Menin partners har identifierats i kärn-och cytoplasmiska fack (Poisson et al., 2003); dessa har inkluderat en mängd transkriptionella regulatoriska, cytoskeletala och DNA-bearbetnings-och reparationsproteiner (Agarwal et al., 2005). Ingen av meninpartnerna eller meninbanorna har ännu visat sig vara kritisk hos men1 tumorigenes eller hos Menin normal fysiologi.,
Menin-Nm23: genom interaktion med en putativ tumörmetastassuppressor, nm23H1/nukleosiddifosfatkinas (nm23) kan Menin reglera en Gtpasaktivitet (Yaguchi et al., 2002).
Menin-ASK: aktivatorn för S-faskinas (ASK) är en komponent i CELLDELNINGSCYKELN (CDC) – kinaskomplexet, avgörande för cellproliferation, och det interagerar med menin. Menin kan hämma ASK-inducerad cellproliferation in vivo (Schnepp et al., 2004).
Menin-Glialfibrillärt surt Protein (GFAP): Menin interagerar med mellanliggande filamentproteiner, såsom GFAP och vimentin., Menin och GFAP colocalize vid S-G2-fasen i cellcykeln i gliomceller. En sådan interaktion kan fungera som ett cytoplasmiskt sekvesteringsnätverk för Menin vid S och tidig G2-fas i cellcykeln (Huang et al., 1999). Menin kan ha en hämmande roll innan S-fasen börjar, och den måste överföras till cytoplasman för att S-fasen ska kunna fortsätta (Suphapeetiporn et al., 2002; Lin m.fl., 2003). Således kan det mellanliggande filamentnätet sequestera menin bort från kärnan och dess målgener (Lopez-Egido et al., 2002).,
Menin-Jun D: Menin interagerar i flera olika testsystem direkt med JunD, en medlem av AP1-familjen av transkriptionsfaktorer – undertrycker junds transkriptionsaktivitet (Agarwal et al., 1999). Studier har visat att menin binder direkt till Fullängdsformen av JunD (FL-JunD) under normala förhållanden som omvandlar JunD till en tillväxtdämpare, medan junD fungerar som tillväxtpromotor när den inte kan binda menin (Yazgan et al., 2001; Agarwal et al., 2003). Junds omvandling till en onkogen kan vara en del av men1-associerad tumorigenes.,
Menin-MLL: Immunoprecipitation av menin visade att menin kunde associeras med flera proteiner i ett stort komplex. Komponenterna i det mänskliga komplexet är mycket homologa mot komponenterna i ett jästtranskriptionskomplex, kallad kompass (Hughes et al., 2004). Intressant har menin ingen homolog i jäst. Menins direkta interaktion i det mänskliga komplexet verkar vara med mll1 eller mll2. Mll1 har studerats i detalj som den blandade härstamning leukemi protein som genomgår ombildning som orsaken i många leukemier., Menins interaktion med MLL1 i hematopoiesis eller leukemogenes verkar vara som en tillväxtpromotor; i detta läge står det inte för tillväxtundertryck i men1-processen (Yokoyama et al., 2005). Mll1-komplexet kan emellertid också verka på promotorn av P18-och p27-generna, där dess uttryck av dessa gener resulterar i tillväxtundertryck (Milne et al., 2005).
Menin-transformerande tillväxtfaktor β (TGFß): TGFß: s roll i tumorigenes är komplex., Det kan stimulera tumorigenes, orsakar tumörcell invasion och metastaser, medan det i allmänhet orsakar tillväxt hämning i normala celler, inklusive epiteliala, endoteliala och fibroblastiska celler. Aktivering av TGFß-receptorn stimulerar transkriptionsfaktorer i Smad-familjen, som överför dess effekter till kärnan. TGFß ökar uttrycket av menin på ett dosberoende sätt; omvänt stör en minskad menin TGFß-medierad hämning av cellproliferation i endokrina celler (Kaji et al., 2001)., TGFß utövar tillväxthämmande och transkriptionella svar genom Smad2 och Smad3, som associerar med den gemensamma mediatorn Smad4 efter receptormedierad fosforylering av flera substrat. Translokation av detta komplex i kärnan leder till det ökade uttrycket av specifika målgener. Menin har visat att fysiskt interagera med Smad3, och osäkra menin funktion blockerar Smad3-medierad transkriptionell effekter av TGFß (Kaji et al., 2001)., Nedsatt TGFß-signalering kan störa det balanserade cellulära stabila tillståndet och trycka cellerna mot olämplig tillväxt och tumörbildning.
Menin-insulinliknande tillväxtfaktorbindande Protein 2 (IGFBP-2): Menin kan också kontrollera proliferation genom undertryckande av endogen IGFBP-2, som hämmar cellproliferation inducerad av IGFs och av TGFß (la et al., 2004b). Meninmedierad undertryckande av IGFBP-2 utförs åtminstone delvis genom förändring av kromatinstrukturen hos IGFBP-2-genpromotorn (La et al., 2004b). La et al., (2006) visade nyligen att subtila mutationer i Menin NLSs äventyrar menins förmåga att undertrycka uttryck av IGFBP-2-genen.
Menin-Fanconi anemi Komplementeringsgrupp D2 (FANCD2) Protein: Menin interagerar med FANCD2, en av de sju muterade generna i Fanconi anemi. FANCD2 är inblandad i en BRCA1-medierad DNA-reparationsväg. Samspelet mellan menin och FANCD2 förstärks av γ-strålning och kan regleras genom fosforylering, vilket ytterligare förbättrar funktionen av dessa proteiner i DNA-reparation (Jin et al., 2003)., Intressant, tidigare studier visade att lymfocyter från patient med heterozygot men1 mutation uppvisar en för tidig centromere division, vilket tyder på en möjlig roll av menin för att kontrollera DNA-integritet (Sakurai et al., 1999). Dessutom uppträdde överkänslighet mot alkylerande medel hos lymfocyter från patienter med men1 (Itakura et al., 2000) indikerar en möjlig roll av menin som en negativ regulator för cellproliferation efter en typ av DNA-skada (Ikeo et al., 2000).,
Menin-replikation Protein A (RPA): Menin interagerar med den andra subenheten i rpa-komplexet, vilket krävs för DNA-replikation, rekombination och reparation och är involverad i reglering av apoptos och genuttryck (Sukhodolets et al., 2003).
Menin-Nukleära FactorkB (NFkB): Menin interagerar specifikt med tre medlemmar av NFkB familj (Heppner et al., 2001). Dessa transkriptionsfaktorer är viktiga regulatorer av det cellulära svaret på stress., Menin verkar som en hämmare av nfiskb-medierad transkriptionell aktivering i ett stort mediatorkomplex för att undertrycka eller rekrytera andra repressorer, såsom histondeacetylaser.
Lämna ett svar