1.,3 guanfacins och alfa-2-receptoragonisters roll för att minska stressrelaterad ångest, negativt humör och tvångsmedel som söker
guanfacin är en alfa-2-adrenerg agonist, känd för att hämma ne centralt (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003) genom att stimulera presynaptiska alfa-2-adrenerga receptorer (Arnsten, 2007) och signifikant genom att minska det perifera sympatiska stresssystemet upphetsningssvar och läkemedelssökande (ERB, Shaham, & Stewart, 1998; ERB et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). Förbättring av kognitiv förmåga genom att guanfacin kan vara i samband med läkemedlets förmåga att härma förbättra effekterna av noradrenalin på postsynaptiska α(2A) – receptorer i PFC (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) och minskar excitatoriska postsynaptiska överföringen i mPFC och BNST (gemensamt genomförande, Ji, Zhang, & Li, 2008; Le et al., 2011; Shields, Wang, & Winder, 2009)., Även om de specifika verkningsmekanismerna inte är fullt kända med avseende på guanfacins anxiolytiska effekter, har den indirekta nedregleringen av Da-omsättningen dokumenterats (Jetmalani, 2010), liksom återkopplingsinhibering av noradrenalinfrisättning via presynaptiska α2-receptorer hos människor (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Heel, 1986)., Det kan därför vara till nytta för kokainberoende individer med en känslighet för oreglerad stress dysregulering sekundär till kronisk kokainmissbruk och hos kvinnor vars stressrelaterade kokainbegär tillstånd vanligtvis kan karakteriseras av förhöjda nivåer av ångest symptomatologi., Till stöd för detta finns det ett växande forskningsorgan som tillsammans indikerar att kroniska återfallsrelaterade anpassningar i det noradrenerga systemet kan vändas genom att norepinefrin minskar centralt, vilket minskar sympatisk upphetsning och ångest och slutligen dämpar tvångsmässigt läkemedel som söker kokainberoende.,
genom att nedregulera sympatomimetiskt utflöde från hjärnans vasomotoriska centrum till hjärtat och stimulera perifera alfa (2) receptorer (Scahill, 2009; Sica, 2007) kan guanfacin minska de anxiogena och negativa förstärkande komponenterna i begäret för flera droger av missbruk, inklusive kokain. Flera djurstudier har modellerat denna noradrenerga medling av ångestliknande beteende, som framträder efter uttag av kokain, förutspår återfall (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O ’ Leary m.fl.,, 2000), och dämpas av alfa-2 adrenerga receptoragonister. Till exempel har flera nya studier från djur-och mänsklig litteratur undersökt förmågan hos alfa-2-adrenerga agonister inklusive guanfacin, klonidin och lofexidin för att dämpa stressinducerat begär, kokainsökande och återfall och andra negativa förstärkande komponenter i begäret, inklusive negativ påverkan och ångest (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham och kollegor har visat att α2-adrenerga receptoragonister (klonidin, lofexidin och guanfacin) modulerar det sympatiska stressresponsen, minskar noradrenalincellens bränning och frigör centralt (Shaham et al., 2003; Sinha, Fox, et al., 2011) och block footshock stress-inducerad återinförande av kokain söker (Erb et al., 2000, 1998; Highfield m.fl., 2001). Klonidin vid låga doser har också visat sig blockera tvångs simma-inducerad återinsättande av kokain hos möss (Mantsch et al., 2010)., Dessutom har klonidin visat sig blockera stressinducerad återinsättning av speedballsökande (Highfield et al., 2001) och yohimbininducerad kokainåterställning efter utrotning (Lee et al., 2004). Guanfacin har också framgångsrikt dämpat cue-inducerad självadministration av kokain i laboratorieråttor (Smith & Aston-Jones, 2011).,
en nyligen preklinisk studie av Buffalari och kollegor (Buffalari, Baldwin, & se, 2012) undersökte också sambandet mellan kokainabstinens ångestsymptom med återinsättning i laboratorieråttor genom att använda alfa-2-agonist guanfacin och alfa-2-antagonist yohimbin för att modulera ångest och påverkan kokain söker. Fynd indikerade att ångest-typ beteenden, mätt med hjälp av förhöjda Plus labyrint och chock-sond begravning beteende, var signifikant korrelerade med kokain-primas återinförande., Dessutom ökade yohimbinbehandling återinförandet till ledtrådar medan guanfacin minskade yohimbinrelaterad återinsättning, och betonade både den potentiella nyttan av abstinensbetingad ångest och relaterad återinsättning av kokain som söker som mål för läkemedelsutveckling och guanfacin som en möjlig behandling.
