Familjär mänskliga hypodontia – är det i generna?

icke-syndromisk hypodonti

icke-syndromisk hypodonti är överlägset den vanligaste formen av medfödd tand frånvaro och kan innebära varierande antal tänder. Det ses mer allmänt i den sekundära tandläkningen, men i de sällsynta fallen av saknade primära tänder som uppstår, finns det ofta en stark tendens till ytterligare tand frånvaro i sekundära tänder., Anodontia (OMIM #206780) utgör den allvarligaste formen av icke-syndromatisk hypodontia, men är extremt sällsynt i avsaknad av kompletterande genetisk sjukdom,medan 20 oligodontia (OMIM #604625) är endast ses på en nivå av omkring 0.25% inom Europeiska populationer.21,22 den mer lokaliserade incisor-premolar typen av hypodontia påverkar endast en eller några tänder (OMIM # 106600), men förekommer oftare i cirka 8% av befolkningen.7 inom dessa kliniska enheter utvecklas vissa tänder oftare än andra., Tredje molarer är den vanligaste frånvarande tanden i tandläkningen, med minst en är frånvarande i något upp till 20-30% av befolkningen. Detta följs i Européerna av den mandibulära andra premolära, maxillära laterala snedställningar och premolarer (cirka 2%) och den mandibulära centrala snedställaren (0,2%).23 frånvaron av hundtänder, första molarer och andra molarer är extremt sällsynt i hypodontia;24 om dessa tänder saknas ses det vanligtvis i samband med svåra former av syndromisk oligodontia.,

kandidatgener

om gener är så viktiga för att kontrollera tandutveckling, vad vet vi om potentiella kandidater inom det mänskliga genomet? Som med många aspekter av däggdjursutveckling har musen blivit en av de grundläggande modellorganismerna för studier av dessa embryonala processer och en mängd gener, som kodar för medlemmar av många proteinfamiljer, uttrycks under utveckling av musandan.1,3,25 riktad radering i många sådana gener inom knockout möss kan störa tandbildning., Dessa data har gett en referenspunkt i sökandet efter kandidatgener som kan spela en roll i etiologin av mänskliga former av hypodonti.26 i synnerhet har två gener som kodar för medlemmar av transkriptionsfaktorfamiljer lockat stor uppmärksamhet på grund av deras roll i Murin tandutveckling.,

Msx1 (Muskel segment homeobox) är en medlem av en tydlig sub-familj av homeobox gener som uttrycks i rumsligt begränsade regioner i huvudet under tidig utveckling, lokalisera till regioner av kondenserande embryonala bindväv eller ectomesenchyme i tanden germ27,28 (Fig. 2). Vidare avslöjar analys av möss som saknar en funktionell Msx1-gen att alla tandutvecklingsstopp vid knoppstadiet.Dessa fynd visar att Msx1 i mus åtminstone är avgörande för normal odontogenes., Pax9 kodar en medlem av en annan transkriptionsfaktorproteinfamilj, kännetecknad av närvaron av en DNA-bindande parad-boxdomän. I musembryot uttrycks Pax9 också i det potentiella mesenkymala facket för att utveckla tänder30 (Fig. 2) och är viktigt under senare stadier av tandutveckling; möss med riktade mutationer i Pax9 uppvisar också tandstopp vid knoppstadiet.31 dessa två gener är därför utmärkta kandidater för mänskliga former av hypodonti och har varit föremål för intensiv granskning inom mänskliga stamtavlor som påverkas av icke-syndromisk tandförlust.,

vid budstadiet av tandutveckling uttrycks både Pax9 och Msx1 i ectomesenchymal-komponenten i tandkroppen, dentalpapillen och follikeln., Dessa motsvarande uttrycksdomäner överensstämmer med biokemiska bevis på interaktion mellan dessa två proteiner i den utvecklande tanden

MSX1

i överensstämmelse med musfenotypen har mutationer i den mänskliga MSX1-genen associerats med familjär oligodontia12, 32 och vissa former av syndromisk hypodonti;33,34 emellertid föreningar med den vanligare incisor-premolära formen av familjär hypodonti är mindre vanliga.,7,35 förhållandet mellan MSX1 och familjär incisor-premolar hypodontia undersöktes ursprungligen i fem finska familjer, med totalt 20 drabbade individer; men ingen koppling identifierades. 7 Dessa fynd utesluter emellertid inte att en defekt i MSX1 är associerad med andra former av hypodonti och analys av en familj som påverkats av oligodontia identifierade ett orsakssamband på kromosom 4p där MSX1-genen är bosatt.12-sekvensanalys visade en missense-mutation inom ett kritiskt område av MSX1-proteinet i alla drabbade familjemedlemmar., Detta protein befanns därefter vara inaktivt in vivo och haploinbrist slutsatsen att vara den troliga orsaken till fenotypen.36 en frameshiftmutation i MSX1 har identifierats i en familj som visar icke-syndromisk hypodonti med frånvaro av alla andra premolarer och mandibulära centrala snedställningar.37 ytterligare studier har också visat en roll för MSX1 i etiologin för vissa former av syndromisk hypodonti., En holländsk familj som visar olika kombinationer av defekterna läpp -, käk, gomspalt och tand agenesi identifierades med nonsens mutation i exon 133 och annat nonsens mutation har visat sig vara ansvarig för Witkop syndrom (OMIM #189500), en autosomal dominant form av ectodermal dysplasi innebär spik dysplasi och varierar antalet congenitally saknade permanent och/eller primära tänder.,34

