Multidrogresistenta Pseudomonas aeruginosa infektioner: svårt att behandla, men hoppas vid horisonten?

Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) är en aerob, gramnegativa baciller som kan hittas överallt i jord, växter och sjukhus reservoarer av vatten, inklusive duschar, sänkor och toalettvatten.,1 en ny rapport från National Healthcare Safety Network, som sammanfattar vårdrelaterade infektioner från 4515 amerikanska sjukhus från 2011 till 2014, rapporterades vara den sjätte vanligaste nosokomialpatogenen övergripande och näst vanligaste patogenen i ventilatorrelaterad lunginflammation (VAP) på amerikanska sjukhus.2 på nationell nivå visade sig P. aeruginosa ha resistens eller intermediär mottaglighet för minst 1 karbapenem hos 19, 3% (4365/22,593) av isolat, resistenta mot minst 1 aminoglykosid hos 9,7% (2631/27, 197) av isolat, resistenta mot antingen cefepim eller ceftazidim hos 10.,3% av isolaten (2763/26,772) resistenta mot minst 1 fluorokinolon hos 21,6% (5808/26,897) av isolat, resistenta mot piperacillin/tazobaktam hos 10,0% (2378/23,662) av isolat och multidrugresistent (MDR) hos 14,2% (3871/27, 289) om isolat.3

denna höga resistensnivå kan hänföras till de multipla inneboende resistensmekanismer som P. aeruginosa kan uttrycka, inklusive beta-laktamasproduktion, effluxmedierad och porinrelaterad resistens och modifiering av målplatsen.,4 dessa mekanismer är ofta närvarande i kombination, vilket gör att ett brett spektrum av antibiotika blir ineffektiva mot ett givet P. aeruginosa-isolat. Produktionen av beta-laktamasenzymer representerar 1 av de mest framträdande motståndsmekanismerna som används av P. aeruginosa. AmpC beta-laktamas I P. aeruginosa är ett kromosomalt medierat beta-laktamas som naturligt induceras av närvaron av vissa beta-laktamer och beta-laktamhämmare, vilket ger naturlig resistens mot lägre penicilliner och cefalosporiner.,5 även om induktionen av AmpC beta-laktamas ger resistens mot ett antal beta-laktamantibiotika, är det hyperproduktionen eller” derepression ” av AmpC genom kromosomal mutation, vilket ger resistens mot ett antal antipseudomonala medel, såsom piperacillin/tazobaktam.6

För P., aeruginosa att förvärva resistens mot medel såsom karbapenemer och cefepim, andra mekanismer av resistens är vanligtvis närvarande i kombination med hyper produktion av AmpC beta-laktamas, såsom överexpression av effluxpumpar (karbapenemer), produktion av andra beta-laktamaser, eller nedreglering av porinproduktion (karbapenemer och cefepim).5 Slutligen kan P. aeruginosa uttrycka resistens mot icke-beta-laktamantibiotika genom antibiotikamålmodifiering. De 2 mer framträdande antibiotikaklasserna som är mottagliga för denna resistensmekanism är fluorokinoloner och aminoglykosider.,4

…men det finns hopp i horisonten?

två nyligen godkända läkemedel ger betydande aktivitet mot multiresistenta P. aeruginosa-infektioner. Dessutom kan 2 medel i fas 2/3-studier expandera armamentariet ytterligare. Tabellen beskriver utvecklingsstadiet för dessa 4 medel, mekanismen för ökad aktivitet hos dessa medel mot P. aeruginosa och läkemedlets in vitro-styrka. I synnerhet har 1 nyligen godkänt medel (meropenem-vaborbaktam) och flera utvecklingsmedel (aztreonam-avibaktam, finafloxacin, plazomicin) i allmänhet aktivitet mot P., aeruginosa men erbjuder lite extra aktivitet mot MDR-isolat. Nedan diskuterar vi tillgängliga kliniska data för de nyligen godkända agenterna.

