Hur ändra hydrokodon schemaläggning kommer att påverka smärtlindring

eftersom FDA ändrade hydrokodon kombinationsprodukter från ett schema III kontrollerat ämne till ett schema II, smärta utövare och deras patienter behöver veta sina alternativ.

FDA har nu officiellt omplanerat kombinationsprodukter av hydrokodon från schema III-kontrollerade ämnen till Schema II. efter ett decennium av begränsad fart kom en begäran före FDA: s rådgivande kommitté 2008, med ett beslut att hålla kombinationsprodukter av hydrokodon som schema III.,1 den 25 januari 2013, efter 5 år, kom detta i framkant igen, med en FDA-rådgivande kommitté som röstade 19 till 10 för att omplanera hydrokodonkombinationsprodukter från III till II. 2

efter en vetenskaplig granskning gjorde FDA rekommendationen att DEA tar detta steg i December 2013. ”Vi drog slutsatsen att kombinationsprodukter med hydrokodon uppfyller kriterierna för kontroll enligt Schema II i lagen om kontrollerade ämnen, och vi tror att DEAS nya regel kommer att bidra till att begränsa riskerna för dessa potentiellt beroendeframkallande men viktiga smärtstillande produkter”, noterade Douglas C., Throckmorton, MD, biträdande Centrumdirektör för Regleringsprogram i FDA: s Centrum för drogutvärdering och forskning.3 receptbelagda opioid bidrog till över 16,000 överdosdödsfall i USA.4

enligt FDA är här några av de viktigaste förändringarna som kommer att uppstå med omklassificeringen av hydrokodon från ett schema III-läkemedel till ett schema II-läkemedel:

• om en patient behöver ytterligare medicinering måste förskrivaren utfärda ett nytt recept. Telefon-i påfyllningar för dessa produkter är inte längre tillåtna.,
• i nödsituationer kan små leveranser godkännas tills ett nytt recept kan ges till patienten.
• patienter kommer fortfarande att ha tillgång till rimliga mängder medicinering, i allmänhet upp till en 30-dagars leverans.

produkter som påverkas

alla tillgängliga kombinationshydrokodonprodukter kommer att påverkas av förändringen. En lista över mediciner med mängden hydrokodon och kombinationsläkemedlen listas i Tabell 1.,5-9

alternativ att överväga

användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) för behandling av akut eller kronisk smärta kan ge ett lönsamt alternativ till hydrokodon, men ökad användning av dessa medel kommer med ökade risker för gastrointestinala (GI) blödningar, gastroesofageal refluxsjukdom och dödsfall (på grund av blödning och njurtoxicitet). Med tanke på dessa begränsningar kan NSAID användas mer lämpligt för att behandla mild till måttlig somatisk smärta och bör inte betraktas som universalmedel för att ersätta hydrokodon., Som med opioider kan olika patienter eller kanske inte svara på de olika tillgängliga NSAID-läkemedlen, och effekt med en garanterar inte svar eller misslyckande hos en annan. Detta kan leda till en lång period av subterapeutisk analgesi medan kliniker försöker hitta NSAID som fungerar bäst för patienten.

för patienter som upplever GI-biverkningar från NSAID rekommenderas behandling med antacida, H2-receptorblockerare eller protonpumpshämmare (PPI)., I vissa fall kan det vara nödvändigt att byta NSAID till ett som är mer cyklooxygenas (COX)-2 specifikt, såsom celecoxib (Celebrex), etodolak eller meloxikam.Vid kronisk NSAID-behandling kan samtidig behandling med PPI vara indicerad för profylax av magsår. NSAID bör undvikas hos patienter som tidigare har magsår / duodenalsår, bloddyskrasi, antikoagulationsbehandling, hjärt-kärlsjukdom, diabetes mellitus, hypertoni, samtidig användning av nefrotoxiska läkemedel eller nedsatt njurfunktion.,

