Abstrakt
kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfektion (CAEBV) är en hög mortalitet och hög morbiditet sjukdom. För att klargöra prognostiska faktorer utfördes en nationell undersökning i Japan, och data för 82 patienter som uppfyllde kriterierna för CAEBV analyserades. Av dessa 82 patienter levde 47 och 35 hade redan dött., Multivariat analys visade att tromobocytopeni och ålder vid sjukdomsuppkomsten var korrelerade med dödligheten. Sannolikheten för 5 års överlevnad var 0,45 för äldre patienter (debut ålder, 8 år), 0,94 för yngre patienter (P<.001), 0, 38 för patienter med trombocytopeni (trombocytantal <12×10 4 trombocyter/µL vid diagnos) och 0, 76 för patienter utan trombocytopeni (P=.01). Dessutom hade patienter med T-cellinfektion av EBV kortare överlevnadstider än patienter med naturlig mördarcellsinfektion (Sannolikhet för 5 års överlevnad, 0.,59 vs. 0.87, P<.009). Patienter med CAEBV med sen debut av sjukdom, trombocytopeni och t-cellinfektion hade signifikant sämre resultat
Epstein-Barr-virus (EBV) är ett allestädes närvarande virus; de flesta individer är infekterade med EBV vid tidig vuxen ålder. Primär EBV-infektion är vanligtvis asymptomatisk men utvecklas ibland till infektiös mononukleos, som löser sig spontant efter uppkomsten av EBV-specifik immunitet . EBV orsakar kroniska infektioner i tydligen immunkompetenta värdar ., Kronisk aktiv EBV-infektion (CAEBV) kännetecknas av kroniska eller återkommande infektiösa mononukleosliknande symtom som kvarstår under lång tid och av ett ovanligt mönster av anti–EBV-antikroppar . Patienter med CAEBV har höga virusbelastningar i perifert blod . CAEBV är en högdödlighet, högmorbiditetssjukdom med livshotande komplikationer . Nya studier har visat att klonal expansion av EBV-infekterade T-celler och NK-celler spelar en central roll i patogenesen av CAEBV
behandlingsregimer för CAEBV ännu inte har fastställts., Antivirala eller immunmodulerande medel, såsom acyklovir, ganciklovir, vidarabin, interferon-α och interleukin-2, har testats med begränsad framgång hos patienter med CAEBV. Immunokemoterapi som involverar etoposid, steroider och cyklosporin A har föreslagits för användning hos patienter med avancerad CAEBV , även om inga bevis har kommit på effekten av sådana behandlingar. Nyligen rapporterades framgångsrik behandling av CAEBV genom allogen benmärgstransplantation . Hematopoetisk stamcellstransplantation utgör emellertid en betydande risk för mottagarpatienter., Därför är transplantation endast indicerat för patienter med dålig prognos
syftet med denna studie var att klargöra prognosen och prognostiska faktorer för CAEBV för att underlätta bättre behandlingsval. Vi genomfört en nationell undersökning av CAEBV i Japan och hittade 82 patienter som uppfyllde kriterierna för CAEBV. Kliniska och laboratoriedata analyserades och jämfördes mellan levande och avlidna patienter med CAEBV. Genom att använda multivariat regressionsanalys visade vi att ålder vid sjukdomsuppkomst och trombocytopeni var förknippade med prognos., Vidare visade vi att patienter med T-cellinfektion av EBV hade kortare överlevnadstider än de med nk-cellinfektion
patienter och metoder
datainsamling i januari 2001, ett frågeformulär som utvecklades av den japanska Föreningen för forskning om Epstein-Barr-Virus och relaterade sjukdomar skickades till totalt 953 avdelningar hematologi, pediatrik, dermatologi och otorhinolaryngologi, för att bedöma antalet patienter med misstänkt CAEBV i Japan., Dessa avdelningar valdes för att omfatta majoriteten av de tertiära medicinska anläggningarna där patienter med CAEBV genomgår behandling. Respondenterna ombads att inkludera både levande och avlidna patienter som hade diagnostiserats med CAEBV efter 1990. Totalt 