Melanocytisk Nevi, inklusive atypisk Nevi (dysplastisk Nevi, Nevus med arkitektonisk störning och cytologisk atypi)

är du säker på diagnosen?

en översikt över nevi

melanocytisk nevi (vanligtvis förkortad till ”nevi”) är godartade neoplasmer av melanocyter som finns i huden och kallas vanligen ”mol.”Nevi uppträder vanligen först i barndomen, även om vissa nevi kan vara närvarande vid födseln (så kallad ”medfödd nevi”)., Nevi fortsätter vanligtvis att utvecklas till tidig vuxen ålder, med många patienter som har förändrade molmönster i tonåren och tidigt 20-tal. n utveckling av nya vanliga nevi tenderar att sakta ner när patienten fortsätter att åldras, även om nya nevi kan fortsätta att utvecklas till 40-talet och därefter.

Nevi finns nästan universellt hos den vuxna befolkningen, med den genomsnittliga kaukasiska vuxna som har mellan 15 och 40 nevi som är minst 2 mm i diameter (Figur 1). Icke-kaukasier har i genomsnitt färre nevi än kaukasier gör., En klassisk vanlig förvärvad nevus (även kallad ”vanlig nevus”) är typiskt mindre än 5 mm i största diameter, rund, symmetrisk och ganska väl avgränsad i sitt kliniska utseende, med en jämn brun pigmentering, även om pigmenteringsintensiteten kan variera enormt från solbränna till nästan svart.

Figur 1.

vissa nevi kan förekomma amelanotisk vid klinisk undersökning, med de nevi som visas röda snarare än bruna, utan uppenbar pigmentering. Nevi kan vara antingen makulär eller papulär, beroende på placeringen av melanocyter i huden, med papulära lesioner som har mer melanocyter i dermis än makulära lesioner.

dysplastisk Nevi

Nevi som har oregelbundna egenskaper kallas vanligen ”dysplastisk nevi” eller ”atypisk nevi” (figurerna 2-7)., Användningen av termen ”dysplastisk nevus” är förvirrande och kontroversiell, eftersom termen används för att beskriva båda lesionerna med ett atypiskt kliniskt utseende på huden såväl som de med ett atypiskt utseende mikroskopiskt; dessa är två överlappande men inte identiska grupper., Det har föreslagits att termen ”dysplastiska nevus” undvikas helt, med termen ”atypiska nevus” som används för kliniskt atypiska lesioner, och termen ”nevus med arkitektonisk störning och cytologisk atypi” användas för nevi med mikroskopisk dysplasi, även om termen ”dysplastisk nevus” (även kallad ”Clarks nevus”) fortfarande är utbredd för att beskriva båda typerna av lesioner.

Figur 2.

Figure 3.

Figure 4.

Figure 5.

Figure 6.

Figure 7.

kliniskt dysplastisk nevi

det finns ingen allmänt accepterad definition för kliniskt dysplastisk nevi, även om alla definitioner delar principen att dessa skador är atypiska i sitt utseende i jämförelse med en ”vanlig” vanlig förvärvad nevus., Vid University of Pennsylvania, centrum där den första författarens praxis används följande kriterier för klinisk dysplasi:

lesionen måste vara minst 5 mm i största diameter

lesionen måste ha viss variation i lesionens färg och viss oregelbundenhet i lesionens kant (antingen är lesionen inte helt rund eller lesionens kant är inte särskilt skarp, med viss ”fuzziness” till kanten, vilket gör det svårt att berätta exakt var lesionen slutar

det måste finnas minst en del av lesionen lesion som är makulär.,

men andra platser använder olika kriterier, med en annan storlek cutoff används, eller i vissa fall, inte används alls.

utöver ovanstående kriterier kan kliniskt dysplastisk nevi variera från ”vanlig” vanlig förvärvad nevi på andra sätt. Dysplastiska nevi är ofta mer ovoid än runda. Dessutom kan lesionen ha portioner som är papulära och portioner som är makulära. Ett sådant mönster är det så kallade ”stekt ägget” – utseendet, där den centrala delen av en dysplastisk nevus höjs med en perifer makulär komponent., Patienter som har dysplastisk nevi har ofta ett ökat antal vanliga förvärvade nevi också.

