesamt ist es jedoch wahrscheinlich, dass eine Infektion als erleichternder Faktor für die Initiierung und Aufrechterhaltung der CSU wirkt, und zusätzliche Cofaktoren wie Stress können erforderlich sein, damit der CSU-Phänotyp exprimiert wird. Dies würde erklären, warum nur wenige Patienten mit schweren Infektionen wie Lungenentzündung, Pyelonephritis, Abszess usw. entwickeln Sie Urtikaria.
Stress und veränderte Stimmung
Es wurde berichtet, dass Urtikaria bei Patienten mit bipolarer Störung, von der bekannt ist, dass sie mit hohem Stress einhergeht, häufiger auftritt., CSU ist auch mit einer signifikant höheren Prävalenz von Depressionen, Angstzuständen und schlechter Schlafqualität verbunden . In dem jüngsten Bericht von Tat zeigten sich Depressionen und Angstzustände, die anhand der Krankenhausangst-und Depressionsskala bewertet wurden, bei fast der Hälfte der 50 beobachteten CSU-Patienten und mit einer signifikanten positiven Korrelation beider mit dem Urtikaria-Aktivitätswert. Unabhängig davon kann die Koexistenz von Stimmungsschwankungen mit der CSU große Auswirkungen auf Arbeitsbesuch und Effizienz haben ., Bei Kindern wurden auch hohe Raten verschiedener Arten von Angstzuständen sowie soziale Phobien und Depressionen berichtet . Interessanterweise korrelierte „State anger“, gemessen unter Verwendung der State Trait Anger Expression, signifikant mit dem Grad der Pruritis . Hohe Wut wurde auch von Altınöz et al. berichtet. . Insgesamt gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass fortgesetzter Stress die CSU verewigen und verschlimmern kann.
Wie bereits erwähnt, haben Patienten mit CSU erhöhte emotionale Belastung mit einer zugrunde liegenden Angst, Depression und somatoformen Störung ., Umgekehrt kann ein erhöhtes Stressniveau möglicherweise Personen für die CSU prädisponieren. Als solche Yang et al. signifikant mehr „Lebensereignisse, höhere subjektive Gewichtung der Auswirkungen von Lebensereignissen, mehr somatische Symptome, schwerere Schlaflosigkeit, weniger familiäre Unterstützung und negativere Bewältigungstendenzen“ bei 75 nacheinander beobachteten CSU-Patienten als 133 Kontrollpatienten mit Tinea pedis. Der Mechanismus, durch den Stress für die CSU prädisponiert, ist jedoch unklar., Interessanterweise scheinen die Basophilen von Patienten mit CSU leichter mit Adrenocorticotrophic Hormon und Corticotrophin Releasing Factor zu aktivieren und einen Trend zu erhöhten Cortisolspiegeln im Vergleich zu gesunden Kontrollen gehabt zu haben . Darüber hinaus kann Stress bei Mäusen zu einer Störung der T-regulatorischen Zellfunktion mit einer Verschiebung in Richtung eines Th1/Th17-Gleichgewichts führen, was zu einer übertriebenen Autoimmunität führt . Bei Kindern wurde Stress mit einer erhöhten Tendenz zu autoreaktiven T-und B-Zellen und mit der Produktion von IgG-Autoantikörpern in Verbindung gebracht ., Eine erhöhte Aktivierung des NLRP-3-Inflammasoms wurde auch bei schweren Depressionen und Stress nachgewiesen, was den Zusammenhang zwischen psychologischen Faktoren und einer Verschlimmerung der Urtikaria durch Stimmungsschwankungen und insbesondere emotionalen Stress herstellen kann .