164 patienter rapporterades i returer från de primära frågeformulären. Därefter skickades ett andra frågeformulär som behandlade matchade patienter och sökte detaljerade kliniska och laboratoriedata till varje avdelning., I det andra frågeformuläret begärdes uppgifter om familj och medicinsk historia, ålder vid sjukdomsuppkomst, tecken, symtom, komplikationer, laboratoriedata vid diagnos, EBV-specifika antikroppar, virusbelastning, EBV-infekterade celler, KLONALITET av EBV, humant immunbristvirus (HIV) serostatus, ytanalys av perifera blodkroppar, cytogenetisk studie, lymfocytmitogensvar, HLA, tillämpade terapier och resultat. EBV-infekterade celler identifierades genom användning av antingen kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) eller in situ-hybridisering med fraktionerade celler ., Fraktioneringen utfördes antingen genom användning av elektrisk eller magnetisk cellsortering . KLONALITETEN hos EBV bestämdes med hjälp av södra blotting, med hjälp av en terminal-repeterande sond ., Totalt 118 patienter (en effektiv svarsfrekvens på 72%) som anses vara lämpliga för vidare studier rapporterades
Ärende definitionCAEBV definierades enligt följande kriterier, som ändrades något från de som beskrivs på annat håll : (1) sjukdom ⩾3 månader (EBV-relaterade sjukdomar eller symtom som feber, ihållande hepatit, omfattande lymfadenopati, hepatosplenomegaly, pancytopeni, uveit, interstitiell pneumoni, hydroa vacciniforme, och överkänslighet mot myggbett); (2) ökade mängder av EBV eller grovt onormala nivåer av EBV-antikroppar., Patienten positiv till ⩾1 faktor i varje kategori för att få diagnosen CAEBV: detektion av EBV-DNA i vävnader eller perifert blod av Southern blot hybridisering; EBV-kodade för små RNA-1–positiva celler i sådana vävnader eller perifert blod, >102.,5 kopior / µg EBV-DNA i mononukleära celler i perifert blod ; och grovt onormala nivåer av EBV-antikroppar; och (3) Inga tecken på tidigare immunologiska abnormiteter eller annan ny infektion som kan förklara det observerade tillståndet
alla frågeformulär granskades grundligt av medlemmar i den japanska Föreningen för forskning om Epstein-Barr-Virus och relaterade sjukdomar., Patienter hos vilka närvaron av CAEBV inte kunde bestämmas (36 patienter) uteslöts från ytterligare analys, och totalt 82 patienter inkluderades i denna studie
statistisk analysstatistisk analys utfördes genom användning av StatView software (vers. 5.0, SAS Institute). Ett 2-tailed Students t-test användes för att jämföra medelvärdena för kliniska och laboratoriedata för varje grupp. För univariatanalys användes Fishers exakta eller ett χ2-test för att jämföra kategoriska variabler. Logistisk regressionsanalys användes för multivariat analys., Sannolikheten för överlevnad uppskattades med Kaplan-Meier-metoden. Data för patienter med hematopoietisk stamcellstransplantation censurerades vid transplantationstillfället. Skillnader mellan de två grupperna utsattes för ett log-rank-test. P<.05 ansågs vara statistiskt signifikant
resultat
Epidemiologiin totalt, 82 patienter med CAEBV (42 manliga och 40 kvinnliga patienter) inkluderades i denna studie. Åldern vid sjukdomsuppkomsten varierade från 9 månader till 53 år (medelvärde 11, 3 år)., Av de 82 patienterna levde 47 fortfarande efter 8 månader till 18 års observation (medelvärde 6, 4 år). Trettiofem patienter (43%) hade dött efter överlevnadsperioder som varierade från 5 månader till 12 år efter starten av CAEBV (medelvärde 4, 3 år). Dödsorsaker inkluderade transplantationsrelaterade komplikationer (n=7), malignt lymfom (n=6), gastrointestinal blödning/perforation (n=6), leversvikt (n=3), hemofagocytiskt syndrom (n=3), leukemi (n=2), multipel organsvikt (n=2), okänd (n=2) och andra (n=4). Sexton