Abstrakt
syfte. Fibrös dysplasi är en sällsynt bensjukdom orsakad av missense mutation som leder till onormal fibroblast och osteoblastproliferation och ökad benresorption. FD kan förekomma i monostotiska eller polyostotiska former. Ca 3% av FD kan vara i samband med McCune-Albright syndrom (MAS). Eftersom FD är en sällsynt sjukdom finns det begränsade data i litteraturen om sjukdomens egenskaper och svar på behandlingen. Sätt., Vi presenterar våra fem fall av FD med allmänna egenskaper och deras svar på medicinsk behandling. Resultat. Två av våra patienter hade polyostotisk och tre hade monostotisk FD. En av de polyostotiska patienterna hade MAS. En av våra patienter hade kirurgi för lårbensfrakturer, ansiktsasymmetri och fynd av kompression. Fyra patienter fick pamidronat; en gavs zoledronsyra som bisfosfonatbehandling. Bensmärta lindrades hos alla patienter med medicinsk behandling. Slutsats., I viss mån minskade benomsättningsmarkörer med medicinsk behandling, men ingen radiologisk förbättring observerades.
1. Inledning
Fibrös dysplasi (FD) är en godartad bensjukdom som har genetiskt icke-ärftligt ursprung. FD uppstår på grund av missense mutation i gen som kodar för α-subenheten av det stimulerande G-proteinet, Gs, i Gnas-komplexet locus i kromosom 20q13. Som ett resultat av dessa GNAS-mutationer leder onormal proliferation och differentiering av benmärgsstromala celler till fusiforma fibroblastliknande celler., Dessa celler skapar dåligt differentierade osteoblaster . Onormalt ben i en fibrös stroma resulterar i ökad benresorption med hyperaktivitet hos osteoklastiska celler .
FD är en sällsynt bensjukdom som leder till bensmärta, deformitet och fraktur. Det är vanligt att FD kan vara en tyst sjukdom. FD beskrevs först av Lichtenstein 1938 . Det har uppskattats att prevalensen kan vara omkring 1/30. 000 . Män och kvinnor påverkas lika mycket . Det är godartad, långsamt progressiv sjukdom och speciellt involverar kraniofacial skelett, långa ben och costa ., FD kan förekomma i monostotisk form med ett benställe eller i polyostotisk form med flera benställen. Monostotiska former äventyrar 70-80% av FD; resten av FD består mestadels av polyostotiska former .
många patienter har begränsat ben engagemang utan symptom eller bensmärta, men sjukdomen kan orsaka betydande funktionshinder som ben deformitet och neurologiska kompressioner . Vissa patienter har endokrina abnormiteter och hyperpigmentering av huden så kallade McCune-Albright syndrom (MAS) .
det finns ingen spontan upplösning av FD. Inte alla patienter behöver behandling., Kirurgi kan indikeras om ben deformitet är stor och orsakar kompression av intilliggande vävnad. Bisfosfonater används ofta som medicinsk behandling eftersom de kan minska den ökade benresorptionen . På grund av det faktum att FD är en sällsynt sjukdom finns några publicerade data tillgängliga. Här presenterar vi våra fem fall av FD med kliniska egenskaper och medicinska behandlingsresultat.
2. Material och metoder
vi identifierade fem patienter med FD vid vår endokrinologiska avdelning, Ege Universitetssjukhus, Turkiet. Vi samlade in data om kön, ålder, symptom och resultat vid presentationen., Vi undersökte de radiografiska bilderna av våra patienter med FD. Dessutom samlade vi data om medicinsk behandling och svar på behandlingen som lindring av symtom och som biokemiska fynd. Biokemiskt mättes alkaliskt fosfatas (ALP) i serum, osteokalcin (OC) i serum och deoxipyridinolin (DPD) i urinen som benomsättningsmarkörer. När det gäller ben, serumkalcium (Ca), serumfosfor (P) och serumparatormonnivåer (PTH) registrerades. Alla data samlades in i efterhand. Totalt serum ALP mättes med Roche Hitachi 797, Tokyo, och referensområden var 40-129 U/L., Serum C och DPD mättes med Immulite 2000, STORBRITANNIEN. Normal referensintervall för OC var 2–15 ng/mL och för DPD var 2, 3-5, 4 nmol/L. plasmanivåerna av intakt paratyroidhormon (PTH) uppmättes med hjälp av en andra generationens elektrokemiluminescensimmunanalys. Vi presenterar egenskaper hos våra patienter.
