varningar
ingår som en del av avsnittet försiktighetsåtgärder.
försiktighetsåtgärder
kardiovaskulära störningar
en ökad risk för stroke och DVT har rapporterats med enbart östrogenbehandling. En ökad risk för PE, DVT, stroke och MI har rapporterats vid östrogenbehandling plus progestin. Om någon av dessa händelserförekommer eller misstänks, bör östrogen med eller utan progestinbehandling varafortsättas omedelbart.,
riskfaktorer för arteriell kärlsjukdom (till exempel högt blodtryck, diabetes mellitus, rökning, hyperkolesterolemi, andobesity) och/eller venös tromboembolism (VTE) (till exempel personuppgifter eller familyhistory av VTE, fetma, och systemisk lupus erythematosus) bör vara managedappropriately.
Stroke
i WHI estrogen-alone substudy rapporterades en statistiskt signifikant ökad risk för stroke hos kvinnor 50 till 79 års ålder som fick dagligen CE (0, 625 mg)-enbart jämfört med kvinnor i samma åldersgrupp som fick placebo (45 mot 33 per 10 000 kvinnor)., Ökningen av riskenvisades år 1 och fortsatte. Om stroke inträffar eller misstänks, bör östrogenbehandling avbrytas.omedelbart.
Subgruppsanalyser av kvinnor 50 till 59 år tyder inte på ökad risk för stroke för de kvinnor som får CE (0, 625 mg)-aloneversus de som får placebo (18 mot 21 per 10 000 kvinnor-år).1
i WHI estrogen plus progestin substudy rapporterades en statistiskt signifikant ökad risk för stroke hos kvinnor 50 till 79 års ålder som fick dagligen CE (0.625 mg) plus mpa (2.,5 mg) jämfört med kvinnor i samma åldersgrupp som fick placebo (33 mot 25 per 10 000 kvinnor år) . Ökningen av risken visades efter det förstaår och fortsatte.1 om en stroke inträffar eller misstänks bör estrogenplus progestinbehandlingen avbrytas omedelbart.
Kranskärlssjukdom
I WHI östrogen-ensam delstudie, ingen totala effekten oncoronary hjärtsjukdom (CHD) händelser (definierat som mindre allvarligt MI, tyst MI, eller CHDdeath) rapporterades kvinnor som tar östrogen-ensam jämfört med placebo2.,
Undergrupp analyser av kvinnor mellan 50 och 59 år suggesta statistiskt icke-signifikant minskning i CHD händelser (CE -alonecompared placebo) på kvinnor med mindre än 10 år sedan klimakteriet (8 versus16 per 10 000 kvinnor-år).1
i WHI estrogen plus progestin substudy var det astatistiskt icke-signifikant ökad risk för CHD-händelser som rapporterades hos kvinnor som fick dagligen CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) jämfört med kvinnor som fickplacebo (41 mot 34 per 10 000 kvinnor).,1 en ökning av den relativa risken visades under år 1, och en trend mot minskanderelativ risk rapporterades under åren 2 till 5 .
hos postmenopausala kvinnor med dokumenterad hjärtsjukdom (n= 2 763, genomsnitt 66,7 år), i en kontrollerad klinisk studie avsekundär prevention av hjärt-kärlsjukdom (hjärta och östrogen/ProgestinReplacement studie; hennes), behandling med dagligen CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg)visade ingen kardiovaskulär fördel. Under en genomsnittlig uppföljning av 4.,1år, behandling med CE plus MPA minskade inte den totala frekvensen av CHD-händelser hos postmenopausala kvinnor med etablerad CHD. Det fanns fler CHD-händelser i theCE plus mpa-behandlad grupp än i placebogruppen år 1, men inte under de följande åren. Tvåtusen, trehundra och tjugoen (2 321) kvinnor från den ursprungliga hennes-rättegången gick med på att delta i en öppen etikettförlängning av hennes, hennes II. den genomsnittliga uppföljningen av hennes II var ytterligare 2,7 år, totalt 6,8 år totalt. Andelen CHD-händelser var jämförbara bland kvinnori CE (0, 625 mg) plus MPA (2.,5 mg) gruppen och placebogruppen i hennes, hennes II och totalt.
