Glukagonliknande peptid-1
GLP-1, i både (7-37) och (7-36amid) molekylära former, befrias från proglukagon via posttranslationell bearbetning och utsöndras från tarm endokrina celler på ett näringsberoende sätt. Även om enteroendokrina L-celler fördelas längs hela mag-tarmkanalen, finns det största antalet L-celler i terminal ileum och proximal kolon., Den snabba ökningen av plasma GLP-1 efter matintag har främjat intresse för förekomsten av en proximal-distal slinga, varigenom näringsämnen som kommer in i duodenum och proximal jejunum utlöser endokrina och/eller neurala signaler som aktiverar GLP-1-utsöndring från den distala tunntarmen. Studier på råttor har identifierat GIP som en putativ komponent i ett sådant signalsystem., De specifika signaleringsmekanismerna som används av näringsämnen för direkt och indirekt stimulering av GLP-1-utsöndring hos människor är inte helt förstådda, men L-celler uttrycker ett stort antal näringsämnen som känner av receptorer, vilket möjliggör direkt stimulering av L-cellsekretion.Biguanid metformin ökar snabbt GLP-1-sekretionen hos gnagare och människa och upregulerar inkretinreceptorer för ölet genom mekanismer som kräver peroxisomproliferator-aktiverad receptor alfa (Ppara).,171 intag av fett främjar utsöndringen av kolecystokinin och GLP-1 hos människor, och ökningen av plasmanivåerna GLP-1 avskaffas genom samtidig administrering av cholecystokinininreceptorantagonisten dexloxiglumid.172
regleringen av GLP-1 bioaktivitet är i stor utsträckning beroende av graden av GLP-1-nedbrytning och clearance. Både GLP-1 och GLP-2 innehåller en alaninrester vid position 2, vilket gör dessa molekyler substrat för enzymatisk inaktivering av dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4)., DPP-4 uttryckt lokalt i tarmen proximal till platser av GLP-1 syntes, klyver cirkulerande GLP-1 för att ge GLP-1 (9-37/9-36amid).Även om GLP-1(9-37/9-36amid) uppvisar svag bindningsaffinitet för GLP-1-receptorn och teoretiskt är en cirkulerande antagonist av GLP-1-verkan, har infusion av GLP-1 (9-36amid) blygsamma insulinoberoende effekter på glukostolerans och insulinsekretion hos människa.,174,175 emellertid cirkulerar en betydande mängd av total GLP-1 immunoreaktivitet som GLP-1 (9-37/9-36amid), och analyser som inte skiljer mellan intakt GLP-1 och klyvad GLP-1 (9-37/9-36amid) kommer att överskatta de cirkulerande koncentrationerna av bioaktiv GLP-1. Nyare studier tyder på att farmakologisk administrering av GLP-1(9-36) eller dess klyvprodukt GLP-1(28-36) förbättrar hjärtfunktionen i prekliniska studier176,177 och hämmar glukosproduktionen i levern hos gnagare och överviktiga människor, eventuellt genom åtgärder riktade mot mitokondrier.,178
på grund av snabb DPP-4–medierad inaktivering av GLP-1 och njurclearance är t½ av cirkulerande intakt bioaktiv GLP-1 Mycket kort, vanligen mindre än 1 minut. Dessa fynd främjade försök att utveckla potenta långverkande GLP-1-receptoragonister (GLP-1R) som är resistenta mot DPP-4-medierad inaktivering. Flera hämmare av DPP-4-enzymet har också utvecklats som sänker glukos hos personer med typ 2-diabetes.,
GLP-1 kontrollerar postprandial glykemisk utflykt via stimulering av glukosberoende insulinsekretion och genom hämning av glukagonsekretion och magtömning (Fig. 34-2). GLP-1R-agonister reglerar också tillväxt och i mindre utsträckning utveckling av den endokrina bukspottkörteln hos gnagare.179 GLP-1-receptoraktivering främjar cellöverlevnad i β-celler via ökade nivåer av cyklisk AMP, vilket leder till CREB-aktivering, förbättrad IRS-2-aktivitet och i slutändan aktivering av Akt., GLP-1 stimulerar också IGF-2-sekretion, vilket ökar cellöverlevnaden och främjar β-cellens glukoskompetens genom IGF-1-receptorn.Hos unga djur expanderar GLP-1-receptoraktivering β-cellmassan och främjar resistens mot β – cellskada, men dessa åtgärder minskar eller saknas hos äldre gnagare. Fysiologiskt resulterar förlust av endogen GLP-1-receptorsignaleringsverkan hos Glp1r – / – möss i defekter i bildandet av stora öar och ökad mottaglighet för apoptotisk skada.,Även om det pågår entusiasm för att utforska användningen av GLP-1R-agonister i kombination med insulin för behandling av typ 1-diabetes, förblir sådan användning fortfarande undersökande för närvarande.
hämning av gastrisk tömning står för en betydande del av den akuta glukossänkande effekten av GLP-1, särskilt hos patienter med typ 1-diabetes., Förnimmelser av ökad mättnad, illamående och minskad aptit är vanliga efter GLP-1-infusion hos människa,182 och GLP-1 minskar sannolikt aptiten via både centrala effekter på kärnor som är involverade i utfodring och, i mindre utsträckning, via perifera effekter på magtömning. GLP-1 minskar också utsöndringen av intestinal chylomicron hos gnagare och människa,183,184 fynd reproducerade hos humana diabetiker efter administrering av GLP-1R-agonister eller DPP-4-hämmare.,185
GLP-1 utövar sina åtgärder genom en g-protein–kopplad receptor strukturellt relaterad till glukagon – /sekretinreceptorn superfamilj.186 GLP-1 överför sin signal genom både cykliska AMP och kalciumberoende vägar. Även om en potentiell kandidatdiabetesgen har GLP-1-receptorn (GLP1R) lokaliserad till humana 6p21 inte associerats med koppling till familjer med typ 2-diabetes. På samma sätt har inga GLP1R-mutationer identifierats hos personer med diabetes, och inte heller har aktiverande mutationer av GLP1R beskrivits hos människa.,
bevis för betydelsen av GLP-1 i glukoskontroll härrör från studier med GLP-1-antagonister. Infusion av exendin (9-39) till råttor eller människor ökar blodglukosnivån i samband med relativa minskningar av insulinnivåerna.187 188 på samma sätt ökade immunoneutraliseringen av GLP-1-aktiviteten både fastande och måltidsrelaterade glykemiska utflykter i babianer.Dessutom uppvisar Glp1r – / – möss glukosintolerans, med abnormiteter i både fastande och postprandial glykemi och subnormala nivåer av glukosstimulerat insulin.190
Lämna ett svar