differentialdiagnosen för nevi och dysplastiska nevi innefattar kliniskt andra pigmenterade hudskador, såsom seborrheiska keratoser, lentigener och pigmenterade basalcellscancer samt melanom. Dermoskopi kan vara till hjälp för att bestämma härstamning samt diagnos. Den definitiva bestämningen av diagnosen kan endast göras genom mikroskopisk undersökning, vilket ofta innebär att lesionen måste biopsieras.,

mikroskopiskt dysplastisk nevi

de definierande egenskaperna för mikroskopiskt dysplastisk nevi är ganska olika; vissa korrelerar med kliniska egenskaper, men vissa gör det inte. Inte alla kliniskt atypiska nevi kommer att visa arkitektonisk störning och cytologisk atypi mikroskopiskt och vice versa. Mikroskopiskt kan dysplastiska nevi (DN) vara sammansatta eller funktionella melanocytiska proliferationer (figurerna 8-10). Liksom vid definitionen av en kliniskt dysplastisk nevus kommer kriterierna för att diagnostisera en nevus med mikroskopisk dysplasi att variera beroende på institutionen., Vid MD Anderson Cancer Center, heminstitutionen för de två sista författarna till detta manuskript, innehåller beteckningen av ett mikroskopiskt dysplastiskt nevus följande kriterier:

ett absolut krav på närvaro av ett värd svar på den atypiska melanocytiska proliferationen, bestående av två komponenter: ett inflammatoriskt infiltrat och ett fibrotiskt svar. Det inflammatoriska infiltratet består av ett variabelt lymfohistiocytiskt infiltrat i den ytliga dermis åtföljd av pigmenterade makrofager., Detta är förknippat med fibroplasi i papillär dermis, som vanligtvis accentueras runt sidorna och spetsarna på rete åsarna.

den histologiska beteckningen av ”dysplasi” i melanocytiska lesioner kräver närvaro av både arkitektonisk störning och slumpmässig cytologisk atypi av melanocyter., Vid MD Anderson Cancer Center utvärderas arkitektonisk atypi baserat på följande sex parametrar: circumscription (huruvida den junctional proliferationen slutar i ett distinkt bo eller som en otydlig proliferation av enskilda celler mot lesionens periferi), kohesivitet hos bon, sammanflöde (oavsett om det finns fusion mellan intilliggande rete i större än 50% av lesionen), symmetri av lesionen och/eller det associerade värdresponsen, närvaron av uppåtgående pagetoidmigration (suprabasala melanocyter) och en proliferation av enskilda cellmelanocyter som dominerar över bon., Den cytologiska atypi som finns i DN beskrivs klassiskt som ”slumpmässig” snarare än enhetlig och innefattar sådana förändringar som cytoplasmatisk och nukleär utvidgning, nukleär pleomorfism med anisochromatism och närvaron av en variably iögonfallande nukleolus. Cytologisk atypi bedöms genom att jämföra melanocyternas nukleära storlek längs dermal-epidermal korsningen till den hos de intilliggande keratinocyterna.

ett mikroskopiskt dysplastiskt nevus kan vara antingen junctional eller förening., I allmänhet består en junctional DN av en proliferation av en variabel kombination av singel och kapslade melanocyter längs dermal-epidermal korsningen med ett värdrespons, arkitektonisk typi och cytologisk atypi enligt definitionen ovan. En förening DN innehåller dessutom en dermal proliferation av kapslade melanocyter som uppvisar mognad, definierad som en progressiv dispersion som enstaka melanocyter bland kollagenfibrer med en samtidig minskning av cellstorlek med nedstigning i dermis., Dessutom uppvisar en förening DN typiskt en junctional proliferation av melanocyter som sträcker sig i sidled bortom de dermala bon av melanocyter (”shouldering”).

figur 8.