nyligen godkända läkemedel med ökad aktivitet mot P. AERUGINOSA

Ceftazidim-Avibaktam

kliniska prövningar

under 2015 godkände FDA ceftazidim-avibaktam för behandling av komplicerade intraabdominella infektioner (cIAIs) i kombination med metronidazol och komplicerade urinvägsinfektioner (cUTIs), inklusive pyelonefrit, hos vuxna patienter. Den FDA-godkända dosen för båda indikationerna är 2.,5 gram var 8: e timme hos patienter med kreatininclearance större än 50 mL/ minut. I fas 3 cIAI-studier visade ceftazidim-avibaktam behandlingsfrekvens på minst 90% för både ceftazidimkänsliga och ceftazidimresistenta P. aeruginosa-infektioner, utan någon statistiskt signifikant skillnad som observerades jämfört med meropenemarmen.7, 8

i fas 3-cUTIs-studier isolerades P. aeruginosa sällan (~5% av isolaten), med mikrobiologiska svarsfrekvenser för P. aeruginosa-infektioner liknande mellan Ceftazidime/avibaktam och doripenem-armarna.,REPRISE var en patogen-riktad fas 3 studie som specifikt inskrivna patienter med ceftazidim-resistenta enterobacteriaceae och P. aeruginosa cUTIs och cIAIs.För cUTIs på grund av P. aeruginosa var det mikrobiologiska svaret 79% och 60% med ceftazidim/avibactam respektive bästa tillgängliga behandling (oftast en carbapenem). Två patienter i studien hade cIAIs på grund av P. aeruginosa( 1 i varje behandlingsarm); båda hade ett gynnsamt mikrobiologiskt svar. REPROVE var en nyligen genomförd fas 3-studie där ceftazidim/ avibactam jämfördes med meropenem för nosokomial pneumoni.,Den näst vanligaste gramnegativa patogenen var P. aeruginosa, isolerad från cirka 30% av patienterna. Ceftazidim / avibactam visade att meropenem inte var underlägset för det primära effektmåttet för klinisk botemedel hos alla patienter (per-patogen analys är ännu inte tillgänglig).

erfarenhet för MDR P. aeruginosa

ett fall serie beskrev framgångsrik behandling av 2 patienter med extremt läkemedelsresistenta (XDR) P. aeruginosa infektioner med användning av kombinationen av ceftazidime/avibaktam och kolistin. Den första patienten hade XDR P., aeruginosa bakteriemi med septisk emboli till lungorna. Den andra patienten hade XDR P. aeruginosa bihåleinflammation och meningit. Båda patienterna behandlades tidigare med meropenem i kombination med kolistin, utan klinisk förbättring, innan de startades på ceftazidim/avibaktam vid 2,5 g/8 h plus kolistin vid 2 MU/8 h. båda patienterna visade klinisk och radiologisk upplösning med ceftazidim/avibaktam.,12

Ceftolozane-Tazobactam

kliniska prövningar

Ceftolozane-tazobactam godkändes av FDA 2014, strax innan ceftazidime-avibactam godkändes för samma indikationer. Den FDA-godkända dosen för båda indikationerna är 1, 5 g / 8 h hos patienter med kreatininclearance större än 50 mL / minut. I fas 3-studien ASPECT-cIAI visade ceftolozane/tazobaktam plus metronidazol att meropenem inte var underlägset i primär endpoint för klinisk härdningshastighet vid test av cure-besök; för infektioner orsakade av P., specifikt för aeruginosa var den kliniska behandlingsfrekvensen 100% med ceftolozan / tazobaktam och 93, 1% med meropenem.I fas 3-ASPECT-cUTI-studien studerades ceftolozan / tazobaktam mot levofloxacin; i infektioner orsakade av P. aeruginosa specifikt var mikrobiologisk utrotning högre med ceftolozan/tazobaktam (85, 7%) jämfört med levofloxacin (58, 3%), även om statistiska slutsatser inte kunde dras baserat på det lilla provet.,En fas 3-studie med avseende på nosokomial pneumoni pågår (NCT02070757), där ceftolozane/tazobaktam kommer att studeras med en högre dos på 3 G/8 timmar och patienter i jämförelsearmen kommer att få meropenem.