patienter hade genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation., Åtta av de 16 levde efter 4-41 månaders remission. En patient fick återfall och dog strax efteråt. De övriga 7 patienterna dog av transplantationsrelaterade komplikationer, vilka definierades som komplikationer som inträffade inom 60 dagar efter transplantation och ansågs vara associerade med transplantation och inte med själva sjukdomen. De transplantationsrelaterade komplikationerna inkluderade sepsis (n=2), veno-ocklusiv sjukdom (n=1), graft-versus-host-sjukdom (n=1), trombotisk mikroangiopati (n=1), lunginflammation (n=1) och lungödem (n=1)., Det fanns ingen anmärkningsvärd eller vanlig familj eller medicinsk historia bland patienter med CAEBV
EBV-relaterade antikroppstitrar uppmättes hos 81 patienter. Antikropparnas positivitet och titrar visas i tabell 1. Alla undersökta patienter var HIV-antikroppsnegativa., Surface marker analysis utfördes hos 74 patienter: 3 patienter hade höga CD4+ celltal (definierat som >70% av lymfocyterna); 5 patienter hade höga CD8+ celltal (definierat som >50% av lymfocyterna); och 15 patienter hade höga CD56 + celltal (definierat som >50% av lymfocyterna). Lymfocytmitogensvaret mättes hos 34 patienter, varav 32 (94%) hade svar inom normalområdet. Virusbelastningen mättes hos 60 patienter med hjälp av kvantitativ PCR eller in situ-hybridisering., Data om virusbelastningar i perifert blod sammanfattas i tabell 2. Alla undersökta patienter hade hög virusbelastning och uppfyllt första kriteriet, som beskrivs i falldefinitionen. Virusbelastningsvärdena var emellertid variabla och svåra att jämföra, eftersom olika analytiska metoder användes med olika provkällor. KLONALITETEN hos EBV analyserades hos 54 patienter, varav 41 (76%) var monoklonala, 7 (13%) var oligoklonala och 6 (11%) var polyklonala., EBV-infekterade celler var följande: T-celler (n=38 patienter), NK-celler (n=27), B-celler (n=2), kombinerade t-och NK-celler (n=3), oklassificerade (n=4) och inte färdiga (n=8). Även om vissa patienter uppvisade blandade linjer, kunde patienterna i allmänhet delas in i 2 grupper: patienter med t-cellinfektion (t-celltyp; n=38) och de med nk-cellinfektion (nk-celltyp; n=27). De 2 patienter med B-cellinfektion hade typiska symtom och progression av CAEBV och uppfyllde sjukdomskriterierna.,nce av Epstein-Barr–virusassocierade antikroppar vid diagnos av infektion
närvaro av Epstein-Barr–virusassocierade antikroppar vid diagnos av infektion
Epstein-Barr-virus (EBV) belastning i perifert blod
Epstein-Barr-virus (EBV) belastning i perifert blod
mortalitetsriskfaktorde 82 patienterna delades in i levande (N=47) och avlidna (n=35) patienter, och de kliniska och laboratorie egenskaperna hos dessa grupper jämfördes., Jämförelser av laboratoriedata vid diagnos visas i tabell 3. De avlidna patienterna hade lägre vita blodkroppar, röda blodkroppar och trombocytantal. De levande patienterna hade högre IgE-koncentrationer än de avlidna patienterna., skillnader i titrar av serumtransaminaser, laktatdehydrogenas och EBV-relaterade antikroppar mellan de två grupperna vid diagnostidpunkten
jämförelse av laboratoriedata vid diagnos av kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfektion mellan levande och avlidna patienter
jämförelse av laboratoriedata vid diagnos av kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfektion mellan levande och avlidna patienter
jämförelse av laboratoriedata vid diagnos av kronisk aktiv Epstein-Barr-virusinfektion mellan levande och avlidna patienter