Figur 9. – herr talman!

Figur 10.

mikroskopiskt dysplastiska nevi är vanligen graderade enligt en tre-tiered schema—som mild, måttlig och svår—som en funktion av graden av cytologisk och arkitektonisk atypi., Vissa dermatopatologer föredrar en enda klass som innehåller graden av cytologisk och arkitektonisk atypi tillsammans, medan andra föredrar att betygsätta var och en av dessa egenskaper separat.

användningen av immunhistokemi vid utvärdering av melanocytiska lesioner har uppstått som ett användbart hjälptest när beteckningen av godartad kontra malign (dvs mellan DN och melanom) inte är lätt uppenbar enbart på histopatologiska grunder. Standardpanelen av antikroppar som används för dessa typer av lesioner innefattar HMB-45 (anti-gp100), Anti-MART1 och anti-MIB1 (anti-Ki-67)., HMB-45 och MART1 antikroppar belyser omfattningen av den intraepidermala melanocytiska proliferationen: graden av enskilda celler och den uppåtgående pagetoidmigrationen i epidermis.

HMB-45 har särskild nytta som en återspegling av kvaliteten på dermal mognadssekvensen, eftersom melanocyter i en nevus typiskt visar en progressiv minskning av reaktiviteten med antikroppar för HMB-45 med nedstigning i dermis (detta speglar den morfologiska mognadssekvensen som beskrivs ovan)., Däremot saknar melanom mognad i sin dermala komponent och uppvisar som sådan patchy reaktivitet med antikroppar mot HMB-45. Slutligen bedöms det proliferativa indexet av MIB-1.

Nevi (banal eller DN) uppvisar typiskt mindre än 1% till 5% märkning med MIB1 (anti-Ki-67) och reaktiva celler bör begränsas till ytliga dermis (dvs minskat proliferativt index med nedstigning i dermis). Däremot uppvisar melanom en mycket högre proliferativ hastighet med MIB1, och reaktivitetsmönstret är heterogent och fläckigt—förekommer slumpmässigt inom den dermala komponenten., Vid MD Anderson Cancer Center används en dubbel immunhistokemisk studie (en kombination av antikroppar för MART-1 och Ki-67) för att förbättra förmågan att diskriminera det proliferativa indexet i melanocyter specifikt. Detta är särskilt användbart i melanocytiska lesioner som innehåller en uttalad infiltration av bakgrundslymfocyter.

Vem är i riskzonen för att utveckla denna sjukdom?

nästan alla vuxna kommer att ha minst en melanocytisk nevus någonstans i huden., Antalet vanliga förvärvade nevi verkar vara relaterat både till genetiska aspekter (med vissa familjer som är mer ”moley” än andra; en ökad molantal ses också hos rättvisare patienter och de med ljusare ögon eller hårfärg) och till solexponering, med ett större antal vanliga nevi som finns hos patienter med en mer omfattande historia av solexponering. Det har uppskattats att 55% – 60% av variationen mellan två olika personer när det gäller antalet mol som finns på deras hud beror på genetisk smink, med resten av skillnaden som kommer från miljöfaktorer.,

förutom att vara vanligare hos patienter med en mer omfattande solexponering historia, vanliga förvärvade nevi finns i ökat antal på delar av kroppen som är klassiskt Sol-exponerade. Så kallade” dubbeltäckta ” områden, som skinkorna, där man vanligtvis bär två lager av kläder, har vanligtvis färre vanliga nevi än delar av kroppen som är klassiskt solskyddade.,

däremot verkar kliniskt dysplastiska nevi inte ha lika starkt samband med solexponering som vanligt förvärvad nevi do, där en högre andel dysplastiska nevi finns i dubbeltäckta områden än man skulle se med vanligt förvärvad nevi. Dyplastisk nevi har dock fortfarande ett samband med solexponering, särskilt intermittent solexponering, med dysplastiska nevi hittades med största frekvens på bålen jämfört med armar och ben eller huvud och hals.,

uppskattningar av den andel av befolkningen som har minst en kliniskt dysplastisk nevus varierar från 5% till 25% beroende på definition och befolkning, med 10% som en vanlig siffra för den vuxna kaukasiska befolkningen i USA.