Die Verbindung zwischen Gehirn und Mastzellen in der Haut über C-sensorische Nerven ist wahrscheinlich an der Verschlechterung von Hautkrankheiten wie atopischer Dermatitis und CSU mit Stress beteiligt . Die erhöhte Häufigkeit von CSU bei Frauen hängt wahrscheinlich mit Östrogen und Progesteron und der Fähigkeit dieser Hormone zusammen, Autoimmunität zu stimulieren ., Jüngste Arbeiten legen jedoch auch die Bedeutung der Hypophysenadenylatcyclase nahe, die Polypeptid in Stresskreisläufen und Stressreaktionen aktiviert und durch Östrogen moduliert wird . In Bezug auf die chemische Verbindung zwischen Nerven und Mastzellen sind mehrere Neuropeptide, insbesondere aber Substanz P, in der Lage, Mastzellen zu aktivieren, die zur Freisetzung von Histamin und verwandten Mediatoren führen, die an der CSU beteiligt sind., Interessanterweise sind Neuropeptide wie vasoaktives Darmpeptid, α-Melanozyten-stimulierendes Hormon und Calcitonin-genbezogenes Peptid (CGRP) sowohl im Zentralnervensystem als auch von Hautnerven freigesetzt . In dieser Hinsicht ist es bemerkenswert, dass Stress, der zur Freisetzung sensorischer Nervenneuropeptide führt, das Verhalten von Langerhans-Zellen in der Dermis verändern und das Hautimmunsystem in Richtung spezifischer T-Helferzellwege verzerren kann ., Insbesondere CGRP scheint Zellen vom Th17-Typ zu ermutigen, die durch die Rekrutierung von T-Zellen und Neutrophilen Entzündungen verstärken können .
Neuere Arbeiten legen nahe, dass stressinduzierte Freisetzung von Substanz P und CGRP durch sensorische Hautnerven zu Juckreiz und Mastzellaktivierung über mehrere Rezeptoren führt. Dazu gehören die Mas-verwandte Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (Mrgpr) sowie das transiente Rezeptorpotential Ankyrin 1 (TRPA1) und der Protease-aktivierte Rezeptor 2 (Par2) ., Die anschließende Freisetzung von Zytokinen wie IFN-γ, IL-4, TNF-α und IL-10 fördert dann die Immunaktivierung und die Verschlimmerung der Hautentzündung. Es ist daher möglich, dass der Juckreizzyklus die Hautentzündung verlängern kann, die die CSU fortsetzt und die auch bei atopischer Dermatitis auftritt.
Chronische Entzündung, oxidativer Stress und metabolisches Syndrom
Bei vielen Patienten mit CSU wird ein leicht erhöhter C-reaktives Proteinspiegel beobachtet. Die Bestimmung der Ursache dieser Anomalie ist häufig nicht lohnend., Es wurde jedoch vorgeschlagen, dass ein Zustand der Immunbereitschaft und Entzündung im peripheren Blut von CSU-Patienten vorhanden ist Santos et al. . Sie berichteten über signifikant höhere Serumspiegel mehrerer Chemokine (CXCL8, CXCL9, CXCL10 und CCL2) bei Patienten mit CSU im Vergleich zu gesunden Kontrollen und dies unabhängig davon, ob sie ASST-positiv waren. Darüber hinaus war die basale Sekretion von CCL2 durch periphere mononukleäre Blutzellen oder induziert durch Staphylococcus aureus enterotoxin A bei denen mit CSU höher als die CXCL8-und CCL5-Sekretion nach Phytohämagglutinin-Stimulation.,
In Bezug auf oxidativen Stress wurde festgestellt, dass dieser bei Kindern mit CSU erhöht ist, bei denen auch die gesamte antioxidative Aktivität reduziert wurde . Als solches ist es interessant, dass Patienten mit CSU niedrigere Konzentrationen von basalem Cortisol und Dehydroepiandrosteron-S (DHEA-S) hatten . Beide sind bei chronischem Stress reduziert und DHEA-S wird teilweise vom Nervensystem reguliert und reguliert bekanntermaßen das Immunsystem. Darüber hinaus haben Patienten mit CSU eine erhöhte oxidative Gesamtbelastung mit reduzierten Spiegeln der Erythrozyten-Kupfer-Zink-Superoxid-Dismutase (Cu-ZnSOD) – Spiegel ., Dies steht im Gegensatz zur Situation bei akuter Urtikaria, bei der erhöhte Konzentrationen von oxidativem Stress, die durch erhöhte Konzentrationen von Malonaldehyd und Lachgas angezeigt wurden, mit erhöhten Cu-ZnSOD-und verringerten Glutathionperoxidase-Spiegeln assoziiert waren .