även om effekterna av guanfacin på dricksbeteenden hos människor har studerats mindre väl har flera studier undersökt dess effekter på alkoholsökande hos försöksdjur., Dessutom, eftersom alkoholberoende är mycket comorbid med ångest – relaterade störningar (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) och akut alkoholabstinens och långvarig abstinens innebär noradrenerg dysreglering (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006), det är troligt att guanfacin också kan ge en livskraftig farmakoterapeutisk behandling för att dämpa ångestrelaterad dricks eller comorbid dricks hos beroende människor., Till stöd för detta indikerade tidiga prekliniska studier att både klonidin och guanfacin kunde minska etanolintaget i etanol-föredrar råttor som har fritt val mellan 10% etanol och vatten (Opitz, 1990) och dämpa utseendet och förekomsten av etanolabstinenssymptom (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). Mer nyligen har prekliniska studier också visat att aktivering av alfa-2 – adrenoceptorer medierar stress-och ångestinducerad återinsättning av alkoholsökande., I en studie visades guanfacin att dämpa yohimbininducerad återinsättning av alkohol hos laboratorieråttor (Le et al., 2011), och i en annan, förbehandling med lofexidin observerades för att minska stressrelaterad återinförande av alkohol söker och minska alkohol självadministrering.
När det gäller rökning, medan flera kliniska och prekliniska studier har bedömt effekterna av alfa-2-adrenerg stimulering på stressinducerad återinsättning och abstinensbetingade symtom med klonidin och dexmedetomidin, effekterna av guanfacin, i sig, har inte utvärderats väl., Trots detta var tidiga studier som undersökte effekterna av alfa-2-agonister på nikotinabstinensbesläktade symtom att lyfta fram noradrenerg överföring när det gäller att stödja de anxiolytiska, negativa förstärkande och eventuellt kontrollrelaterade aspekterna av begär. De visade också könsspecificiteten hos noradrenerg medling av det stressrelaterade begäret., Till exempel visade Glassman och kollegor först att medan klonidin visade liknande effekt som alprazolam för att minska ångest, spänning, irritabilitet och rastlöshet under nikotinabstinens hos 15 tunga rökare, minskade endast klonidin framgångsrikt cigarettbehov (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., I en något senare studie visade Glassman och kollegor också att klonidin var signifikant effektivt för att minska nikotinabstinens och främja rökavvänjning hos kvinnor jämfört med män (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al. 1988) och särskilt i utsatta kvinnor (Glassman et al., 1993)., Senaste prekliniska forskning har stöd för dessa studier visar att intracentral kärnan i amygdala (CeA) infusion av klonidin och dexmedetomidin i råttor dämpar stress-inducerad återinförande av nikotin söker, eventuellt via synaptic anslutningar mellan noradrenerga terminaler och CRF nervceller (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
en nyligen genomförd metaanalys som granskar 24 studier bestående av totalt 1631 deltagare undersökte också effekten av alfa-2-agonister för hantering av opioidabstinens (Gowing, Farrell, Ali, & Vit, 2009). Totalt sett visade resultaten att alfa-2-adrenerga agonister, klonidin och lofexidin, båda var effektivare än placebo när det gällde att hantera utsättning av heroin, även om chanserna att avsluta utsättning inte var annorlunda än de som var förknippade med att minska doserna av metadon (Gowing et al., 2009)., Viktigt är dock att många kliniska prövningar har visat att kokainanvändning också är utbredd hos cirka 50% av de individer som får opioid underhållsbehandling (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Det är vidare känt att kokains kokainmissbruk är förenat med sämre resultat hos heroinmissbrukare, vilket tyder på att behandling av både kokain och opiatberoende kan vara en optimal strategi., Mot bakgrund av detta visade resultaten från vårt eget laboratorium att lofexidin framgångsrikt dämpade stress – och drogrelaterade opiat-och kokainbehov hos opiatberoende individer som också behandlades med naltrexon (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
Lämna ett svar