Vad är orsaken till sjukdomen?

patofysiologi

Nevi är normala tillväxter som finns nästan universellt hos vuxna. Cirka 80% av benigna nevi har emellertid en mutation i BRAF, en medlem av RAF-kinasfamiljen av serin – /treoninspecifika proteinkinaser., Den typiska mutationen är en enda bas substitution från tymin till adenin vid nukleotid 1799, med en resulterande substitution av valin för glutaminsyra vid kodon 600 (V600E). Att cirka 80% av nevi har BRAF-mutationer, en högre andel än 60% som ses i melanom, gör det klart att BRAF-mutationer inte är det enda viktiga steget i patogenesen av melanom. Det exakta förhållandet mellan BRAF-mutation och melanomutveckling är fortfarande oklart.

mutationer i NRAS (neuroblastoma RAS) har också hittats i dysplastiska nevi såväl som melanom., Mutationer i CDKN2A-genen (cyklinberoende kinasinhibitor 2A) kan ses hos vissa patienter med stort antal nevi och en familjehistoria av melanom. CDKN2A-genen kodar för P16, ett tumörsuppressorprotein som spelar en roll i cellcykelreglering.

systemiska konsekvenser och komplikationer

termerna ”dysplastiskt nevus syndrom” eller ”atypiskt molsyndrom” har använts av vissa författare., Som med termen ”dysplastisk nevus”, kriterierna för syndromet varierar beroende på författaren, men innebär en patient som har minst en kliniskt dysplastisk nevus och, beroende på författaren, potentiellt ett ökat antal vanliga nevi eller flera dysplastiska nevi. Termen ”familjär atypisk multipel mol melanom syndrom (FAMMM)” används också av vissa författare för att beskriva en patient med atypiskt molsyndrom och en familjehistoria av melanom.,

med ett ökat antal vanliga nevi är en riskfaktor för melanom, där de som har 16 – 40 nevi har en ökad risk på 1, 7-faldig jämfört med de med 0-15 nevi och de med över 100 nevi har en ökad risk på 7-faldig. En enda kliniskt dysplastisk nevus ökar oddsen för melanom ungefär två gånger, med högre odds med fler lesioner. Att ha 5 eller fler dysplastiska nevi ökar risken ca 6-faldigt.,

även om kliniskt dysplastiska nevi är en riskfaktor för utveckling av melanom, är det oklart om dysplastiska nevi själva har en ökad risk för att bli melanom, eller om dysplastiska nevi endast är en markör för arv av en högriskgenetisk profil., Data om förhållandet mellan melanom och en prekursor dysplastisk nevus är mycket oklart, delvis eftersom diagnosen melanom endast kan göras på mikroskopisk undersökning när lesionen avlägsnas, vid vilken tidpunkt melanom kan ha utrotat en potentiell prekursorskada, vilket gör det svårt att avgöra om melanom uppstod de novo eller från en föregångare.

behandlingsalternativ

Nevi och dysplastiska nevi är godartade lesioner och behöver inte nödvändigtvis avlägsnas om diagnosen av en godartad lesion är uppenbar vid klinisk undersökning., Det finns i allmänhet liten indikation för att alla patientens stabila nevi ska tas bort grossist. Men om diagnosen är i fråga och det är övervägande att en lesion kanske inte är en nevus men i själva verket ett melanom, skulle en biopsi hjälpa till att fastställa diagnosen.

om en biopsi skulle utföras av en melanocytisk lesion, skulle det i allmänhet vara att föredra att en excisionell biopsi görs, försöker ta bort hela lesionen, snarare än en provtagningsbiopsi., En utvärdering av asymmetri och andra arkitektoniska egenskaper kan vara viktig för att göra en noggrann diagnos av en melanocytisk lesion, och en sådan utvärdering är inte alltid möjlig med en provtagningsbiopsi. Med detta sagt utförs en provtagningsbiopsi ibland under vissa omständigheter, till exempel med en stor lesion i ett kosmetiskt känsligt område där det finns låg misstanke om att lesionen är melanocytisk.