2.1. Patient 1
en trettioårig kvinnlig patient togs in i akutavdelningen när hon var två och ett halvt år gammal. Höger lårbensfraktur diagnostiserades på sjukhus. Återkommande frakturer hade inträffat vid vänster lårben, tibia och humerus., Femurbiopsi som utfördes för 7 år sedan avslöjade diagnosen FD. Under uppföljningen av patienten utvecklades deformitet av ansiktsben. Maxillofacial beräknad tomografi (CT) avslöjade deformiteter på sphenoidben. Dessa deformiteter utplånade maxillary sinus och nådde till det zygomatiska benet. Ethmoid bihålor och mandibulära ben var också involverade. Markglas utseende observerades vid mandibulära ben. På höger sida av kranium var det förminskning vid nivån av pterygopalatine fossa och foramen rotundum., Det fanns fynd av exoftalmiskt utseende vid höger orbita(Figur 1 (C)). Lytiska expansiva lesioner sågs vid det högra höftbenet. Böjning observerades vid rätt lårben. Också längs lårbenet var lesioner som var kompatibla med FD närvarande. Ben scintigrafi visade att det fanns en ökning av osteoblastisk aktivitet på maxillofacial platser, höger och vänster humerus, höger och vänster lårben och tibia, ischium, och 2: A och 4: e costae. Som ett resultat av kraniofacial involvering hade hon ansiktsdeformitet och bensmärta, så operationen utfördes av neurokirurg., Pamidronate fick 60 mg IV på varandra följande 3 dagar, totalt 180 mg. Benomsättningsmarkörer efter bisfosfonatbehandling presenterades i Tabell 1. Bensmärta sjönk efter medicinsk behandling. Det fanns ingen ny fraktur och progression av benskador under uppföljningen av en 7-årsperiod.
2.2. Patient 2
en trettioårig manlig patient togs in på sjukhuset, Institutionen för plastikkirurgi, med klagomål av bensmärta vid mandible. Kranial CT visade att förändringar vid underkäken var kompatibla med fibrös dysplasi (ej visad). FD diagnostiserades för 9 år sedan., Pamidronat gavs som 180 mg intravenöst. Benomsättningsmarkörer före och efter bisfosfonatbehandling visades i Tabell 1. Han hade ingen operation. Bensmärta minskade efter medicinsk behandling.
2.3. Patient 3
en femtiotreårig kvinnlig patient hade klagomål om huvudvärk för fyra år sedan. När kranial CT utfördes var det lytiska och sklerotiska benskador vid höger frontalben. Dessa lesioner var kompatibla med fibrös dysplasi (Figur 2). Det var ökad aktivitet vid kranium enligt benscintigrafi., FD diagnostiserades kliniskt med hjälp av avbildningsmetoder. Operationen utfördes inte. Endast medicinsk behandling rekommenderades som zoledronsyra 5 mg intravenöst. Efter zoledronsyrabehandling sjönk patientens klagomål. Förändringarna i benomsättningsmarkörer med medicinsk behandling visades i Tabell 1.
2.4., Patient 4
en fyrtiotreårig kvinnlig patient togs in på sjukhuset, örat, näsan och Halsavdelningen, med klagomål av bensmärta och ansiktsdeformitet för tre år sedan. Cranial CT visade expansion och deformitet som pekar på FD vid platserna för sphenoid ben, Vänster maxillary sinus, zygomatiskt ben och mandibulära ben (Figur 3(a)). Som ett resultat av dessa förändringar var det förminskning vid den underlägsna orbitalfissuren och pterygopalatinfossan. Det fanns ingen luftning vid vänster maxillary och sphenoid bihålor(Figur 3 (a))., Ökad aktivitet vid maxilla och mandible sågs i ben scintigrafi pekade på FD(Figur 3 (B)). Pamidronat på 180 mg total dos gavs intravenöst. Skelettsmärta försvann efter behandling och förändringar i benomsättningsmarkörer visades i Tabell 1. Benskadorna vid CT var stabila under uppföljningen.,
(a)
(b)
(a)
(b)
2.5. Patient 5
en fyrtioårig manlig patient har haft diagnos av FD i 20 år. FD diagnostiserades enligt maxillary lesion sett vid kranial CT. Han har också haft diagnos av akromegali i 20 år., Hypofysoperation kunde inte utföras på grund av maxillary och sphenoid sinus lesion. Det fanns scen av FD på vänster temporala, sphenoid, maxillary och mandibulära ben som orsakade expansion och förändringar i densitet. Det fanns en sammandragning av överlägsen och sämre orbitalfissurer(Figur 4 (A)). Som behandling av akromegali använde han octreotid och dopaminagonist. Strålbehandling för akromegali utfördes för 3 år sedan. Benscintigrafi visade ökad aktivitet vid vänster maxilla och mandible, sternum och 1st, 5th och 6th costae (Figur 4(B))., Förändringar i benomsättningsmarkörer efter 180 mg pamidronatbehandling presenterades i Tabell 1. Tillsammans med akromegali trodde man att han hade atypisk presentation av MAS, för att han inte hade något café-au-lait macules.
