klinisk farmakologi
verkningsmekanism
Apixaban är en selektiv hämmare av FXa. Det kräver inte antitrombin III för antitrombotisk aktivitet. Apixaban hämmar fri och koagulerad FXA och protrombinasaktivitet. Apixaban har ingen direkt effekt på trombocytaggregation, men hämmar indirekt trombocytaggregation inducerad av trombin. Genom att hämma FXa minskar apixaban trombingenerering och trombbildning.,
farmakodynamik
som ett resultat av FXA-hämning förlänger apixaban koagulationstester såsom protrombintid (PT), INR och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT). Förändringar som observerats i dessa koagulationstester vid den förväntade terapeutiska dosen är dock små, beroende på en hög grad av variabilitet och är inte användbara vid övervakning av apixabans antikoagulationseffekt.
Rotachrom® heparin kromogen analys användes för att mäta effekten av apixaban på FXA-aktivitet hos människor under utvecklingsprogrammet apixaban., En koncentrationsberoende ökning av anti-FXA-aktivitet observerades i det testade dosintervallet och var likartad hos friska försökspersoner och patienter med AF.
detta test rekommenderas inte för bedömning av apixabans antikoagulerande effekt.
effekt av PCC på farmakodynamiken för Eliquis
det finns ingen klinisk erfarenhet av att vända blödningen med användning av 4-faktor PCC produkter hos individer som har fått ELIQUIS.
effekter av 4-faktor PCC på apixabans farmakodynamik studerades hos friska försökspersoner., Efter administrering av apixaban doserat till steady state återgick endogen trombinpotential (ETP) till pre-apixabannivåer 4 timmar efter påbörjandet av en 30-minuters PCC-infusion, jämfört med 45 timmar med placebo. Medelvärdet för ETP-nivåerna fortsatte att öka och överskred pre-apixaban-nivåerna och uppnådde en maximal (34-51% ökning jämfört med pre-apixaban-nivåerna) 21 timmar efter påbörjandet av PCC och förblev förhöjd (21-27% ökning) i slutet av studien (69 timmar efter påbörjandet av PCC). Den kliniska relevansen av denna ökning av ETP är okänd.,
Pharmacodynamic Drug Interaction Studies
Pharmacodynamic drug interaction studies with aspirin, clopidogrel, aspirin and clopidogrel, prasugrel, enoxaparin, and naproxen were conducted. No pharmacodynamic interactions were observed with aspirin, clopidogrel, or prasugrel . A 50% to 60% increase in anti-FXa activity was observed when apixaban was coadministered with enoxaparin or naproxen.
Specific Populations
Renal Impairment: Anti-FXa activity adjusted for exposure to apixaban was similar across renal function categories.,förändringar i Anti-FXA-aktiviteten var likartade hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och friska försökspersoner. Hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion finns det emellertid ingen klar förståelse för effekten av denna grad av nedsatt leverfunktion på koagulationskaskaden och dess förhållande till effekt och blödning. Patienter med gravt nedsatt leverfunktion studerades inte.
Hjärtelektrofysiologi
Apixaban har ingen effekt på QTc-intervallet hos människa vid doser upp till 50 mg.,
farmakokinetik
Apixaban visar linjär farmakokinetik med dosproportionella ökningar av exponeringen för orala doser upp till 10 mg.
Absorption
apixabans absoluta biotillgänglighet är cirka 50% för doser upp till 10 mg ELIQUIS. Föda påverkar inte biotillgängligheten av apixaban. Maximal koncentration (Cmax) av apixaban visas 3 till 4 timmar efter oral administrering av ELIQUIS. Vid doser ≥25 mg visar apixaban upplösningsbegränsad absorption med minskad biotillgänglighet., Efter oral administrering av 10 mg apixaban som 2 krossade 5 mg tabletter suspenderade i 30 mL vatten exponerades similarto för att efter oral administrering av 2 intakta 5 mg tabletter. Efter oral administrering av 10 mg apixaban som 2 krossade 5 mg tabletter blandade med 30 g äppelmos var Cmax och AUC 20% respektive 16% lägre jämfört med administrering av 2 intakta 5 mg tabletter., Efter administrering av en krossad 5 mg ELIQUIS tablett som suspenderades i 60 mL D5W och levererades genom ett nasogastriskt rör, var exponeringen jämförbar med den som sågs i andra kliniska prövningar med friska frivilliga som fick en oral engångsdos av 5 mg tabletter.
Distribution
plasmaproteinbindningen hos människa är cirka 87%. Distributionsvolymen (Vss) är cirka 21 liter.
