en teori som kallas ”hygienhypotesen” föreslår att bristen på tidig exponering av individer i västerländska kulturer för mikrobiella infektioner resulterar i en ökning av allergier och autoimmuna sjukdomar. En ny expansion på den teorin,” old friends-hypotesen”, föreslår att dessa organismer med mest inflytande på utvecklingen av vår immunitet sannolikt har funnits och utvecklats tillsammans med oss i århundraden., Med register över helminth ägg kvar i mänskliga avföring som går så långt tillbaka som 4100 f. Kr., det verkar säkert att säga att dessa små parasitära maskar kan kvalificera sig som några av de ” gamla vänner.”
kronisk infektion med många jordöverförda helminter, såsom hookworms och whipworms, kan leda till nedsatt tillväxt, undernäring och anemi. Under det senaste decenniet har stora globala ansträngningar gjorts för att eliminera marköverförda helminthinfektioner genom förbättrad sanitet och administrering av regelbundna avmaskningsbehandlingar i endemiska regioner., Det råder ingen tvekan om att framgångsrik eliminering av helmintiska infektioner kommer att gynna hälsan och välbefinnandet hos dem med högsta risk för kronisk infektion, men det verkar som om det mänskliga helminthförhållandet är lite mer komplicerat än vad man först föreställde sig. Faktum är att minskningar av helmintexponering på grund av ökad sanitet och tillgång till dricksvatten har sammanfallit med ökningar av astma och andra allergier och med autoimmuna sjukdomar som inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) och typ i-diabetes., Clearance av helmintinfektioner via flitiga avmaskningsinsatser har visat sig frigöra undertryckande av immunsvaret, vilket leder till både starkare anti-helminthic svar och förbättrad sensibilisering mot hudallergener såsom dammkvalster.
genom att studera syndarna själva, har en växande kropp av forskning börjat avslöja en potentiell fördel med helminth exponering i utvecklingen av friska, välbalanserade mänskliga immunsvar., Även om de stimulerar immunsvar från infekterade individer, använder helminter också olika mekanismer för att förhindra att värdskyddande immunitet utvecklas fullt ut. Dessa taktik, som kallas immunflytande, hjälper till att säkerställa parasitens överlevnad inuti sin mänskliga värd. Det blir dock uppenbart att denna immunsuppression också har hjälpt till att kontrollera autoimmuna svar i våra kroppar och för att förhindra att vi svarar för starkt på vissa miljöallergener., Identifiera mekanismer för helminth immune evasion kan hjälpa forskare utnyttja deras potentiella terapeutiska egenskaper hos dessa parasiter.
allergier och autoimmunitet: Uppackning av helminthisk ryggsäck
att få en bättre förståelse av ormens sida av historien kan tillåta oss att utnyttja de fördelaktiga egenskaperna hos helminter eftersom vi samtidigt eliminerar den globala bördan av helminthinfektioner. Helminth infektioner inducerar en mängd olika värd svar, Inklusive både skeva immunsvaret för att främja mask-gynnsamma förhållanden och undertrycka immunsystemet., Ett sätt att potentiellt bevara immuntrycket av helmintiska infektioner utan de negativa resultaten av infektion är genom användning av några av de verktyg som parasiterna använder för att positivt undertrycka immunsvar. Nuvarande ansträngningar pågår för att undersöka de potentiellt terapeutiska egenskaperna hos några av de mest studerade helminterna. Nedan följer några exempel på helminthforskning som har lett till möjliga terapeutiska genombrott.
Schistosoma mansoni
Schistosoma är vattenburna helminter (Fig. 1) som kan orsaka lever, urinblåsa eller njurskador, men S., mansoni-infektion har också kopplats till reducerade astmasymtom hos människor, förebyggande av diabetes hos möss och fördröjningen av symtom i en autoimmun sjukdomsmodell av multipel skleros. Många studier av S. mansoni har visat den viktiga roll som äggen av denna patogen spelar vid modulering av immunsvar under infektion.
S. mansoni passerar en komplicerad väg genom människokroppen (Fig. 1)., Efter vuxna maskar deponerar ägg i blodkärlen hos sina infekterade värdar, kommer äggen in i tarmarna genom att tränga in i tarmbarriären, för deras ultimata frisättning i miljön. Dessa ägg skulle inte kunna framgångsrikt migrera till tarmlumen utan Tvingad hjälp från värdens hjälpsamma immunsvar. En rå blandning av produkter som frigörs från Schistosoma ägg som kallas lösliga ägg antigener (hav) Driver starkt T-celler i värdimmunsystemet till en T-hjälparcell 2 (Th2)* svar., Att styra immunsvaret skyddar inte bara masken utan skyddar också värden från ett potentiellt skadligt Th1-medierat inflammatoriskt svar. Med hjälp av en musmodell av S. mansoni-infektion upptäckte forskare den avgörande roll som den Th2-producerade cytokinen, interleukin 4 (IL-4), spelar för överlevnad av infekterade möss. Detta och andra S. mansoni-inducerade immunsvar hjälper till att hålla värden vid liv medan ägget säkert passerar genom sitt system.
ny forskning har utforskat exakt vilka komponenter i HAVSPROTEINBLANDNINGEN som hjälper till att undvika dessa svar. Ett särskilt antigen, S., mansoni glykoprotein omega-1 påverkar starkt värd immunsvar. Möss injicerade med endast omega-1-proteinet genererade starka Th2-svar ungefär som de injicerade med havet.