vi utvärderade också MORTALITETSRELATERADE faktorer genom att använda univariata och multivariata analyser., För det första undersöktes livshotande komplikationer. Även om nästan alla komplikationer var signifikant relaterade till ökad risk för dödlighet genom univariat analys, visade multivariat analys att mag-tarmkanalen sår/perforering (odds ratio, 11,3; 95% konfidensintervall , 1,06–120; p=.02) och hjärtkomplikationer (kranskärl aneurysm eller myokardit; eller, 7,7; 95% CI, 1,25–47,1; p=.02) var associerade med döden. Vi ansåg dock att dessa komplikationer var olämpliga som prognostiska faktorer, eftersom de utvecklas sent i sjukdom., Faktum är att mag-tarmkanalen sårbildning / perforering är en av de vanligaste dödsorsakerna bland patienter med CAEBV. Patogenesen av mag-tarmkanalen sår / perforering är oklart och kan vara heterogen., Hos 1 patient med jejunalsår och perforering visade patologiska fynd att EBV-infekterade T-celler hade infiltrerat slemhinnans laminapropria, vilket indikerar direkt invasion av EBV-infekterade celler
då utvärderade vi faktorer som var närvarande vid diagnostidpunkten eller som inte förändrades efteråt, vilket inkluderade stora tecken och symtom, laboratoriedata vid diagnos, ålder vid sjukdomsuppkomst, EBV-specifika antikroppar, EBV-infekterade celler, klonalitet av EBV och HLA-typ., Univariate analys visade att leverdysfunktion, trombocytopeni, feber, splenomegali, anemi och sjukdomsuppkomst ålder korrelerade signifikant med ökad risk för dödlighet (tabell 4). Patienter med infektioner i T-cellerna tenderade att ha fattigare prognoser. Å andra sidan hade patienter som hade infektion av NK-cellerna och överkänslighet mot myggbett i allmänhet bättre resultat. Intressant är att EBV: s monoklonalitet inte korrelerade med en ökad risk för dödlighet., De 6 faktorer som var associerade med dödligheten genom univariat analys analyserades ytterligare genom multivariat logistisk regressionsanalys.,dödlighet
Univariate analys av faktorer relaterade till kronisk aktiv Epstein–Barr-virus (EBV) infektionsrelaterad dödlighet
multivariat analys av faktorer relaterade till infektion med Epstein–Barr-virus
multivariat analys av faktorer relaterade till Epstein–Barr-virusinfektion–associerad dödlighet
överlevnads sannolikhetenöverlevnadssannolikheterna för 82 patienter med caebv visas i Figur 1A., Överlevnadsgraden jämfördes mellan patienter som antingen hade eller saknade de riskfaktorer som identifierades i den multivariata analysen. I jämförelse mellan åldrarna vid sjukdomsuppkomsten valdes ”8 år” som cutoff mellan de yngre och äldre grupperna, eftersom de mest framträdande skillnaderna i 5-års överlevnad inträffade på denna nivå. På samma sätt valdes 12×10 4 trombocyter/µL som cutoff för jämförelser av trombocytantal. Patienter med sen debut (debut 8 år) hade signifikant minskad överlevnadstid (Figur 1b). Sannolikheten för 5 års överlevnad var 0, 45±0.,09 för äldre patienter och 0, 94±0, 04 för yngre patienter. Patienter med trombocytopeni (trombocytantal <12×10 4 trombocyter/µL) hade också signifikant lägre överlevnadstider (figur 1C). Vi rapporterade nyligen resultaten av en liten studie där patienter med T–cell-typ CAEBV hade lägre överlevnadstider jämfört med dem med NK–cell-typ CAEBV . För att bekräfta detta resultat jämfördes överlevnadssannolikheterna mellan patienter med T–celltyp och NK–celltyp CAEBV (figur 1D)., Återigen var överlevnaden hos patienter med T–cell-typ CAEBV signifikant lägre jämfört med patienter med NK–cell-typ CAEBV