erfarenhet av MDR P. aeruginosa

klinisk erfarenhet av ceftolozane / tazobactam för MDR P. aeruginosa har beskrivits i flera fallserier och retrospektiva studier, främst med lunginflammation. I en retrospektiv granskning av 21 patienter som behandlades med ceftolozan / tazobaktam för MDR P. aeruginosa-infektioner (86% med lunginflammation) var den kliniska framgångsfrekvensen 71%., Uppkomsten av resistens mot ceftolozan / tazobaktam hittades hos 3 patienter och inträffade så snabbt som 8 dagar efter behandling.I en retrospektiv genomgång av 12 patienter med MDR P. aeruginosa-infektioner resulterade bärgningsterapi med ceftolozan/tazobaktam i mikrobiologisk utrotning inom 30 dagar hos 83% av patienterna. 2 av dessa patienter växte emellertid senare P. aeruginosa resistent mot ceftolozan / tazobaktam, varav 1 upplevde klinisk återfall.,16 i ett annat fall serie av 3 patienter, ceftolozane / tazobaktam användes framgångsrikt vid behandling av vårdrelaterade och VAP sekundära till MDR P. aeruginosa. Alla patienter hade tidigare behandlats med meropenem eller ciprofloxacin, och alla isolat var känsliga för ceftolozane/tazobaktam med en minsta hämmande koncentration (MIC) av 1 mikrogram/mL eller mindre. Ceftolozan / tazobaktam doserades vid 3 G / 8 h och alla 3 patienter botades med mikrobiologisk utrotning.,17 Även om uppgifterna är mer begränsad, ceftolozane/tazobaktam har också använts i behandling av blodomloppet infections18,19, hud och mjuk vävnad infections20,21, osteomyelitis22, mycotiska pseudoanerysm23, en left ventricular assist device infection24, och en cystisk fibros pulmonell exacerbation (i en dos av 3 g/8 h) på grund av MDR P. aeruginosa.25

JÄMFÖRANDE VERKSAMHET CEFTAZIDIME/AVIBACTAM OCH CEFTOLOZONE/TAZOBAKTAM

Ceftolozane/tazobaktam verkar ha större för in vitro-aktivitet mot P., aeruginosa än ceftazidim / avibaktam, särskilt mot stammar med meropenemresistens. Två studier som jämför aktiviteten hos dessa läkemedel mot meropenemresistent P. aeruginosa har publicerats.26,27 båda studierna rapporterade MIC-distributioner som visade mer potent aktivitet med ceftolozan / tazobaktam än med ceftazidim / avibaktam. En högre andel isolat hade Ceftazidim / avibaktammik vid brytpunkten för känslighet (8 mg/l) jämfört med ceftolozan/Tazobaktammik., I motsats till de stora övervakningsstudierna, som rapporterar mottaglighetsfrekvenser som är större än 85% för båda läkemedlen, beskrevs mycket lägre mottaglighetsfrekvens i en utvärdering av beta-laktamresistenta P. aeruginosa-patientisolat från Los Angeles-områdessjukhus.Som förväntat var en större andel mottaglig för ceftolozan/tazobaktam än för ceftazidim / avibaktam, men känsligheten var mer blygsam än tidigare rapporterad (72, 5% mot 61, 8%)., Dessa resultat belyser vikten av att använda lokala mottaglighetsdata för att styra beslutsfattandet, eftersom mottaglighetsgraden kan variera kraftigt beroende på lokala resistensmönster. Av obs, endast 9% av ceftolozane/tazobaktam-resistenta isolat var känsliga för ceftazidime/avibactam, medan 36% av ceftazidime/avibactam resistenta isolat var känsliga för ceftolozane/tazobaktam, igen vilket tyder på att ceftolozane/tazobaktam kan ha större nytta som en sista linjens behandling alternativ mot MDR P. aeruginosa.,

det verkar finnas en blygsam effektfördel och mer klinisk erfarenhet med ceftolozan/tazobactam för MDR P. aeruginosa än med ceftazidime/avibactam. Särskilt oroande är dock de flera rapporterade fallen av uppkomsten av resistens mot ceftolozan/tazobaktam. Huruvida detta är ett problem med ceftazidim / avibactam är i stort sett okänt med tanke på bristen på data för dess användning vid MDR P. aeruginosa-infektioner. Risken för resistensutveckling bör övervägas hos patienter som får återkommande eller dåligt behandlingssvar.,

Obs! Det här är en redigerad version av ett kommande dokument i aktuella rapporter om infektionssjukdomar.