(a)
(b)
(a)
(b)
i litteraturen fanns en rapport om fallserier som presenterade som atypiska MAS . McCune-Albright syndrom (MAS) är en sällsynt sjukdom som kännetecknas av de tre funktioner: Fibrös dysplasi (vanligtvis polyostotisk), café-au-Lait macules, och endokrina hyperfunktion . Endokrinopatier inkluderar ofta sexuell brådmogenhet, hypertyreos, hyperkortisolism, GH överskott, och hyperprolaktinemi. En eller två klassiska symptom på MAS var närvarande i atypisk MAS. Gnas-mutationsanalys var närvarande i <50% av patienterna med klassisk triad av MAS., Därför är användningen av mutationsanalys hos dessa patienter begränsad och diagnosen atypisk MAS är fortfarande utmanande . I vår patient upptäcktes inte GNAS-mutation.
3. Resultat
vi identifierade totalt 5 patienter (F; M). Medelåldern för våra patienter var 39,6 (30-53 år) år gammal. De kliniska egenskaperna hos våra patienter visades i Tabell 2. FD diagnostiserades histopatologiskt hos våra två patienter (P1 och P5). Det diagnostiserades radiologiskt hos andra tre patienter (P2, P3 och P4)., Vi hade två fall med polyostotisk Fibrös dysplasi (PFD) och 3 fall med monostotisk Fibrös dysplasi (MFD) (Tabell 1). En av PFD-patienterna hade atypisk presentation av MAS (P5). Denna patient hade kraniofacial involvering inklusive temporal, maxillary, mandible och sphenoid bones och costa involvering. Diagnosen av FD verifierades av maxillary biopsi. Den andra PFD patienten (P1) hade också kraniofaciala missbildningar. Hon hade en kraniofacial rekonstruktiv operation för lindring av neurologisk kompression.,>Emergency
bisfosfonatbehandling föredrags i fem fall på grund av bensmärta och kompression. Tre doser pamidronat 60 mg IV (total dos 180 mg) gavs till fyra fall, och zoledronsyra 5 mg IV administrerades till ett fall (Tabell 1). P1 gavs 180 mg pamidronat i två gånger. När det gäller markörer för benomsättning minskade DPD-nivåerna med 54,2%, 15,5%, 3,5% och 35.,0% i P1, P2, P4 respektive P5 med behandling av pamidronat. Under tiden observerades 26,6% minskning av DPD-nivåer i P3 med behandling av zoledronsyra (Figur 5). Alla våra patienter fick kalcium-och vitamin D-ersättning för att förhindra sekundär hyperparatyreoidism. Klagomålen om smärta var mindre vid behandling med bisfosfonater; emellertid observerades ingen radiologisk förändring. Benmarkörer för patienterna före och efter medicinsk behandling presenterades i Tabell 2.,
4., Diskussion
FD är en sällsynt godartad bensjukdom. Eftersom det kan vara asymptomatiskt kan FD också orsaka bensmärta, deformitet och kompressionssymptom. När Fibrös dysplasi är symptomatisk kan medicinsk och / eller kirurgisk behandling vara ett alternativ för terapeutiska modaliteter. Alla våra patienter var symptomatiska och bisfosfonater som medicinsk behandling ordinerades för alla våra FD-patienter.
potenta antiresorptiva medel, bisfosfonater, användes först på 1990-talet . I studien av Liens et al., 1994 observerades att det fanns en snabb förbättring av radiologiskt utseende och i benomsättningsmarkörer efter medicinsk behandling . Dessutom var det lättnad i bensmärta med pamidronatbehandlingen som gavs som 180 mg (60 mg/dag, på varandra följande 3 dagar) intravenöst var sjätte månad . Den huvudsakliga effekten av bisfosfonatbehandling var minskningen av skelettsmärta. I våra fall hade alla patienter lättnad i deras bensmärta. I studien av Parisi och kollega fick sju patienter pamidronat i genomsnitt 6, 9 år (3, 7–10, 9 år) ., Det fanns en signifikant minskning av serumnivåerna av ALP och bensmärta. CTX-1-nivåerna minskade med 56% jämfört med början av behandlingen. I våra fall var den längsta uppföljningsperioden 24 månader med patient 1. För andra patienter var den genomsnittliga uppföljningsperioden 12 månader. Under denna period, medan det fanns en minskning av bensmärta, var det ingen förbättring av radiologiskt utseende. När det gäller benomsättningsmarkörer minskade DPD-nivåerna vid behandling av pamidronat och zoledronsyra., På grund av det lilla antalet av våra fall kan vi inte jämföra effektiviteten av två olika bisfosfonatbehandlingar.