Tramadol är ett annat alternativ att överväga för behandling av akut eller kronisk smärta. Det finns i flera formuleringar inklusive tramadol 50 mg, tramadol / acetaminophen 37.5 mg / 325 mg och tramadol extended-release (ER) 100 mg, 200 mg och 300 mg. Den maximala rekommenderade dagliga dosen av tramadol är upp till 400 mg per dag, beroende på formuleringen. Läkemedlet och dess metabolit desmetyltramadol fungerar som agonister vid µ opioidreceptorn. Dessutom orsakar de serotonin och noradrenalin återupptagshämning, varav den senare bidrar till den analgetiska effekten., Det är viktigt att notera att µ-receptorbindningsaffiniteten hos tramadol är 6 000 gånger mindre än morfin, så opioidagonistaktiviteten ger endast minimal fördel.11 Det metaboliseras huvudsakligen av cytokrom P450 (CYP) 2D6 (desmethyltramadol) och CYP3A4, men det finns fem viktiga metaboliter.12-hämmare eller inducerare av detta läkemedel kan påverka den analgetiska och toxicitetsprofilen för detta läkemedel, varav de flesta är serotoninsyndrom och anfall., Båda dessa potentiella toxiciteter kan förbättras genom samtidig serotonin-typ antidepressiva medel i alla kemiska och terapeutiska klasser, litium och flera andra läkemedelsklasser som kan påverka serotonin (vissa antipsykotika, triptaner, etc). Som med NSAID har tramadol farmakologi som kan leda till en signifikant ökning av blodtrycket. Slutligen, jämfört med andra ”opioidagonister”, är tramadol ett av de mest förstoppningsmedel.

paracetamol med kodein är ett schema III-alternativ för behandling av akut smärta., Denna medicinering är sämre än hydrokodon, eftersom den har signifikant variabilitet i verkan med avseende på absorption och aktivering. Kodein kräver metabolism till morfin för att uppnå analgesi; detta uppnås genom CYP2D6-isoenzymet, vilket är nödvändigt för omvandling vid första passage metabolism genom tarmen. En annan fråga är att patienter med olika polymorfism kan vara snabba och långsamma metaboliserare av kodin, beroende på deras förmåga att göra CYP2D6., Snabba metaboliserare upplever i slutändan mycket analgesi för den mottagna dosen och kan ha biverkningar på grund av detta; långsamma metaboliserare kan å andra sidan inte uppleva någon fördel av kodeinen eftersom omvandling till den aktiva formen är frånvarande eller försumbar. Dessutom inducerar vissa läkemedel vanligen eller hämmar CYP2D6-isoenzymer. De selektiva serotoninåterupptagshämmarna har i synnerhet varierande styrka för att hämma CYP2D6, vilket förhindrar omvandling av kodin till dess aktiva analgetiska form av morfin.,

buprenorfin är ett lönsamt schema III-alternativ för hantering av kronisk smärta. Det fungerar som en partiell agonist på µ-1-receptorn och som en antagonist på κ-receptorer. FDA känner igen buprenorfinplåstret (Butrans) för behandling av måttlig till svår kronisk smärta. Plåstret rekommenderas inte om patienten får 80 mg orala morfinekvivalenter på grund av risken för opioidabstinens. Omvandlingar från morfin motsvarande Butrans plåstret kan hittas i bipacksedeln.13 plåstret kan återfyllas och behöver ändras en gång i veckan., Efter steady state uppnås, det ger linjära konsekventa serumnivåer, till skillnad från alla omedelbar frisättning opioider såsom hydrokodon.14

pentazocin är ett annat schema III-val som kan användas för att ge patienter analgesi; vi varnar dock mot detta alternativ av olika skäl. Pentazocin har agonistaktivitet vid κ-receptorn och partiell agonistaktivitet vid µ-receptorn. Detta recept är formulerat i en tablett med naloxon eller acetaminofen men inte pentazocin ensam, och det finns som injektion., Naloxon tillsattes till formuleringen för årtionden sedan för att förhindra missbruk genom att lösa upp produkten och injicera den. Pentazocin är en racemisk blandning av Dextro-och levopentazocin, som alla orsakar sin egen unika uppsättning biverkningar. Levopentazocin är känt för att orsaka analgesi och biverkningar som är vanliga bland opioidklassen, inklusive illamående, förstoppning och andningsdepression. Dextropentazocin är känt för att orsaka hallucinationer, vanföreställningar och panik.Dessutom kan penatazocin öka systoliskt blodtryck., Detta kan leda till en ökning av hjärtbelastningen, med negativa kardiovaskulära händelser.16 Det är av dessa skäl som pentazocin har fallit i favör för behandling av smärta.