Metabolism
cirka 25% av en oralt administrerad apixaban dos återfanns i urin och avföring som metaboliter., Apixaban är metaboliseras huvudsakligen via CYP3A4 med mindre bidrag från CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, och 2J2. O-demetylering och hydroxylering vid 3-oxopiperidinyldelen är de viktigaste biotransformeringsställena.det finns inga aktiva cirkulerande metaboliter.Elimination
Apixaban elimineras i både urin och avföring. Renal utsöndring står för cirka 27% av total clearance. Biliär och direkt intestinal utsöndring bidrar till eliminering av apixaban i avföring.,
Apixaban har en total clearance på cirka 3, 3 L/timme och en skenbar halveringstid på cirka 12 timmar efter oral administrering.
Apixaban är ett substrat för transportproteiner: P-gp och bröstcancerresistensprotein.
läkemedelsinteraktion Studier
I in vitro-apixaban studier vid koncentrationer som är betydligt större än terapeutisk exponering, ingen hämmande effekt på aktiviteten av CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5, eller CYP2C19, eller induktion effekt på aktiviteten av CYP1A2, CYP2B6, eller CYP3A4/5 observerades., Apixaban förväntas därför inte förändra metabolisk clearance av samtidigt administrerade läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer. Apixaban är inte en signifikant hämmare av P-gp.
effekterna av samtidig administrering av läkemedel på farmakokinetiken för apixaban sammanfattas i Figur 2 .,
Figure 2: Effect of Coadministered Drugs on the Pharmacokinetics of Apixaban
In dedicated studies conducted in healthy subjects, famotidine, atenolol, prasugrel, and enoxaparin did not meaningfully alter the pharmacokinetics of apixaban.
In studies conducted in healthy subjects, apixaban did not meaningfully alter the pharmacokinetics of digoxin, naproxen, atenolol, prasugrel, or acetylsalicylic acid.,
specifika populationer
effekterna av nedsatt njurfunktion, ålder, kroppsvikt och nedsatt leverfunktion på apixabans farmakokinetik sammanfattas i Figur 3.
Figur 3: Effekt av specifika populationer på farmakokinetiken för Apixaban
* esodialyspatienter som behandlas med intermittent hemrd; rapporterade PK-fynd följer enstaka doser av apixaban efter hemodialys.
† Resultaten återspeglar CrCl 15 mL/min baserat på regressionsanalys.,
streckade vertikala linjer illustrerar farmakokinetiska förändringar som användes för att informera doseringsrekommendationer.
§ ingen dosjustering rekommenderas för icke-ventrikulära förmaksflimmer om inte minst 2 av följande patientegenskaper (ålder över eller lika med 80 år, kroppsvikt under eller lika med 60 kg eller serumkreatinin över eller lika med 1, 5 mg/dL) föreligger.
kön
en studie på friska försökspersoner som jämför farmakokinetiken hos män och kvinnor visade ingen meningsfull skillnad.,
ras
resultaten från farmakokinetiska studier på normala försökspersoner visade inga skillnader i apixabans farmakokinetik bland vita/kaukasiska, asiatiska och svarta/afroamerikanska försökspersoner. Ingen dosjustering krävs baserat på ras/etnisk tillhörighet.
hemodialys hos ESRD-patienter
systemisk exponering för apixaban administrerad som en engångsdos på 5 mg hos ESRD-patienter doserade omedelbart efter avslutad 4-timmars hemodialys (efter dialys) är 36% högre jämfört med patienter med normal njurfunktion (Figur 3).,
den systemiska exponeringen för apixaban administrerad 2 timmar före en 4-timmars hemodialyssession med en dialysatflödeshastighet på 500 mL / min och en blodflödeshastighet i intervallet 350 till 500 mL / min är 17% högre jämfört med dem med normal njurfunktion. Dialysclearance för apixaban är ca 18 mL / min. Den systemiska exponeringen av apixaban är 14% lägre vid dialys jämfört med ej vid dialys.