som nämnts tidigare betygsätter många centra nivån av atypi i mikroskopiskt dysplastisk nevi i olika kategorier, såsom mild/måttlig/svår cytologisk atypi., Vid många sådana centra är det vanligt att behandlingsalternativen hos en dysplastisk nevus varierar beroende på nivån av atypi. med en allmän trend mot att leta efter en högre grad av försäkran om att lesionen har tagits bort helt med högre nivåer av atypi. Det finns dock inga randomiserade kontrollstudier som undersöker nevi: s naturhistoria med specifika nivåer av mikroskopisk dysplasi, och det finns inte heller studier som undersöker resultat hos patienter som har haft eller som inte har haft fullständigt avlägsnande av dysplastisk nevi., I vårt centrum, för en lesion med måttliga eller svåra nivåer av dysplasi, skulle vi vanligtvis rekommendera någon klinisk residuum avlägsnas kirurgiskt, men det protokollet följs inte universellt.

Optimal terapeutisk metod för denna sjukdom

optimalt måste patienter följas för eventuella förändringar för melanom, genom klinisk undersökning, fotografering, digital bildbehandling och biopsier av misstänkta skador. Sun försiktighetsåtgärder och självundersökningar är avgörande. Hittills har aktuella behandlingar med retinoider inte varit mycket effektiva., Andra tekniker, såsom laserkirurgi, rekommenderas inte eftersom de inte kan helt ta bort nevi.

patienthantering

patienter med ett ökat antal vanliga förvärvade nevi eller med dysplastisk nevi löper ökad risk för melanom jämfört med den genomsnittliga personen., Många skulle rekommendera att en sådan patient har en fullständig hudundersökning minst årligen av en läkare, förutom månatlig självundersökning hemma, även om det inte finns några randomiserade kontrollförsök som fastställer att denna rekommendation har någon klinisk inverkan på antalet eller egenskaperna hos melanom som detekteras.

ovanliga kliniska scenarier att överväga vid patienthantering

patienter med ett ökat antal vanliga förvärvade nevi eller som har dysplastisk nevi som har andra riskfaktorer för melanom kan behöva en närmare uppföljning.

Vad är bevisen?,

Metcalf, JS, Majs, JC. ”Clarks nevus”. Semin Cutan Med Surg Mar. vol. 18. 1999. sid 43-6. (En översikt över dysplastiska nevi.)

Prieto, VG, Shea, CR. ”Användning av immunohistokemi i melanocytiska lesioner”. J Cutan Pathol Nov. vol. 35. 2008. s. 1-10. (En diskussion om hur immunhistokemiska tekniker kan vara till nytta när man försöker göra mikroskopiska diagnoser för melanocytiska lesioner.)

Shea, CR, Vollmer, RT, Prieto, VG. ”Korrelerar arkitektonisk störning och cytologisk atypi i Clark (dysplastisk) melanocytisk nevi”. Hum Pathol Maj. vol. 30. 1999. s. 500-5., (Hur cytologisk atypi och arkitektonisk störning spelar in i mikroskopisk diagnos av dysplastisk nevi.)

Thomas, NE. ”BRAF Somatiska mutationer i malignt melanom och melanocytisk naevi”. Melanom Res.vol. 16. 2006. s. 97-03. (En översikt över BRAF-mutationer i melanom och nevi.)

Torres-Cabala, CA, Plaza, JA, Diwan, AH, Prieto, VG. ”Allvarlig arkitektonisk störning är en potentiell fallgrop vid diagnos av små melanocytiska lesioner”. J Cutan Pathol. vol. 37. 2010. sid 860-5., (Hur man ska vara försiktig med användningen av arkitektoniska störningar när man gör mikroskopiska diagnoser av melanocytiska lesioner.)