Acetaminophen som ett enda medel är ännu ett alternativ som kan övervägas för behandling av smärta. Den exakta verkningsmekanismen för acetaminofen har inte klarlagts, även om studier tyder på att COX-3-enzymet kan ha en roll i dess analgetiska effekter.,Användningen av acetaminophen anses generellt vara säker, även om det finns risk för levertoxicitet vid höga doser, liksom potentiella läkemedelsinteraktioner med läkemedel som metaboliseras via levern. Patienter och förskrivare måste vara medvetna om att kombinera flera produkter som innehåller acetaminophen är ett undvikande ansvar. Denna risk förvärras när patienter självmedicinera med over-the-counter sömnhjälpmedel och hosta och kalla produkter som kan innehålla paracetamol, vilket leder till en oavsiktlig överdosering.18 nefrotiskt syndrom är en risk efter kronisk paracetamol användning under många år.,Paracetamol finns i flera styrkor från pediatriska till vuxna formuleringar som kan användas beroende på patientens behov av smärtlindring. Det finns också i flera doseringsformer, inklusive tablett, kapsel, gelcap, oral vätska, injektion och suppositorieformer. Efter ett beslut av FDA-panelen 2009 är den maximala mängden acetaminophen i produkter 3,000 mg per dag.,20,21

Federal lag

som det står, hydrocodone kombinationsprodukter anses Schema II mediciner, genom Drug Enforcement Administration (DEA) definition, har en högre missbrukspotential än schemalagda III agenter.22

Schema II recept inkluderar, men är inte begränsade till, fentanyl, hydromorfon, metadon, morfin, oxikodon och oxymorfon. Ett schema II-recept måste dateras och undertecknas på det datum som föreskrivs. Schema II recept kan behöva fyllas inom en viss tid, beroende på staten., Om staten inte har någon specifik lag om ämnet, träder överlägsenhetsklausulen i kraft, vilket innebär att ett schema II-recept inte har något ”fyllnadsdatum”. Om detta inte är fallet och receptet är tillräckligt gammalt, ska apotekaren ringa till förskrivaren för att säkerställa att patienten fortfarande behöver receptet innan du fyller det.23-29

Emergency schedule II recept kan ringas eller faxas till ett apotek. Det finns ingen maximal gräns för den mängd som kan kallas till ett apotek enligt federal lag., Förskrivaren kan ringa in ett belopp som är tillräckligt för att behandla nödsituationen. Förskrivaren måste sedan tillhandahålla ett undertecknat recept inom 7 dagar efter det akuta receptet. Om det skickas måste det postmarkeras inom dessa 7 dagar efter akutreceptet. Om inget skydd mottas inom 7 dagar efter det akuta receptet är det apotekarens skyldighet att rapportera detta till Dea-Avledningsfältet. Underlåtenhet att göra det kan leda till att apotekarens nödfyllningsbehörighet för Schema II-recept återkallas.,

om en farmaceut inte avger hela mängden av ett schema II recept, måste saldot fyllas inom 72 timmar. Underlåtenhet att slutföra det delvis fyllda receptet inom 72 timmar förlorar balansen i det kontrollerade ämnet receptet. Om detta händer ska apotekaren meddela förskrivaren att patienten inte kunde uppnå hela receptbeloppet. Partiella fyllningar kan vara lämpliga och är ett acceptabelt alternativ för patienter i en långsiktig vårdinrättning (LTCF) eller för terminalt sjuka patienter., Apotekarna bör notera orsaken till partiell receptfyllning på receptet.

en faksimil recept kan skickas till ett apotek för fyllning. Om detta görs för att påskynda fyllningen måste en undertecknad recept tas in av patienten. Om detta görs som en nödförsörjning måste förskrivaren tillhandahålla ett skydd inom 7 dagar. Ett skydd behövs inte om receptet är för användning i hem infusion, i en LTCF, eller för hospice vård, som certifierats enligt Medicare under avdelning XVII. Schema II får inte överföras eller fyllas på.,30

Hydrokodonansvar

även om kombinationshydrokodonprodukter just blev Schema II har hydrokodon monoterapi (Zohydro) alltid varit ett schema II-läkemedel.31 Den ursprungliga skillnaden drogs mellan kombinationsberedningen och det rena läkemedlet av två skäl. För det första trodde man att om du skulle kombinera hydrokodon med dessa andra läkemedel, skulle mängden hydrokodon som skulle behövas för att uppnå en terapeutisk effekt vara mindre på grund av synergi., Acetaminofen eller andra ingredienser som ibuprofen skulle leda till en minskad dos som behövs för analgesi,32 och klorfeniramin och avsvällande medel skulle leda till en lägre dos som behövs för användning som antitussiv. Detta kan i sin tur leda till en sänkt risk för att uppleva eufori och kan också motverka missbruk på grund av ”oönskade” biverkningar från adjuvansmedlet.,