proteinbindningen var likartad (92%-94%) mellan friska kontroller och ESRD-patienter under dialysperioderna och utanför dialysperioden.,
Kliniska Studier
Minskning Av Risken att drabbas Av Stroke Och Systemisk Embolism I Nonvalvular Förmaksflimmer
ARISTOTELES
Evidens för effekt och säkerhet av ELIQUIS härstammar från ARISTOTELES, en multinationell, dubbel-blind-studie i patienter med nonvalvular AF jämföra effekten av ELIQUIS och warfarin på risken för stroke och icke-centrala nervsystemet (CNS) systemisk embolism. I Aristoteles randomiserades patienterna till ELIQUIS 5 mg oralt två gånger dagligen (eller 2.,5 mg två gånger dagligen till försökspersoner med minst 2 av följande egenskaper: ålder större än eller lika med 80 år, kroppsvikt mindre än eller lika med 60 kg eller serumkreatinin större än eller lika med1, 5 mg / dL) eller till warfarin (inriktat på ett INR-intervall på 2, 0-3, 0)., Patienterna måste ha en eller flera av följande ytterligare riskfaktorer för stroke:
- tidigare stroke eller transitorisk ischemisk attack (TIA)
- tidigare systemisk emboli
- ålder större än eller lika med 75 år
- arteriell hypertension som kräver behandling
- diabetes mellitus
- hjärtsvikt ≥New York Heart Association Class 2
- vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≤40%
det primära målet för patienter med av Aristoteles var att avgöra om Eliquis 5 mg två gånger dagligen (or2.,5 mg två gånger dagligen) var effektiv (icke-inferior till warfarin) för att minska risken för stroke (ischemisk eller hemorragisk) och systemisk emboli. ELIQUIS överlägsenhet till warfarin undersöktes också för primär endpoint (stroke och systemisk emboli), större blödning och död från någon orsak.
totalt 18 201 patienter randomiserades och följdes på studiebehandling under en median på 89 veckor. Fyrtiotre procent av patienterna var vitamin K-antagonist (VKA)” naiv”, definierad som att ha fått ≤30 på varandra följande dagars behandling med warfarin eller annan VKA innan de gick in i studien., Medelåldern var 69 år och medelvärdet för CHADS2-poängen (en skala från 0 till 6 som användes för att uppskatta risken för stroke, med högre poäng som förutspådde större risk) var 2.1. Befolkningen var 65% manlig, 83% kaukasisk, 14% Asiatisk och 1% svart. Det fanns en historia av stroke, TIA eller icke-CNS systemisk emboli hos 19% av patienterna. Samtidiga sjukdomar hos patienter i denna studie inkluderade hypertoni 88%, diabetes 25%, hjärtsvikt (eller vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≤40%) 35% och tidigare hjärtinfarkt 14%., Patienter som behandlades med warfarin i Aristoteles hade i genomsnitt en procentandel av tiden i terapeutiskt intervall (INR 2, 0-3, 0) på 62%.
ELIQUIS var överlägsen warfarin för primär endpoint för att minska risken för stroke och systemisk emboli (Tabell 9 och figur 4). Överlägsenhet till warfarin var främst hänförlig till en minskning av hemorragisk stroke och ischemiska stroke med hemorragisk omvandling jämfört med warfarin. Rent ischemiska stroke inträffade med liknande priser på båda drogerna.
ELIQUIS visade också signifikant färre större blödningar än warfarin .,
tabell 9: viktiga effektresultat hos patienter med icke-ventrikulär förmaksflimmer i Aristoteles (Intent-to-Treat-analys)
Figur 4: Kaplan-Meier uppskattning av tid till första Stroke eller systemisk emboli i Aristoteles (Intent-to-Treat Population)
all-cause death utvärderades med hjälp av en sekventiell teststrategi som gjorde det möjligt att testa för överlägsenhet om effekter på tidigare endpoints (stroke Plus systemisk embolus och större blödning) visades., ELIQUIS behandling resulterade i en signifikant lägre frekvens av allorsaksdöd (p = 0, 046) än behandling med warfarin, främst på grund av minskad kardiovaskulär död, särskilt strokedöd. Icke-kärldöd var likartade i behandlingsarmarna.,
I ARISTOTELES, resultaten för den primära effekten endpoint var i stort sett överens i de flesta större undergrupper bland annat vikt, CHADS2 poäng (på en skala från 0 till 6 används för att förutsäga risken för stroke hos patienter med AF, med högre poäng förutsäga ökad risk), före warfarin använda, nivå av nedsatt njurfunktion, geografisk region och aspirin används vid randomisering (Figur 5).,
Figur 5: Stroke och systemiska emboliska riskförhållanden efter Baslinjeegenskaper – Aristoteles studie
notera: figuren ovan presenterar effekter i olika undergrupper, som alla är baslinjeegenskaper och som alla var prespecifierade, om inte grupperingarna. De 95-procentiga konfidensgränser som visas tar inte hänsyn till hur många jämförelser som gjordes, och de återspeglar inte heller effekten av en viss faktor efter justering för alla andra faktorer., Skenbar homogenitet eller heterogenitet bland grupper bör inte övertolkas.
i slutet av Aristoteles studie bibehölls warfarin-patienter som avslutade studien i allmänhet på en VKA utan avbrott av antikoagulation. ELIQUIS-patienter som fullföljde studien byttes i allmänhet till en VKA med en 2-dagarsperiod för samtidig administrering av ELIQUIS och VKA, så att vissa patienter kanske inte har antikoagulerats på ett adekvat sätt efter att ha stoppat ELIQUIS tills de uppnått en stabil och terapeutisk INR., Under 30 dagar efter studiens slut inträffade 21 stroke eller systemiska emboli-händelser hos 6791 patienter (0, 3%) i ELIQUIS-armen jämfört med 5 i 6569 patienter (0, 1%) i warfarin-armen .