Sannolikhet för överlevnad beräknad från Kaplan-Meier uppskattningar. A alla patienter (n=82); sannolikheten för överlevnad vid 5 och 10 år var 0, 68±0, 06 respektive 0, 58±0, 07. B jämförelse mellan patienter i 8 år från sjukdomsuppkomsten (n=45) och patienter vid <8 år från sjukdomsuppkomsten (n=37); sannolikheten för överlevnad vid 5 år var 0,45±0,09 för äldre patienter och 0,94±0.,04 för yngre patienter (P<.001). C jämförelse mellan patienter med trombocytopeni (trombocytantal <12×10 4 trombocyter / µL vid diagnos; n=59) och de utan trombocytopeni (trombocytantal 12×10 4 trombocyter/µL; n=20): sannolikheten för överlevnad vid 5 år var 0,38±0,13 för patienter med trombocytopeni och 0,76±0,06 för dem utan trombocytopeni (P=.001). D Jämförelse mellan patienter med T–cells typ sjukdom (n=38) och patienter med NK-cell–typ sjukdom (n=27); sannolikheten för överlevnad vid 5 år var 0.59±0.,09 för dem med T–cell–typ sjukdom och 0,87±0,07 för dem med NK-cell-typ sjukdom (P=.009)
Sannolikhet för överlevnad beräknad från Kaplan-Meier uppskattningar. A alla patienter (n=82); sannolikheten för överlevnad vid 5 och 10 år var 0, 68±0, 06 respektive 0, 58±0, 07. B jämförelse mellan patienter i 8 år från sjukdomsuppkomsten (n=45) och patienter vid <8 år från sjukdomsuppkomsten (n=37); sannolikheten för överlevnad vid 5 år var 0,45±0,09 för äldre patienter och 0,94±0.,04 för yngre patienter (P<.001). C jämförelse mellan patienter med trombocytopeni (trombocytantal <12×10 4 trombocyter / µL vid diagnos; n=59) och de utan trombocytopeni (trombocytantal 12×10 4 trombocyter/µL; n=20): sannolikheten för överlevnad vid 5 år var 0,38±0,13 för patienter med trombocytopeni och 0,76±0,06 för dem utan trombocytopeni (P=.001). D Jämförelse mellan patienter med T–cells typ sjukdom (n=38) och patienter med NK-cell–typ sjukdom (n=27); sannolikheten för överlevnad vid 5 år var 0.59±0.,09 för dem med T–cell–typ sjukdom och 0,87±0,07 för dem med NK-cell-typ sjukdom (P=.009)
diskussion
detta är den andra nationella undersökningen av CAEBV som har genomförts i Japan. Den första undersökningen, som utfördes 1989 och rapporterades av Ishihara et al. , bestod endast av fall av CAEBV som inträffade hos barn. Den undersökningen beskrev CAEBV: s kliniska och laboratorie egenskaper och visade att sjukdomen hade hög dödlighet och hög sjuklighet med livshotande komplikationer., Den nuvarande (andra) undersökningen omfattade fall av CAEBV-infektion som hade diagnostiserats efter 1990 och inkluderade fall av CAEBV hos både barn och vuxna. De kliniska egenskaperna hos CAEBV har förändrats under det decennium som har gått mellan dessa 2-undersökningar, vilket förmodligen är ett resultat av en ökning av detektionens känslighet. Faktum är att förekomsten av stora tecken och symtom i denna undersökning skiljer sig något från den första undersökningen., Nyligen har fall av CAEBV rapporterats som saknade större organengagemang och där endast hudsymtom, såsom överkänslighet mot myggbett eller hydroa vacciniforme-liknande utbrott, sågs . Det verkar som om den senaste utvecklingen när det gäller att upptäcka virusgenom och kvantifiera virusbelastningen har utökat vår förståelse för sjukdomen
patogenesen av CAEBV är oklart. Det finns emellertid ackumulera bevis för att klonal expansion av EBV-infekterade T-eller NK-celler kan vara associerad med utvecklingen av CAEBV ., Vi visade nyligen att majoriteten av patienterna med CAEBV hade antingen T-eller NK-celltypen och att dessa 2-typer har olika kliniska och laboratoriefunktioner . T–cell-typ sjukdom karakteriserades av feber och höga titrar av EBV-relaterade antikroppar, medan överkänslighet mot myggbett och höga koncentrationer av IgE observerades hos patienter med NK–cell-typ sjukdom ., Höga koncentrationer av IgE och hög förekomst av överkänslighet mot myggbett sågs hos de levande patienterna i denna studie, vilket uppenbarligen återspeglar den mer gynnsamma prognosen för NK–celltyp patienter