den andra anledningen till att hydrokodonkombinationer ursprungligen planerades lägre är att man trodde att sekundärmedicinen, såsom belladonnaalkaloider, skulle orsaka dysforiska reaktioner vid högre doser, vilket gör det mindre tilltalande för missbruk.33 detta kan orsaka betydande och eventuellt farliga toxiciteter vid högre doser och bör teoretiskt sett leda till mindre missbruk eller missbruk. Men även om detta avskräckande kan fungera för någon som är opioid-naiv, eller någon som är kompatibel med hydrokodon, det kan inte vara en avskräckande för någon med en historia av missbruk., Personer med tidigare historia av alkohol, recept eller olaglig drogmissbruk eller missbruk kan använda dessa formuleringar vid högre doser trots de toxiciteter som uppträder sekundära till deras användning. Faktum är att det som anses vara en ”oönskad” bieffekt för den legitima användaren kan vara ganska ”önskvärt” för missbrukaren. I författarnas erfarenhet har vissa missbrukare indikerat att de härledde nöje från sederande antihistaminer och / eller atropinalkaloider i kombination med dessa produkter.,

under 2009 rapporterade Wilsey et al att hydrokodon / acetaminophen 30 mg / 975 mg (motsvarande 3 Norco 10 mg) hade samma missbruksansvar som morfin extended-release (ER) 15 mg.34 under 2003 rapporterade Zacny et al ingen signifikant skillnad mellan hydrokodon / homatropin 20 mg / 6 mg och morfin 40 mg när det gäller missbruksansvar.Båda dessa läkemedel visades också ha liknande incidenser av de obehagliga effekterna., Mer nyligen visade Wightman et al att hydrokodon / acetaminofen 20 mg / 1,000 mg (ekvivalent med att ta 2 Lortab 10 mg) hade en liknande grad av ”likhet” som morfin 40 mg.34 i en annan studie undersökte Walsh et al högdos hydrokodon, oxikodon och hydromorfon som enstaka medel.31 utredarna fann att det inte fanns någon signifikant skillnad i missbruksansvar med hydrocodon 45 mg, Oxycodon 40 mg och hydromorphone 25 mg., Med ett missbruk ansvar som liknar andra Schema II mediciner, det väcker frågan om huruvida hydrokodon var ordentligt planerad i första hand eller om några av schemat II mediciner kunde lika lätt behandlas som schema IIIs. De drog slutsatsen att equianalgesic dosering för en opioid medicinering är inte ett bra mått på missbruk ansvar.35

New York State ledde vägen

Från och med 23 februari 2013 blev hydrokodonkombinationsprodukter i New York State (NYS) schema II kontrollerade ämnen., Baserat på diskussioner med kollegor i NYS verkar det som att hydrokodonförsäljningen har sjunkit något vid den tiden. Dessutom är ett intressant resultat att många patienter som tidigare fått hydrokodon med acetaminofen nu får kodin med acetaminofen istället. Dessa recept är i allmänhet för mer än 100 tabletter per månad och har flera påfyllningar på dem, vilket i stor utsträckning var osynligt före schemaändringen.,

enligt författarnas mening har denna lag resulterat i att hydrokodon ersatts med ett alternativ som är sämre terapeutiskt på grund av minskad effekt, sämre biverkningsprofil, högre förekomst av läkemedelsinteraktioner och större toxicitet. Vårdstandarden tyder på att förlängda frisättningsanalgetika används när kronisk opioidbehandling krävs., Platsen för en medicin som hydrocodon bör därför oftast vara vid behandling av akut smärta eller tillfällig smärta hos kroniska patienter.Detta är inte fallet, eftersom hydrokodonrecept vanligtvis skrivs för att fyllas varje månad. Många patienter i NYS verkar fortfarande få sin hydrokodon varje månad, först nu har de en extra resa till läkarmottagningen för att hämta receptet, eller måste förlita sig på att papperskopia receptet skickas åtminstone tills den elektroniska beställningen är tillåten enligt federal förordning., Effekten av omläggning av hydrokodon i NYS återstår att se. Kanske kan den federala regeringen använda resultaten av en retrospektiv analys spårning resultat från omläggning hydrocodon i NYS att göra ett mer välgrundat beslut om att ändra hydrocodone schema status nationellt. Men för närvarande finns det inga vetenskapliga bevis för att stödja eller bestrida omläggningen av hydrokodon.