AVERROES
i AVERROES randomiserades patienter med icke-ventrikulär förmaksflimmer som inte ansågs vara kandidater för warfarinbehandling till behandling med ELIQUIS 5 mg oralt två gånger dagligen (eller 2, 5 mg två gånger dagligen hos utvalda patienter) eller aspirin 81 till 324 mg en gång dagligen., Det primära syftet med studien var att avgöra om ELIQUIS var överlägsen acetylsalicylsyra för att förhindra det sammansatta resultatet av stroke eller systemisk embolism. AVERROES stoppades tidigt på grundval av en prespecificerad interimsanalys som visade en signifikant minskning av stroke och systemisk emboli för ELIQUIS jämfört med aspirin som var associerad med en blygsam ökning av större blödning (Tabell 10) .,
tabell 10: viktiga effektresultat hos patienter med icke-valvulär förmaksflimmer i AVERROES
profylax av djup ventrombos efter höft-eller knäledsplastik
de kliniska bevisen för effektiviteten av ELIQUIS härrör från ADVANCE-1, ADVANCE-2 och ADVANCE-3 kliniska prövningar hos vuxna patienter som genomgår elektiv höft (ADVANCE-3) eller knä (ADVANCE-2 och ADVANCE-1) ersättningskirurgi. Totalt 11 659 patienter randomiserades i 3 dubbelblinda, multinationella studier., Totalt ingick 1866 patienter som var 75 år eller äldre, 1161 patienter med låg kroppsvikt (≤60 kg), 2528 patienter med Body Mass Index ≥33 kg/m2 och 625 patienter med svårt eller måttligt nedsatt njurfunktion.
i ADVANCE-3-studien randomiserades 5407 patienter som genomgick elektiv höftledsplastik till antingen ELIQUIS 2, 5 mg oralt två gånger dagligen eller enoxaparin 40 mg subkutant en gång dagligen. Den första dosen av ELIQUIS gavs 12-24 timmar efter operationen, medan enoxaparin startades 9-15 timmar före operationen. Behandlingstiden var 32 till 38 dagar.,
hos patienter som genomgår elektiv knäledsplastik jämfördes ELIQUIS 2, 5 mg oralt två gånger dagligen med enoxaparin 40 mg subkutant en gång dagligen (ADVANCE-2, N=3057) eller enoxaparin 30 mg subkutant var 12: e timme (ADVANCE-1, N=3195). I ADVANCE-2-studien gavs den första dosen av ELIQUIS 12 till 24 timmar efter operationen, medan enoxaparin startades 9 till 15 timmar före operationen. I ADVANCE-1-studien initierades både ELIQUIS och enoxaparin 12 till 24 timmar efter operationen. Behandlingstiden i både förskott – 2 och förskott-1 var 10 till 14 dagar.,
i alla 3 studierna var primär endpoint en kombination av asymtomatiska och symtomatiska DVT, icke-fatal PE och allorsaksdöd vid slutet av den dubbelblinda avsedda behandlingsperioden. I förväg-3 och ADVANCE-2 testades den primära endpointen för noninferiority, då överlägsenhet, av ELIQUIS till enoxaparin. I förväg-1 testades den primära endpointen för icke-inferioritet av ELIQUIS till enoxaparin.