det är fortfarande oklart om dessa 2 manifestationer av sjukdom representerar olika enheter eller helt enkelt verkar vara olika på grund av de infekterade cellernas natur . Emellertid kan expansionen av EBV-infekterade T-eller NK-celler vara avgörande för patogenesen av CAEBV, eftersom de allra flesta patienter med CAEBV tillhör antingen T-eller NK-celltypskategorin., Intressant, många papper om CAEBV har sitt ursprung i Japan. Den genetiska bakgrunden hos det japanska folket kan associeras med funktionerna hos virusspecifika eller icke-specifika lymfocyter som möjliggör expansion av EBV-infekterade T-eller NK-celler. Det är anmärkningsvärt att EBV-associerat hemofagocytiskt syndrom , där EBV-infektion av T-celler spelar en pivotal roll, har rapporterats ofta i Östasien . Å andra sidan kan CAEBV på västra halvklotet inte alltid vara associerat med expansionen av EBV-infekterade T-eller NK-celler., CAEBV på västra halvklotet är vanligtvis mildare än CAEBV i Japan . CAEBV i Japan kan vara en annan enhet än CAEBV i väst; om så är fallet skulle det vara bättre att kalla den japanska sjukdomen ”allvarlig kronisk aktiv EBV-infektion” eller ”EBV-associerad t/NK-cell lymfoproliferativ sjukdom”
de typer av behandling som ges kan ha viss effekt på resultatet av CAEBV-sjukdomen. Många behandlingar administrerades emellertid till varje patient i den nuvarande studien; dessa regimer var inte standardiserade, eftersom denna studie utfördes vid flera centra och på retroaktivt sätt., Därför kunde vi inte analysera de typer av behandling som används på patienterna i denna studie. För caebv patientdödlighet identifierade vi flera riskfaktorer som bestämdes vid tidpunkten för diagnosen eller som inte förändrades efteråt. Denna information är särskilt viktig vid val av specifika behandlingar. Hematopoetisk stamcellstransplantation, som rapporteras vara effektiv vid behandling av CAEBV, utgör en betydande risk för patienten. Faktum är att 7 av de 16 patienter som hade genomgått transplantation dog av transplantationsrelaterade komplikationer., Patienter med CAEBV kan ha en högre risk för transplantationsrelaterade komplikationer, eftersom de ofta lider av multipel organsvikt och livshotande komplikationer . När det gäller transplantationsrelaterade komplikationer är veno-ocklusiv sjukdom av stor oro, eftersom de flesta patienter med CAEBV har kronisk hepatit, vilket visas i denna studie. Patienter med dåliga prognoser kräver dock aggressiva terapier för att minska eller eliminera EBV-infekterade T-eller NK-celler. Hematopoetisk stamcellstransplantation har blivit betydligt säkrare de senaste åren., Vidare kan resultatet av transplantationen förbättras om förfarandet genomfördes innan patientens tillstånd försämrades. Från våra data föreslår vi att aggressiva behandlingar, såsom hematopoetisk stamcellstransplantation, bör övervägas för patienter som har följande: ålder vid sjukdomsuppkomst 8 år, t-cellinfektion eller trombocytopeni (trombocytantal <12×10 4 trombocyter / µL)., Vidare är mag-tarmkanalen sår / perforering och hjärtkomplikationer mortalitetsriskfaktorer, men när dessa komplikationer blir uppenbara kan det vara för sent att formulera behandlingsstrategier. För att bekräfta effekten av transplantation och för att upprätta säkrare konditioneringsregimer behövs prospektiva studier där större populationer av patienter med CAEBV utvärderas
bekräftelser
Vi tackar Stephen E. Straus (National Institutes of Health) för en kritisk läsning av manuskriptet., Vi är tacksamma för alla kliniker som vänligen tillhandahöll kliniska och laboratoriedata för patienterna
,
.
.
,
.
.
,
,
4: e ed.
(PG.,
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
,
,
.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.,
(pg.
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
presenteras i del: 10th International Symposium on Epstein-Barr Virus and Associated malign Disease, cairns sunrise, Australia, 16-21 juli 2002 (abstract 127)
Lämna ett svar