Joshua Garcia är biträdande professor vid Institutionen för apotekspraxis vid Marshall B. Ketchum University College of Pharmacy. Han fick en PharmD från University of Sciences—Philadelphia College of Pharmacy och avslutade båda åren av forskarutbildningen (PGY-1 & PGY-2-Smittsamma Sjukdomar) vid University of California i San Fransisco (UCSF). Han är en aktiv medlem av SIDP.

dr., Gruenberg är biträdande professor i Klinisk Farmaci vid University of California i San Fransisco (UCSF School of Pharmacy. Hon fick en PharmD från UCSF och avslutade forskarutbildning på Northwestern Memorial Hospital (PGY-1) och UCSF (PGY-2-infektionssjukdomar/utbildning). Hon är en aktiv medlem av SIDP.

Lynn Nguyen är närvarande på att slutföra hennes PGY-2 specialitet uppehållstillstånd utbildning i infektionssjukdomar vid University of California i San Fransisco (UCSF) Medical Center., Hon tog en PharmD från University of Texas i Austin College of Pharmacy och avslutade PGY-1 residency utbildning på Veterans Affairs San Diego Hälso-och sjukvården. Hon är en aktiv medlem av SIDP.

Dr MacDougall är professor i klinisk farmaci vid University of California i San Fransisco (UCSF School of Pharmacy och klinisk farmaceut i infektionssjukdomar farmakoterapi vid UCSF Medical Center., Han fick en PharmD från UCSF, och fick forskarutbildning vid Duke University (PGY-1), UCSF (PGY-2 – Smittsamma Sjukdomar), och Virginia Commonwealth University (ID fellowship). Han är en aktiv medlem av SIDP.