PAX9

ett antal mutationer38,39,40,41,42,43 och polymorfismer i uppströmspromotorregionen44 av den mänskliga PAX9-genen har identifierats i samband med variabla former av oligodontia, som särskilt påverkar den molära dentitionen. En familj som uppvisar hypodonti av de flesta permanenta molarer och variabel frånvaro av andra premolarer och mandibulära snedställningar identifierades ursprungligen med en enda basinsättning som producerade en ramskiftmutation och för tidig uppsägning av PAX9-proteinet.,Denna mutation förändrar signifikant aminosyrasekvensen inom genens mycket konserverade (Parade box) område, vilket ger minskad DNA-bindning av det mutanta proteinet.45 emellertid kan en annan ram-shift-infogningsmutation utanför denna region också producera hypodontia.40 Ytterligare enda basepair mutationer i PAX9 har sedan identifierats i samband med molar hypodontia, inklusive nonsense39 och missense;41, i tillägg till en stor 288 basepair styck.,41 intressant, medan molar tandutveckling verkar vara särskilt känslig för förändringar i pax9-funktionen, har en pax9-mutation också förknippats med en icke-familjär form av oligodontia som påverkar tredje molarer, premolarer och vissa snedtänder.42 Haploinsufficiency av PAX9 verkar vara den underliggande orsaken till hypodontia i dessa påverkas stamtavlor, att hitta en förstärkt genom identifiering av en sällsynt far och dotter släkt som drabbats av fullständig primära och permanenta molar hypodontia med en strykning av en kopia av sin PAX9 gen.46

MSX1 och PAX9?,

förutom mutationsanalys och identifiering av kandidatgener försöker biologer nu förstå några av de molekylära interaktioner som ligger bakom tandutvecklingsfel. Det finns nu bevis som tyder på att PAX9 och MSX1 interagerar under odontogenes vid både gen-och proteinnivåer. Ledtrådar till detta förhållande är närvarande i möss; uttryck av dessa gener samlokalisera i den utvecklande tanden (Fig., 2), odontogenes griper vid knoppstadiet i både mus knockouts29, 31 och denna fenotyp åtföljs också av en markant minskning av uttrycket av genen som kodar för Benmorfogenetiskt protein 4 (Bmp4) i båda muslinjerna. Bmp4 kodar för en signalmolekyl med en nyckelroll under övergången av tandgroddar från knopp till cap scenen.28,47 inledande tecken på interaktion hos människor kom från en genetisk epidemiologisk studie48 och har sedan dess bekräftats genom biokemiska analyser; Däggdjurspax9 kan bilda ett fysiskt samband med Msx1.,49 denna interaktion har formen av ett heterodimera proteinkomplex, vilket ökar pax9s förmåga att aktivera både Msx1 och BMP4-genuttryck under tandutveckling. Viktigt är att simulering av en känd pax9-mutation också har visat sig sakna förmågan att aktivera transkription av dessa målgener, även om en fysisk interaktion med Msx1 fortfarande uppstår.49

AXIN2

identifieringen av en fyragenerationsfamilj som drabbats av autosomal dominant oligodontia har nyligen gett en ganska oväntad ytterligare inblick i genetiken av ärftlig tandförlust., Inom denna familj identifierades 11 medlemmar som saknade minst åtta permanenta tänder och ganska överraskande, ytterligare undersökning av denna stamtavla föreslog att bland dessa individer som drabbats av oligodontia var en signifikant risk att utveckla kolorektal neoplasi också närvarande.50 länkanalys av denna stamtavla identifierade en kandidatregion på kromosom 17, som innehöll cirka 80 gener, bland vilka var en gen som kallades AXIN2 (Axis inhibition protein-2)., AXIN2 valdes som en stark kandidatgen för detta tillstånd av flera skäl: dess position inom denna speciella kromosomala region, en tidigare identifierad förening med kolorektal karcinom och det faktum att AXIN2 också är en känd regulator av Wnt-signaleringsvägen. Wnt-familjen av utsöndrade proteiner utgör en del av en stor familj av signalmolekyler som har en omfattande roll under embryonal utveckling och demonstrerar regionalt begränsat uttryck i tanden.,51 undertryckande av Wnt-signaltransduktion hos muterade möss eller överuttryck i vilda typ käkeexplanter kan hämma tandutveckling.52,53 avgörande, när ytterligare sekvensanalys utfördes, hade alla drabbade familjemedlemmar inom denna stamtavla en nukleotidövergång inom exon 7 av AXIN2, vilket gav en nonsensmutation och för tidig uppsägning av det kodade proteinet.50 sedan dess har flera nya polymorfismer eller varianter av AXIN2 identifierats, som när de är närvarande också medför en ökad risk för tand agenes för individen.54