en pågående klinisk studie är inriktad på att undersöka de skyddande effekterna av S. mansoni-enzymet, 28-kDa glutation S-transferas (P28GST), på Crohns sjukdom hos människor. P28GST minskar inflammation i kolit modeller hos råttor och möss genom undertryckande av inflammatoriska cytokin svar i kolon av behandlade djur. En separat Schistosoma Art, S., hematobium, har kopplats till utveckling av blåscancer, men denna studie är inte beroende av helminthinfektion alls, vilket ökar intresset för resultaten av denna kliniska studie.
hakmaskar
mänskliga hakmaskar, som inkluderar Necator americanus och Ancylostoma duodenale nematoder, är jordöverförda helminter (Fig. 2), vars ägg överförs från infekterade individer genom deras avföring. Hakmaskinfektion kan orsaka anemi och proteinbrist, vilket kan leda till nedsatt fysisk och mental utveckling hos kroniskt infekterade barn., Emellertid har mänskliga studier också visat samband mellan infektion med N. americanus och minskad damm kvalster allergier hos barn och minskad astma-relaterade väsande andning.
Liknar S. mansoni, en bidragande faktor till hookwork immunreglering är en blandning av proteiner och andra faktorer som är kända som utsöndringar/sekretoriska (ES) produkter. Hookworm ES produkter inducera produktion av Th2 cytokiner, IL-4 tillsammans med den antiinflammatoriska cytokinen IL-10., Forskare avslöjade att ES-produkter från hundens hakmask, Ancylostoma caninum, kunde till och med förhindra allergiska reaktioner i en musmodell av astma delvis på grund av induktion av Th2 cytokinerna IL-5 och IL-13.
med dessa fynd ett steg längre visade forskarna att ett visst protein från blandningen, AIP-2, genererade majoriteten av de skyddande svaren hos möss och till och med reducerade humana immuncellsresponser på dammmiddor in vitro., I en separat studie med hjälp av en musmodell av kolit undersökte författarna immunsuppressiva förmågor hos extracellulära vesiklar (EV), som är en bråkdel av ES-produkter, från gnagmasken, Nippostrongylus brasiliensis. Denna studie rapporterade att behandling av möss med EVs inducerade starka IL-10-Svar och undertryckt inflammatoriska cytokin-svar.
försök hos människor, där individer infekterades med N. americanus larver, har haft varierande framgång., En liten studie av vuxna med autoimmun sjukdom, celiaki, visade minskade nivåer av inflammatorisk T-cell cytokin, interferon gamma (IFNy) i deltagarnas tarmar efter infektion med N. americanus. Dessutom kunde de flesta av de inskrivna klara högre mängder pastautmaning över tiden efter infektion. Trots forskning som tyder på en korrelation mellan N. americanus och reducerade astmasymtom har kliniska prövningar ännu inte visat någon positiv effekt av N. americanus larver på astma.,
upptäcka nytt värde i våra ”gamla vänner”
utvecklingen av helminter med den mänskliga befolkningen har utrustat många av dessa parasiter med alla de verktyg som behövs för framgångsrik utbredd infektion av våra kroppar utan utbredd död på grund av infektioner. Många av dessa verktyg fungerar genom att skeva eller undertrycka inflammatoriska immunsvar som kan vara skadliga för sig själva och våra egna kroppar om de är för starka., Till stöd för den ”gamla vänner hypotesen” har observationer i mänskliga studier och djurmodeller avslöjat den potentiellt viktiga roll som helminthdriven undertryckande av våra immunsvar har spelat för att förebygga eller minska vår utveckling av allergier och autoimmuna sjukdomar. Men kroniska och återkommande infektioner i områden där dessa helminter är endemiska leder ofta till skadliga hälsoeffekter, särskilt bland barn, vilket framhäver vikten av starka avmaskningskampanjer och vaccininsatser inom dessa områden.,
flera kliniska prövningar är i varierande stadier av färdigställande undersöker de terapeutiska egenskaperna hos inte bara hakmaskar och Schistosoma mansoni produkter, men även helminth produkter såsom ägg från jord-överförda gris Piskmask, Trichuris suis. Dessutom arbetar forskare ständigt för att upptäcka vilka specifika faktorer som produceras av dessa maskar har de mest skyddande egenskaperna, vilket potentiellt kan eliminera behovet av helminthinfektionen tillsammans., Genom dessa kombinerade ansträngningar kan vi potentiellt se en framtid där störningar inklusive inflammatoriska tarmsjukdomar, multipel skleros och typ i-diabetes kan behandlas och/eller förebyggas med hjälp av våra gamla vänners verktyg, medan kroniska helminthinfektioner blir en sak av det förflutna.
* Th1-och Th2-celler är 2 subtyper av helper T-celler i det adaptiva immunsystemet, vilka induceras delvis som svar på antigener som presenteras för naiva T-celler., Mycket grovt genereras Th1-celler som svar på intracellulära patogener och producerar cytokiner som hjälper infekterade celler att rensa infektioner via inflammatoriskt svar och cytotoxisk t-cellaktivitet. Th2-celler genereras som svar på extracellulära patogener och producerar cytokiner som stöder antikroppsproduktion för att belägga patogener som helminter. Th1-celler kan hämma Th2 cytokinproduktion, medan Th2-celler hämmar naiv t-celldifferentiering till Th1-celler.
Lämna ett svar