Venös Tromboembolism (VTE)
I WHI östrogen-ensam delstudie, risken för VTE (DVTand PE), var förhöjd hos kvinnor som tar dagligen CE (0,625 mg)-ensam comparedto placebo (30 jämfört med 22 per 10 000 kvinnor-år), även om bara den increasedrisk av DVT nådde statistisk signifikans (23 kontra 15 per 10 000 kvinnor-år). Ökningen av VTE-risken visades under de första 2 åren3 . Om en VTE inträffar eller misstänks, bör östrogenbehandling avbrytas omedelbart.,
i WHI estrogen plus progestin substudy rapporterades astatistiskt signifikant 2-faldig större frekvens av VTE hos kvinnor som fick dagliga CE (0, 625 mg) plus MPA (2, 5 mg) jämfört med kvinnor som fickplacebo (35 mot 17 per 10 000 kvinnor). Statistiskt signifikant ökad risk för både DVT (26 Mot 13 per 10 000 kvinnoår) och PE (18versus 8 per 10 000 kvinnoår) visades också. Ökningen av VTErisk visades under det första året och kvarstod4 . Om en VTE inträffar eller misstänks, bör östrogenprogestinbehandling avbrytas omedelbart.,
om möjligt bör östrogener avbrytas minst 4 till 6 veckor före operation av den typ som är förknippad med en ökad risk förtromboemboli eller under perioder med långvarig immobilisering.
maligna neoplasmer
Endometrial Cancer
en ökad risk för endometrial cancer har rapporteratsmed användning av oupptäckt östrogenbehandling hos en kvinna med livmoder. Risken för endometriecancer bland oupplösta östrogenanvändare är ungefär 2 till 12 gånger större än hos icke-användare, och verkar vara beroende av behandlingens varaktighet och östrogendosen., De flesta studier visar ingen signifikant ökad riskassocierad med användning av östrogener i mindre än 1 år. Den största riskappears i samband med långvarig användning, med ökade risker för 15-till 24-foldfor 5 till 10 år eller mer, och denna risk har visat sig kvarstå vid least8 till 15 år efter östrogenbehandling är avvecklad.
klinisk övervakning av alla kvinnor som använder östrogen-aloneor östrogen plus progestinbehandling är viktig., Lämpliga diagnostiska åtgärder, inklusive riktad eller slumpmässig endometrieprovtagning när det är indicerat, bör vidtas för att utesluta malignitet hos postmenopausala kvinnor med odiagnostiserad ihållande eller återkommande onormal genital blödning. Det finns inga bevis för att användningen avnaturliga östrogener resulterar i en annan endometrial riskprofil änsyntetiska östrogener med ekvivalent östrogendos. Tillägg av en progestin topostmenopausal östrogenbehandling har visat sig minska risken förendometrial hyperplasi, vilket kan vara en föregångare till endometrial cancer.,
bröstcancer
den viktigaste randomiserade kliniska prövningen som ger information om bröstcancer hos östrogenanvändare är WHI substudy ofdaily CE (0.625 mg)-ensam. I WHI estrogen-alone substudy, efter ett genomsnittuppföljning av 7.1 år, var dagligen CE (0.625 mg)-ensam inte associerad med en ökad risk för invasiv bröstcancer 5 .
den viktigaste randomiserade kliniska studien som gerinformation om bröstcancer hos östrogen plus progestin-användare är WHIsubstudy av daglig CE (0.625 mg) plus mpa (2.5 mg). Efter en genomsnittlig uppföljning AV5.,6 år, östrogen plus progestin substudy rapporterade en ökad risk förinvasiv bröstcancer hos kvinnor som tog dagligen CE plus mpa. I detta substudy,tidigare användning av östrogen-ensam eller östrogen plus progestin terapi rapporterades av26 procent av kvinnorna. Den relativa risken för invasiv bröstcancer var 1, 24 och den absoluta risken var 41 mot 33 fall per 10 000 kvinnor år, för CEplus MPA jämfört med placebo.6 bland kvinnor som rapporterade tidigare användning av hormonbehandling var den relativa risken för invasiv bröstcancer 1.,86, ochDen absoluta risken var 46 mot 25 fall per 10 000 kvinnor-år för CE plus Mpajämfört med placebo. Bland kvinnor som inte rapporterade någon tidigare användning av hormonterapi var den relativa risken för invasiv bröstcancer 1, 09 och absoluterisken var 40 mot 36 fall per 10, 000 kvinnoår för CE plus mpa jämfört med placebo. I samma delstudie var invasiva bröstcancer större, sannolikt nodpositiva och diagnostiserades i ett mer avancerat stadium i CE-gruppen (0, 625 mg) plus mpa-gruppen (2, 5 mg) jämfört med placebogruppen.,Metastatisk sjukdom var sällsynt, utan någon uppenbar skillnad mellan de tvågrupperna. Andra prognostiska faktorer, såsom histologisk subtyp, grad och hormonreceptorstatus skilde sig inte mellan grupperna .