1. Jefferies JMC, Cooper T, Yam T, Clarke SC. Pseudomonas aeruginosa utbrott i neonatal intensivvårdsavdelning-en systematisk genomgång av riskfaktorer och miljökällor. J Med Microbiol. 2012;61(8):1052-1061. doi:10.1099/jmm.0.044818-0.
2. Weiner LM, Webb AK, Limbago B, et al., Antimikrobiella resistenta patogener i samband med vårdrelaterade infektioner: sammanfattning av data som rapporterats till det nationella hälsovårdsnätverket vid centers for disease control and prevention, 2011-2014. Infect Control Amp Hosp Epidemiol. 2016;37(11):1288-1301. doi: 10.1017 / is.2016.174.
3. Nationella Hälso-och Säkerhet Nätverk. NHSN antibiotikaresistens data. CDC webbplats. gis.cdc.gov/grasp/PSA/index.html. Nås Den 13 December 2017.
4. Strateva T, Yordanov D. Pseudomonas aeruginosa – ett fenomen av bakteriell resistens. J Med Microbiol. 2009;58(9):1133-1148. doi:10.,1099/jmm.0.009142-0.
5. Wolter DJ, Lister PD. Mekanismer för β-laktamresistens bland Pseudomonas aeruginosa. Curr Farmaceutisk Design. 2013;19(2):209-222. eurekaselect.com/104921/article. Publicerad 31 December 2012. Nås Den 13 December 2017.
6. Juan C, Moya B, Perez JL, Oliver A. stegvis uppreglering av Pseudomonas aeruginosa kromosomalt cefalosporinas som ger hög beta-laktamresistens innefattar tre AmpD-homologer. Antimikrobmedel Chemother. 2006;50(5):1780-1787.
7. Mazuski JE, Gasink LB, Armstrong J, et al., Effekt och säkerhet av ceftazidim-avibaktam plus metronidazol jämfört med meropenem vid behandling av komplicerad intra-abdominal infektion: resultat från ett randomiserat, kontrollerat, dubbelblint, fas 3-program. Clin Infekterar Dis. 2016;62(11):1380-1389. doi: 10.1093/cid/ciw133.
8. Qin X, Tran BG, Kim MJ, et al. En randomiserad, dubbelblind fas 3-studie som jämför effekten och säkerheten av ceftazidim / avibaktam plus metronidazol jämfört med meropenem för komplicerade intraabdominella infektioner hos inlagda vuxna i Asien. Int J Antimikrob Medel. 2017;49(5):579-588. doi: 10.1016/j.ijantimicag.,2017.01.010.
9. Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell ’ S, et al. Ceftazidim-avibaktam kontra doripenem för behandling av komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive akut pyelonefrit: RECAPTURE, en fas 3 randomiserade försöksprogram. Clin Infect Dis Mindre Publ Infect Dis Soc Är. 2016;63(6):754-762. doi: 10.1093/cid/ciw378.
10. Carmeli Y, Armstrong J, Prisa PJ, et al., Ceftazidim-avibactam eller bästa tillgängliga behandling hos patienter med Ceftazidimresistenta Enterobacteriaceae och Pseudomonas aeruginosa komplicerade urinvägsinfektioner eller komplicerade intraabdominella infektioner( REPRISE): en randomiserad, patogenstyrd fas 3-studie. Lancet Infekterar Dis. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30004-4.
11. Torres A. fas 3, randomiserad multicenterstudie av ceftazidim-avibactam jämfört med meropenem hos vuxna med nosokomial pneumoni inklusive ventilatorrelaterad pneumoni (motbevisa). I: Wien, Österrike; 2017.,
12. Xipell M, Bodro M, Marco F, Losno RA, Cardozo C, Soriano A. klinisk erfarenhet av ceftazidim / avibaktam hos patienter med svåra infektioner, inklusive hjärnhinneinflammation och lungabscesser, orsakade av omfattande läkemedelsresistent Pseudomonas aeruginosa. Int J Antimikrob Medel. 2017;49(2):266-268. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2016.11.005.
13. Solomkin J, Hershberger E, Miller, B, et al. Ceftolozane/tazobaktam plus metronidazol för komplicerade intraabdominella infektioner i en tid av läkemedelsresistens: resultat från en randomiserad, dubbelblind, fas 3-studien (ASPECT-cIAI). Clin Infekterar Dis., Februari 2015. doi:10.1093/cid/civ097.
14. Wagenlehner FM, Umeh O, Steenbergen J, Yuan G, Darouiche RO. Ceftolozan-tazobaktam jämfört med levofloxacin vid behandling av komplicerade urinvägsinfektioner, inklusive pyelonefrit: en randomiserad, dubbelblind, fas 3 studie (ASPECT-cUTI). Lancet. 2015;385(9981):1949-1956.
15. Haidar G, Philips NJ, Sköldar RK, et al. Ceftolozane-tazobaktam för behandling av multiresistenta Pseudomonas aeruginosa infektioner: klinisk effektivitet och utveckling av resistens. Clin Infekterar Dis. 2017;65(1):110-120. doi:10.1093/cid/cix182.,
16. Castón JJ, Torre ÁD la, Ruiz-Läger jag, Sorlí ML, Torres V, Torre-Cisneros J. Bärgning Behandling med ceftolozane-tazobaktam för multiresistenta Pseudomonas aeruginosa infektioner. Antimikrobmedel Chemother. 2017; 61.3: e02136-16. doi: 10.1128 / aac.02136-16.
17. Gelfand MS, Cleveland KO. Ceftolozan / tazobaktam behandling av luftvägsinfektioner orsakade av multiresistent Pseudomonas aeruginosa. Clin Infekterade Dis. 2015;61(5):853-855. doi:10.1093 / cid / civ411.