Chronische niedriggradige Entzündung in Verbindung mit hohen Stresswerten, erhöhtem C-reaktivem Protein und Interleukin 18 kann die erhöhte Häufigkeit des metabolischen Syndroms bei der CSU erklären . Hypertonie wurde bei 18,1% der 1539 CSU-Patienten festgestellt, die im Rahmen des deutschen Beitrags zur AWARE-Studie analysiert wurden ., Der Mechanismus, durch den Bluthochdruck die CSU verlängern kann, ist jedoch unklar, obwohl berücksichtigt werden sollte, dass ACE-Hemmer, die bei Bluthochdruck angewendet werden, die CSU verschlimmern und verlängern können.
Vitamin D3
Vitamin D3 (Cholecalciferol) hat eine starke Fähigkeit, die T-regulatorische Zellfunktion zu erhöhen und die Immunität vom Th1-und Th17-Typ zu reduzieren . Diese Immunveränderungen können helfen, die Autoimmunität zu verbessern. In dieser Hinsicht ist es interessant, dass reduzierte Serumvitamin D3-Spiegel bei mehreren systemischen Autoimmunerkrankungen sowie bei Asthma und entzündlichen Darmerkrankungen gefunden wurden., In der CSU werden reduzierte Vitamin-D-Spiegel häufiger gefunden als bei gesunden Kontrollen, und es wurde festgestellt, dass eine Ersatztherapie die Schwere und Dauer der Urtikaria-Wheals verringert .
Gerinnungswege
Die Beteiligung des Gerinnungssystems in der CSU wird durch die klinische Verbesserung der Urtikaria vorgeschlagen, wenn Patienten aus anderen scheinbar nicht verbundenen Gründen mit der Antikoagulation begonnen werden. In der Tat haben die vorliegenden Autoren dies im Laufe der Jahre bei 5 Patienten gesehen. Dies wird durch das erhöhte d-Dimer unterstützt, das von Triwongwaranat et al., bei 58 von 120 Patienten mit CSU und mit einer Korrelation zwischen D-Dimer-Spiegel und Schwere der Urtikaria. Davor Sakurai et al. beobachtete eine erhöhte Thrombinerzeugung durch die peripheren Blutzellen von Patienten mit CSU im Vergleich zu gesunden Kontrollen. In dieser Hinsicht ist es interessant, dass Thrombin, das in die Ohrhaut von Mäusen injiziert wurde, eine dosisabhängige Degranulation von Mastzellen erzeugte und die Mastzellen Thrombinrezeptoren PARs 1, 3 und 4 exprimierten ., Eine Erhöhung anderer Gerinnungsvariablen wurde auch von anderen Autoren beobachtet und die Behandlung mit Antikoagulanzien als Zusatztherapie vorgeschlagen . In jüngerer Zeit Yanase et al. haben die Beteiligung des extrinsischen Gerinnungsweges in der CSU vorgeschlagen und die Rolle der Gewebefaktorexpression von Endothelzellen als wichtig hervorgehoben. Ungeachtet dessen ist der genaue Mechanismus, durch den die Koagulation zur Urtikaria beiträgt, unklar, obwohl die Wechselwirkung zwischen Entzündungsfaktoren und Gerinnungsproteinen interessant ist .,
Veränderte Darmpermeabilität
Es wurde gezeigt, dass Patienten mit Zöliakie eine erhöhte Häufigkeit und Anfälligkeit für akute und chronische Urtikaria mit Odds–Verhältnissen von 1,31; 95% CI 1,12–1,52 und 1,54; 95% CI 1,08-2,18, beziehungsweise . Der Mechanismus hier ist unklar, aber da Zöliakie bei Menschen mit IgA-Mangel erhöht ist und letzteres mit Autoimmunität verbunden ist, kann dies einen möglichen Mechanismus darstellen., Darüber hinaus ist Zöliakie mit einer erhöhten Durchlässigkeit des oberen Gastrointestinaltrakts verbunden, die eine stärkere Absorption von Pseudoallergenen ermöglichen kann. Darüber hinaus tritt bei Zöliakie häufiger ein Vitamin-D-Mangel auf, der wiederum zu einer Beeinträchtigung der T-regulatorischen Zellfunktion und einer erhöhten Neigung zur Autoimmunität beitragen kann.
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