i överensstämmelse med Whi kliniska studien har observationalstudies också rapporterat en ökad risk för bröstcancer för östrogenplusprogestinbehandling och en mindre ökad risk för östrogenbehandling, efter flera års användning., Risken ökade med tiden för användning, ochverkade återgå till baslinjen under cirka 5 år efter avslutad behandling (endast observationsstudierna har betydande data om risk efter avslutad behandling).Observationsstudier tyder också på att risken för bröstcancer var större och blev uppenbar tidigare, med östrogen plus progestinbehandling som jämförs till östrogenbehandling. Dessa studier har dock inte funnit betydandevariation i risken för bröstcancer bland olika östrogen plus progestinkombinationer, doser eller administreringsvägar.,
användningen av enbart östrogen och östrogen plus progestin har rapporterats resultera i en ökning av onormala mammogram, vilket kräver ytterligare utvärdering.
alla kvinnor bör få årliga bröstundersökningar av ahealthcare provider och utföra månatliga bröst självundersökningar. Dessutom bör mammografiundersökningar schemaläggas baserat på patientålder, riskfaktorer och tidigare mammogramresultat.
äggstockscancer
WHI estrogen plus progestin substudy rapporterade astatistiskt icke-signifikant ökad risk för äggstockscancer. Efter genomsnittlig uppföljning av 5.,6 år var den relativa risken för äggstockscancer för CEplus mpa jämfört med placebo 1, 58 (95 procent ki 0, 77-3, 24). Den absoluta risken för CE plus mpa jämfört med placebo var 4 mot 3 fall per 10 000 kvinnor år.7 i vissa epidemiologiska studier har användningen av östrogen plus progestin och östrogenprodukter, särskilt i 5 eller flera år, associeratsmed ökad risk för äggstockscancer. Varaktigheten av exponeringen som är förknippad med ökad risk är dock inte förenlig med alla epidemiologiska studier, och vissa rapporterar ingen sammanslutning.,
sannolik demens
i WHIMS estrogen-alone tillhörande studie av WHI var apopulation av 2 947 hysterektomiserade kvinnor 65 till 79 års ålder randomiserad till daglig CE (0, 625 mg)-ensam eller placebo.
efter en genomsnittlig uppföljning på 5, 2 år diagnostiserades 28 kvinnor i gruppen som fick enbart östrogen och 19 kvinnor i placebogruppen med sannolik demens. Den relativa risken för trolig demens för CE-ensam versusplacebo var 1.49 (95 procent CI 0.83-2.66). Den absoluta risken för probabledementia för CE-enbart jämfört med placebo var 37 jämfört med 25 fall per 10 000 kvinnor-years8 .,
i WHIMS estrogen plus progestin tillhörande studie ofWHI, en population på 4 532 postmenopausala kvinnor 65 till 79 år granskades till dagligen CE (0, 625 mg) plus mpa (2, 5 mg) eller placebo. Efter en genomsnittlig uppföljning på 4 år diagnostiserades 40 kvinnor i CE plus mpa-gruppen och 21 kvinnor i placebogruppen med sannolik demens. Den relativa risken för trolig demens för CE plus mpa jämfört med placebo var 2, 05 (95 procent CI1, 21-3, 48). Den absoluta risken för sannolik demens för CE plus mpa versusplacebo var 45 mot 22 fall per 10 000 kvinnor-år8 .,
När data från de två populationerna i whimsestrogen-ensam och östrogen plus progestin-hjälpstudier poolades asplanerade i WHIMS-protokollet var den rapporterade totala relativa risken för probabledementia 1, 76 (95 procent CI 1, 19-2, 60). Eftersom båda kompletterande studier genomfördes hos kvinnor 65-79 år är det inte känt om dessa fynd gällde yngre postmenopausala kvinnor8 .