det fanns inga allvarliga biverkningar hos våra patienter som tog pamidronat och zoledronsyra. I litteraturen gavs zoledronsyra (4 mg var 6: e månad) till 9 patienter efter pamidronat vid återfall eller inget svar. Medan smärtan minskade med 60% minskade CTX-nivåerna i serum med 24% vid behandling av zoledronsyra . I denna studie var det en akut fasreaktion som en bieffekt hos två patienter ., Det kunde inte vara möjligt att jämföra två bisfosfonater behandlingar på grund av den korta uppföljningsperioden och brist på randomiserade studier. Det finns ett behov av långsiktiga studier för att samla tillräckligt med data om användningen av zoledronsyra i FD.
såvitt vi vet fanns det bara en randomiserad klinisk studie om behandling av FD i litteraturen. Denna studie var en 2-årig randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie av oralt alendronat i FD., Alendronat gavs som 40 mg / dag för patienterna > 50 kg, 20 mg för 30-50 kg och 10 mg för 20-30 kg under en 24-månadersperiod i 6-månaderscykler. Fyrtio FD-patienter (24 vuxna och 16 barn) inkluderades i studien. Det var en signifikant minskning av BENRESORPTIONSMARKÖREN NTX-telopeptider i alendronatgruppen jämfört med placebogruppen vid 18 månader. Det fanns inga effekter på benbildningsmarkören osteokalcin och bensmärta. Det är okänt om minskningen av benomsättningsmarkörer återspeglar nedgången i metabolisk aktivitet hos FD-lesioner ., Sambandet mellan minskning av benomsättningsmarkörer och sjukdomsaktivitet är inte lika tydligt som i Paget-sjukdomen. Minskning i benomsättningsmarkörer kan bero på effekten av bisfosfonater på det opåverkade benet. Framtida studier inklusive benhistomorfometri skulle möjliggöra mer direkt undersökning av effekterna av bisfosfonater på FD-lesioner jämfört med opåverkat ben. Benomsättningsmarkörer kanske inte passar in i det normala referensområdet, även om förbättring av den kliniska bilden tillhandahålls. Överbehandling med bisfosfonater bör undvikas.,
i en fallserie på 26 patienter med FD fick 23 patienter (89%) behandling med bisfosfonater i median 4 år (3-276 månader). Olika typer av bisfosfonater var föreskrivna. I slutet av uppföljningen var de flesta patienter behandlade med zoledronsyra. Tre patienter rapporterade smärtlindring med bisfosfonatbehandling. Radiologisk regression observerades hos 2 av 18 patienter som följdes upp radiologiskt med bisfosfonatbehandling. Hos de återstående 13 patienterna var det ingen förändring i radiologisk scen. Det var en progression hos tre patienter .,
som behandlingsalternativ indikeras kirurgi för korrigering av deformiteter, hantering av frakturer och lindring av symtomen på kompression . En av våra patienter, P1, hade kirurgi för återkommande femurfrakturer och kraniofacial rekonstruktiv kirurgi. Inblandning av kraniofacial plats förekommer hos 25% av FD-patienterna. Ansikts involvering kan orsaka både ansiktsasymmetri och kompression för de anatomiska strukturerna som ligger nära det drabbade benet . Frakturer ses sällan efter puberteten. I vår P1 hade hon tre gånger frakturer till vuxen ålder och det fanns inga frakturer efter det.,
5. Slutsatser
bisfosfonater kan lindra bensmärta vid Fibrös dysplasi; effekten av medicinsk behandling på skelettförstöring är emellertid inte klar. I våra fall av fibrös dysplasi, det fanns ingen förändring i radiologiska fynd även om det fanns en minskning av benomsättning markörer och symtom. Vi rekommenderar bisfosfonatbehandling till fibrösa dysplasipatienter med symptom på bensmärta enligt vår erfarenhet. Dessa patienter bör följas noggrant med radiologiska och laboratoriedata för långsiktiga komplikationer och kontinuitet i behandlingen., Huruvida bisfosfonat fördröjer sjukdomsprogressionen måste bestämmas i kontrollerade kliniska prövningar.
Disclosure
denna studie presenterades i 36th Turkey Endocrinology and Metabolism Diseases Congress som en affisch den 21-25 maj 2014.
intressekonflikt
författarna förklarar att de inte har någon intressekonflikt.
Lämna ett svar