effektdata finns i tabellerna 11 och 12.,Tabell 11: sammanfattning av viktiga Effektanalysresultat under den avsedda behandlingsperioden för patienter som genomgår elektiv höftledsplastik *
tabell 12: sammanfattning av viktiga Effektanalysresultat under den avsedda behandlingsperioden för patienter som genomgår elektiv knäledsplastik*
effektprofilen för ELIQUIS var i allmänhet konsekvent mellan olika undergrupper av intresse för denna indikation (t.ex. Ålder, kön, ras, kroppsvikt, nedsatt njurfunktion).,
behandling av DVT och PE och minskning av risken för återfall av DVT och PE
effekt och säkerhet av ELIQUIS för behandling av DVT och PE, och för minskning av risken för återkommande DVT och PE efter 6 till 12 månaders antikoagulant behandling härleddes från AMPLIFY och AMPLIFY-EXT studier. Båda studierna randomiserades, parallella grupp -, dubbelblinda studier på patienter med symptomatisk proximal DVT och / eller symptomatisk Le. Alla viktiga endpoints för säkerhet och effekt bedömdes på ett blindat sätt av en oberoende kommitté.,
förstärka
det primära målet för AMPLIFY var att avgöra om ELIQUIS var icke-inferior till enoxaparin / warfarin för förekomsten av återkommande VTE (venös tromboembolism) eller VTE-relaterad död. Patienter med ett objektivt bekräftade symtomatisk DVT och/eller PE randomiserades till behandling med ELIQUIS 10 mg två gånger dagligen oralt för 7 dagar följt av ELIQUIS 5 mg två gånger dagligen oralt för 6 månader, eller enoxaparin 1 mg/kg två gånger dagligen subkutant för minst 5 dagar (tills INR ≥2), följt av warfarin (mål INR utbud 2.0-3.0) muntligen för 6 månader., Patienter som krävde trombektomi, införande av ett Caval-filter eller användning av ett fibrinolytiskt medel och patienter med kreatininclearance <25 mL/min, signifikant leversjukdom, en befintlig hjärtklaff eller förmaksflimmer eller aktiv blödning exkluderades från AMPLIFY-studien. Patienterna fick komma in i studien med eller utan tidigare parenteral antikoagulation (upp till 48 timmar).
totalt 5244 patienter kunde utvärderas för effekt och följdes i genomsnitt 154 dagar i ELIQUIS-gruppen och 152 dagar i enoxaparin / warfarin-gruppen., Medelåldern var 57 år. AMPLIFY – studiepopulationen var 59% manlig, 83% kaukasisk, 8% Asiatisk och 4% svart. För patienter som randomiserats till warfarin var den genomsnittliga tidsprocenten i terapeutiskt intervall (INR 2, 0-3, 0) 60, 9%.
cirka 90% av patienterna som inkluderades i AMPLIFY hade en oprovocerad DVT eller PE vid studiens början. De återstående 10% av patienterna med provocerad DVT eller PE var skyldiga att ha en ytterligare pågående riskfaktor för att randomiseras, vilket inkluderade tidigare episod av DVT eller PE, immobilisering, historia av cancer, aktiv cancer och känd protrombotisk genotyp.,
ELIQUIS har visat sig vara noninferior att enoxaparin/warfarin i att FÖRSTÄRKA studie för den primära endpointen återkommande symtomatisk VTE (icke-fatal DVT eller icke-fatal PE) eller VTE-relaterade dödsfall under 6 månaders behandling (Tabell 13).
tabell 13: effektresultat i AMPLIFY-studien
i AMPLIFY-studien stratifierades patienterna enligt deras indexhändelse av PE (med orwithout DVT) eller DVT (utan PE). Effekten vid den initiala behandlingen av VTE var konsekvent mellan de två undergrupperna.,
FÖRSTÄRKER-EXT
Patienter som hade behandlats för DVT och/eller PE för 6 till 12 månader med antikoagulerande terapi utan att ha en återkommande händelse randomiserades till behandling med ELIQUIS 2,5 mg oralt två gånger dagligen, ELIQUIS 5 mg oralt två gånger dagligen, eller placebo i 12 månader. Ungefär en tredjedel av patienterna deltog i AMPLIFY-studien innan de ingick i AMPLIFY-EXT-studien.
totalt 2482 patienter randomiserades till att studera behandling och följdes i genomsnitt cirka 330 dagar i ELIQUIS-gruppen och 312 dagar i placebogruppen., Medelåldern i AMPLIFY-EXT-studien var 57 år. Studiepopulationen var 57% manlig, 85% kaukasisk, 5% Asiatisk och 3% svart.
i AMPLIFY-EXT-studien inkluderades patienter med antingen en oprovocerad DVT eller PE vid baslinjen (cirka 92%) eller patienter med en provocerad baseline-händelse och en ytterligare riskfaktor för återfall (cirka 8%). Patienter som hade upplevt flera episoder av oprovocerat DVT eller PE uteslöts dock från AMPLIFY-EXT-studien., I AMPLIFY-EXT-studien var båda doserna av ELIQUIS överlägsen placebo i primär endpoint av symptomatisk, återkommande VTE (icke-fatal DVT eller icke-fatal PE) eller allorsaksdöd (tabell 14).
tabell 14: effektresultat i AMPLIFY-EXT-studien
Lämna ett svar