gallblåsersjukdom
en 2-till 4-faldig ökning av risken för gallblåsersjukdom somkräver operation hos postmenopausala kvinnor som får östrogener har rapporterats.,
hyperkalcemi
Östrogenadministration kan leda till allvarliga hyperkalcemiainpatienter med bröstcancer och benmetastaser. Om hyperkalcemi uppstår, bör användningen av läkemedlet stoppas och lämpliga åtgärder vidtas för att minska denserumkalciumnivån.
visuella abnormiteter
Retinal vaskulär trombos har rapporterats hos patienter som erhåller östrogener. Avbryt medicinering i avvaktan på undersökning om det finnsudden partiell eller fullständig synförlust eller en plötslig uppkomst av proptos, diplopi eller migrän., Om undersökning avslöjar Papillödem eller retinal vaskulärjoner, östrogener bör avbrytas permanent.
anafylaktisk reaktion och angioödem
fall av anafylaxi, som utvecklades inom några minuter till timmar efter att ha tagit PREMARIN och kräver akutmedicinsk behandling, har rapporterats efter marknadsföring. Hud (nässelfeber, pruritis, swollenlips-tunga-ansikte) och antingen luftvägarna (andningskompromiss) eller magtarmkanalen (buksmärta, kräkningar) engagemang har noterats.,
angioödem som involverar tunga, struphuvud, ansikte, händer och fötter som kräver medicinsk intervention har inträffat efter marknadsföring hos patienter som tar PREMARIN. Om angioödem involverar tungan, glottis eller struphuvud, luftvägobstruktion kan uppstå. Patienter som utvecklar en anafylaktisk reaktion med eller utan angioödem efter behandling med PREMARIN bör inte få PREMARINagain.,
tillägg av ett Progestin när en kvinna inte har haft en hysterektomi
studier av tillägg av ett progestin för 10 eller merdagar av en cykel av östrogenadministrering eller dagligen med östrogen i enkontinuerlig behandling, har rapporterat en sänkt förekomst av endometrialhyperplasi än vad som skulle induceras av östrogenbehandling ensamt. Endometrialhyperplasi kan vara en föregångare till endometrial cancer.
det finns emellertid möjliga risker som kan associerasmed användning av progestiner med östrogener jämfört med enbart östrogenregimer.Dessa inkluderar en ökad risk för bröstcancer.,
förhöjt blodtryck
i ett litet antal fallrapporter har betydande ökningar av blodtrycket hänförts till idiosynkratiska reaktioner på estrogens.In en stor, randomiserad, placebokontrollerad klinisk studie, en generaliserad effekt av östrogenbehandling på blodtrycket sågs inte.
hypertriglyceridemi
hos kvinnor med befintlig hypertriglyceridemi kan estrogenterapi vara associerad med förhöjningar av plasmatriglycerider som leder tillpankreatit. Överväg avbrytande av behandlingen om pankreatit uppstår.,
nedsatt leverfunktion och/eller tidigare historia av kolestatisk gulsot
östrogener kan metaboliseras dåligt hos patienter med nedsatt leverfunktion. För kvinnor med en historia av kolestatisk jaundiceassocierad med tidigare östrogenanvändning eller med graviditet, försiktighet bör utövas, och vid återkommande ska läkemedlet avbrytas.
Hypothyroidism
Östrogenadministrering leder till ökade nivåer av tyroidbindande globulin (TBG)., Kvinnor med normal sköldkörtelfunktion cancompensate för ökad TBG genom att göra mer sköldkörtelhormon, thusmaintaining fritt T4 och T3 serum koncentrationer i det normala intervallet. Kvinnorberoende på sköldkörtelhormonersättningsterapi som också fåröstrogener kan kräva ökade doser av deras sköldkörtelersättningsterapi.Dessa kvinnor bör ha sin sköldkörtelfunktion övervakad för att behålla sina fria sköldkörtelhormonnivåer i ett acceptabelt intervall.
vätskeretention
östrogener kan orsaka viss grad av vätskeretention., Kvinnor med tillstånd som kan påverkas av denna faktor, såsom hjärt-ellerrenal dysfunktion, kräver noggrann observation när östrogen ensam är föreskrivet.
hypokalcemi
östrogenbehandling bör användas med försiktighet iindivider med hypoparathyroidism eftersom östrogeninducerad hypokalcemi kan uppstå.