18. Patel UC, Nicolau DP, Sabzwari RK., Framgångsrik behandling av multiresistent Pseudomonas aeruginosa bakteriemi med den rekommenderade renalt justerade ceftolozan / tazobaktamregimen. Infektera Dem. 2016;5(1):73-79. doi:10.1007/s40121-016-0104-3.
19. Hernández-Tejedor En, Merino-Vega CD, Martín-Vivas A, et al. Framgångsrik behandling av Multidrogresistent Pseudomonas aeruginosa genombrott bakteriemi med ceftolozan / tazobaktam. Infektion. 2017;45(1):115-117. doi: 10.1007/s15010-016-0944-5.
20. Sousa Dominguez A, Perez-Rodríguez MT, Nodar En, Martinez-Lamor L, Perez-Landeiro En, Crespo Casal M., Successful treatment of MDR Pseudomonas aeruginosa skin and soft-tissue infection with ceftolozane/tazobactam. J Antimicrob Chemother. 2017;72(4):1262-1263. doi: 10.1093/jac/dkw526.
21. Castaldo N, Givone F, Peghin M, Righi E, Sartor A, Bassetti M. Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa skin and soft-tissue infection successfully treated with ceftolozane/tazobactam. J Glob Antimicrob Resist. 2017;9:100-102. doi:10.1016/j.jgar.2017.02.012.
22. Gentile I, Buonomo AR, Maraolo AE, et al., Successful treatment of post-surgical osteomyelitis caused by XDR Pseudomonas aeruginosa with ceftolozane/tazobactam monotherapy. J Antimicrob Chemother. 2017;72(9):2678-2679. doi:10.1093/jac/dkx172.
23. Aye C, Williams M, Horvath R. Multidrug-Resistant Pseudomonas Mycotic Pseudoaneurysm following Cardiac Transplant Bridged by Ventricular Assistant Device., Multidrug-Resistant Pseudomonas Mycotic Pseudoaneurysm following Cardiac Transplant Bridged by Ventricular Assistant Device. Case Rep Infect Dis. 2017;2017:1402320. doi: 10.1155/2017/1402320.,
24. Peghin M, Maiani M, Castaldo N, et al. Ceftolozan / tazobaktam för behandling av MDR Pseudomonas aeruginosa vänsterkammarhjälp infektion som en bro till hjärttransplantation. Infektion. Oktober 2017. doi: 10.1007/s15010-017-1086-0.
25. Vickery SB, McClain D, Wargo KA. Framgångsrik användning av ceftolozan-tazobaktam för att behandla en lungförstöring av cystisk fibros orsakad av Multidrogresistent Pseudomonas aeruginosa. Pharmacother J Hum Pharmacol Drog Därifrån. 2016;36(10):e154-e159. doi:10.1002/phar.1825.
26. Buehrle DJ, Sköldar RK, Chen L, et al., Utvärdering av in vitro-aktiviteten hos ceftazidim-avibaktam och ceftolozan-tazobaktam mot meropenemresistenta Pseudomonas aeruginosa-isolat. Antimikrobmedel Chemother. 2016;60(5):3227-3231. doi: 10.1128 / aac.02969-15.
27. Grupper M, Sutherland C, Nicolau DP. Multicenter utvärdering av ceftazidime-avibactam och ceftolozane-tazobaktam hämmande aktivitet mot meropenem-nonsusceptible Pseudomonas aeruginosa undersökt prov från blod, luftvägar, sår och slag. Antimikrobmedel Chemother. 2017;61(10):e00875-17. doi: 10.1128 / aac.00875-17.,
28. Humphries RM, Hindler JA, Wong-Beringer En, Miller SA. Verksamhet ceftolozane-tazobaktam och ceftazidime-avibactam mot beta-laktam-resistenta Pseudomonas aeruginosa isolat. Antimikrobmedel Chemother. 2017;61(12):e01858-17. doi: 10.1128 / aac.01858-17.
29. Sader HS, Castanheira M, Flamm RK, Farrell DJ, Jones RN. Antimikrobiell aktivitet av ceftazidim-avibaktam mot gramnegativa organismer som samlats in från amerikanska medicinska centra under 2012. Antimikrobmedel Chemother. 2014;58(3):1684-1692. doi: 10.1128 / aac.02429-13.,
30. Sader HS, Castanheira M, Mendes RE, Flamm RK, Farrell DJ, Jones RN. Ceftazidime-avibactam aktivitet mot multiresistenta Pseudomonas aeruginosa isolerade i AMERIKANSKA vårdcentraler under 2012 och 2013. Antimikrobmedel Chemother. 2015;59(6):3656-3659. doi: 10.1128 / aac.05024-14.
31. Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS, Jones RN. Antimikrobiell aktivitet hos ceftolozane-tazobaktam testad mot Enterobacteriaceae och Pseudomonas aeruginosa med olika resistensmönster isolerade på amerikanska sjukhus (2011-2012). Antimikrobmedel Chemother. 2013;57(12):6305-6310. doi: 10.1128 / aac.01802-13.,
32. Hackel MA, Tsuji M, Yamano Y, Echols R, Karlowsky JA, Sahm DF. In vitro-aktivitet av siderofore cefalosporin, cefiderocol, mot karbapenem-icke-känsliga och multiresistenta isolat av gramnegativa baciller som samlats in över hela världen under 2014-2016. Antimikrobmedel Chemother. November 2017:AAC.01968-17. doi: 10.1128 / aac.01968-17.
33. Lob SH, Hackel MA, Kazmierczak KM, et al. In vitro-aktivitet av imipenem-relebactam mot gramnegativa eskapappatogener isolerade av kliniska laboratorier i USA i 2015 (Resultat från SMART Global Surveillance Program)., Antimikrobmedel Chemother. 2017;61(6):e02209-16. doi: 10.1128 / aac.02209-16.