ärftligt angioödem
exogena östrogener kan förvärra symtomen på angioedemain kvinnor med ärftligt angioödem.,
förvärrad endometrios
några fall av malign transformation av residualendometrialimplantat har rapporterats hos kvinnor som behandlats efter hysterektomi med enbart östrogenbehandling. För kvinnor som är kända för att ha kvarvarande endometrios efter hysterektomi bör tillägg av progestin övervägas.
förvärring av andra tillstånd
östrogenbehandling kan orsaka förvärring av astma, diabetes mellitus, epilepsi, migrän, porfyri,systemisk lupus erythematosus och leverhemangiom och bör användas med försiktighet hos kvinnor med dessavillkor.,
laboratorietester
serumfollikelstimulerande hormon (FSH) och östradiolnivåer har inte visat sig vara användbara vid behandling av måttliga till svåravasomotoriska symtom och måttliga till svåra symtom på vulvar och vaginalatrofi.
laboratorieparametrar kan vara användbara vid vägledande dosering förbehandling av hypoestrogenism på grund av hypogonadism, kastrering och primaryovarian misslyckande.,
Drug-Laboratory Test Interactions
Accelerated prothrombin time, partial thromboplastintime, and platelet aggregation time; increased platelet count; increasedfactors II, VII antigen, VIII antigen, VIII coagulant activity, IX, X, XII,VII-X complex, II-VII-X complex, and beta-thromboglobulin; decreased levels ofantifactor Xa and antithrombin III, decreased antithrombin III activity;increased levels of fibrinogen and fibrinogen activity; increased plasminogenantigen and activity.,
förhöjda nivåer av sköldkörtelbindande globulin (TBG) som leder till ökade cirkulerande totala nivåer av sköldkörtelhormon mätt med proteinbundet jod( PBI), T4-nivåer (per kolumn eller genom radioimmunanalys) eller T3-nivåer genom radioimmunanalys. T3-hartsupptaget minskar, vilket återspeglar den förhöjda TBG.Fritt T4 och fritt T3 koncentrationer är oförändrat. Kvinnor på sköldkörtel ersättningterapi kan kräva högre doser av sköldkörtelhormon.,
andra bindande proteiner kan vara förhöjda i serum, till exempel kortikosteroidbindande globulin (CBG), könshormonbindande globulin (SHBG),vilket leder till ökade totala cirkulerande kortikosteroider respektive könssteroider. Fria hormonkoncentrationer,såsom testosteron och östradiol, kan minskas. Andra plasmaproteiner kan ökas (angiotensinogen/reninsubstrat, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).,
ökad plasmalipoprotein med hög densitet (HDL) och hdl2 kolesterolsubfraktionskoncentrationer, minskad lipoprotein med låg densitet (LDL) kolesterolkoncentrationer, ökade triglyceridnivåer.
nedsatt glukostolerans.
Patientrådgivningsinformation
se FDA-godkänd patientmärkning (patientinformation).
Vaginal blödning
informera postmenopausala kvinnor om vikten av att rapportera vaginal blödning till sin vårdgivare som möjligt .,
eventuella allvarliga biverkningar med östrogener
informera postmenopausala kvinnor om eventuella allvarliga biverkningar av östrogenbehandling inklusive hjärt-kärlsjukdomar, maligna neoplasmer och sannolik demens .
möjliga mindre allvarliga men vanliga biverkningar med östrogener
informera postmenopausala kvinnor om möjliga mindre allvarliga men vanliga biverkningar av östrogenbehandling som huvudvärk, bröstsmärta och ömhet, illamående och kräkningar.,
icke-klinisk toxikologi
karcinogenes, mutagenes, nedsatt fertilitet
långvarig kontinuerlig administrering av naturliga ochsyntetiska östrogener hos vissa djurarter ökar frekvensen avcarcinom i bröst, livmoder, livmoderhals, vagina, testis och lever.
användning i särskilda populationer
graviditet
PREMARIN ska inte användas under graviditet .Det verkar finnas liten eller ingen ökad risk för fosterskador hos barnfödda till kvinnor som har använt östrogener och progestiner som ett oralt preventivmedelvanligtvis under tidig graviditet.,
ammande mödrar
PREMARIN ska inte användas under amning. Estrogenadministration till ammande kvinnor har visat sig minska mängden och kvaliteten på bröstmjölken. Detekterbara mängder östrogener har varitdentifieras i bröstmjölken hos mödrar som får östrogenbehandling.Försiktighet bör iakttas när PREMARIN ges till en ammande kvinna.
pediatrisk användning
östrogenbehandling har använts för induktion avpuberty hos ungdomar med vissa former av pubertetsfördröjning., Säkerhet och effektivitet hos pediatriska patienter har inte på annat sätt fastställts.
stora och upprepade doser av östrogen under en förlängdtid har visats påskynda epifys stängning, vilket kan resultera i kortväxthet om behandling initieras före slutförandet avfysiologisk pubertet hos normalt utvecklande barn. Om östrogen administreras till patienter vars bentillväxt inte är fullständig, rekommenderas periodisk övervakning av benmognad och effekter på epifyscentra under administrering av östrogen.,
östrogenbehandling av prepubertala tjejer inducerar ocksåför tidig bröstutveckling och vaginal cornification, och kan inducera vaginalbleeding. Hos pojkar kan östrogenbehandling ändra den normala pubertalprocessenoch inducera gynekomasti.
geriatrisk användning
det har inte funnits tillräckligt många geriatricpatienter involverade i studier som använder PREMARIN för att avgöra om de över 65 år skiljer sig från yngre försökspersoner i deras svar på PREMARIN.
Kvinnors Health Initiative Study
i WHI estrogen-alone substudy (daily CE 0.,Det fanns en högre relativ risk för stroke hos kvinnorstörre än 65 år .
i WHI estrogen plus progestin substudy (dagligen CE plus mpa) var det en högre relativ risk för icke-fatalstroke och invasiv bröstcancer hos kvinnor över 65 år .
Kvinnors Health Initiative Memory Study
I WHIMS tillhörande studier av postmenopausala kvinnor 65 till 79 år, det fanns en ökad risk att utveckla sannolika dementiain kvinnor som fick östrogen-ensam eller östrogen plus progestin jämfört toplacebo .,
eftersom båda kompletterande studier genomfördes på kvinnor 65-79 år är det inte känt om dessa fynd gäller för unga kvinnor i klimakteriet. 8
nedsatt njurfunktion
effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken förpremarin har inte studerats.
nedsatt leverfunktion
effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken av PREMARIN har inte studerats.
1. Rossouw JE, et al. Postmenopausal hormonbehandling och Risk för hjärt-kärlsjukdom efter ålder och år sedan klimakteriet. JAMA.2007;297:1465-1477.
2. Hsia J, et al., Konjugerade Ekvinöstrogener ochkoronär hjärtsjukdom. Arch Int Med. 2006;166:357-365.
3. Bromsa JD, et al. Venös trombos och Konjugeradekvin östrogen hos kvinnor utan livmoder. Arch Int Med. 2006;166:772-780.
4. Cushman M, et al. Östrogen Plus Progestin och Risk förvenös trombos. JAMA. 2004;292:1573-1580.
5. Stefanick ML, et al. Effekter av konjugerade Ekvinöstrogener på bröstcancer och mammografiscreening hos postmenopausala kvinnormed hysterektomi. JAMA. 2006;295:1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al., Påverkan av östrogen Plus Progestin på bröstcancer och mammografi hos friska postmenopausala kvinnor. JAMA.2003;289:3234-3253.
7. Anderson GL, et al. Effekter av östrogen Plus Progestin på gynekologiska cancerformer och tillhörande diagnostiska förfaranden. JAMA.2003;290:1739-1748.
8. Shumaker SA, et al. Konjugerade hästöstrogener och förekomst av sannolik demens och Mild kognitiv försämring hos postmenopausala kvinnor. JAMA. 2004;291:29472958.
Lämna ett svar