Competiveedit
kompetitiva antagonister binder till receptorer på samma bindningsställe (aktiv plats) som den endogena ligand eller agonisten, men utan att aktivera receptorn. Agonister och antagonister ”konkurrerar” om samma bindningsställe på receptorn. En gång bunden, en antagonist kommer att blockera agonist bindning., Tillräckliga koncentrationer av en antagonist kommer att förskjuta agonisten från bindningsställena, vilket resulterar i en lägre frekvens av receptoraktivering. Receptorns aktivitetsnivå bestäms av den relativa affiniteten hos varje molekyl för platsen och deras relativa koncentrationer. Höga koncentrationer av en konkurrenskraftig agonist kommer att öka andelen receptorer som agonisten upptar, högre koncentrationer av antagonisten kommer att krävas för att erhålla samma grad av bindningsställe beläggning., I funktionella analyser med kompetitiva antagonister observeras en parallell högerskiftning av dos–responskurvor för agonister utan någon ändring av det maximala svaret.
konkurrenskraftiga antagonister används för att förhindra läkemedlets aktivitet och för att vända effekterna av läkemedel som redan har konsumeras. Naloxon (även känd som Narcan) används för att vända opioid överdosering orsakad av läkemedel såsom heroin eller morfin. På samma sätt är Ro15-4513 en motgift mot alkohol och flumazenil är en motgift mot bensodiazepiner.,
kompetitiva antagonister är underklassificerade som reversibla (oöverstigliga) eller irreversibla (oöverstigliga) kompetitiva antagonister, beroende på hur de interagerar med deras receptorproteinmål. Reversibla antagonister, som binder via icke-kovalenta intermolekylära krafter, kommer så småningom att dissociera från receptorn, vilket frigör receptorn att bindas igen. Irreversibla antagonister binder via kovalenta intermolekylära krafter., Eftersom det inte finns tillräckligt med fri energi för att bryta kovalenta bindningar i den lokala miljön är bindningen väsentligen ”permanent”, vilket betyder att receptorantagonistkomplexet aldrig kommer att skilja sig. Receptorn kommer därmed att förbli permanent antagoniserad tills den är ubiquitinerad och därmed förstörd.
icke-konkurrensutsatt
en icke-konkurrensutsatt antagonist är en typ av oöverstiglig antagonist som kan agera på ett av två sätt: genom att binda till en allosterisk plats av receptorn, eller genom irreversibelt bindning till den aktiva platsen av receptorn., Den tidigare betydelsen har standardiserats av IUPHAR, och motsvarar antagonisten som kallas en allosterisk antagonist. Medan antagonismens mekanism är annorlunda i båda dessa fenomen kallas de båda ”icke-konkurrenskraftiga” eftersom slutresultatet av var och en är funktionellt mycket lika. Till skillnad från kompetitiva antagonister, som påverkar mängden agonist som är nödvändig för att uppnå ett maximalt svar men inte påverkar storleken på det maximala svaret, minskar icke-kompetitiva antagonister storleken på det maximala svar som kan uppnås av någon mängd agonist., Den här egenskapen tjänar dem namnet ”icke-konkurrenskraftiga” eftersom deras effekter inte kan förnekas, oavsett hur mycket agonist är närvarande. I funktionella analyser av icke-kompetitiva antagonister produceras depression (fysiologi) av det maximala svaret hos agonistdosresponskurvor och i vissa fall högerskift. Det rättmätiga skiftet kommer att uppstå som ett resultat av en receptorreserv (även känd som reservreceptorer) och hämning av agonist-svaret kommer endast att inträffa när denna reserv är utarmad.,
en antagonist som binder till den aktiva platsen för en receptor sägs vara ”icke-konkurrenskraftig” om bindningen mellan den aktiva platsen och antagonisten är irreversibel eller nästan så. Denna användning av termen ”icke-konkurrenskraftig” kan dock inte vara idealisk, eftersom termen ”irreversibel konkurrensantagonism” också kan användas för att beskriva samma fenomen utan risk för förvirring med den andra betydelsen av ”icke-konkurrenskraftig antagonism” som diskuteras nedan.
den andra formen av ”icke-konkurrenskraftiga antagonister” agerar på en allosterisk plats., Dessa antagonister binder till ett tydligt separat bindningsställe från agonisten och utövar sin verkan till den receptorn via det andra bindningsstället. De konkurrerar inte med agonister för bindning på den aktiva platsen. De bundna antagonisterna kan förhindra konformationsförändringar i receptorn som krävs för receptoraktivering efter att agonisten binder. Cyklotiazid har visat sig fungera som en reversibel icke-kompetitiv antagonist till mGluR1-receptorn.,
Uncompetiveedit
Uncompetitive antagonister skiljer sig från icke-kompetitiva antagonister genom att de kräver receptoraktivering av en agonist innan de kan binda till ett separat allosteriskt bindningsställe. Denna typ av antagonism ger en kinetisk profil där ”samma mängd antagonist blockerar högre koncentrationer av agonist bättre än lägre koncentrationer av agonist”. Memantin, som används vid behandling av Alzheimers sjukdom, är en icke-kompetitiv antagonist till NMDA-receptorn.,
tyst antagonistsEdit
tysta antagonister är kompetitiva receptorantagonister som har noll inneboende aktivitet för att aktivera en receptor. De är sanna antagonister, så att säga. Termen skapades för att skilja helt inaktiva antagonister från svaga partiella agonister eller inversa agonister.
partiell agonistsEdit
partiella agonister definieras som läkemedel som vid en given receptor kan skilja sig åt i amplituden för det funktionella svaret som de framkallar efter maximal receptor beläggning., Även om de är agonister, kan partiella agonister fungera som en konkurrenskraftig antagonist i närvaro av en full agonist, eftersom den konkurrerar med den fullständiga agonisten för receptor beläggning, vilket ger en nettominskning i receptoraktiveringen jämfört med den som observerats med den fullständiga agonisten ensam. Kliniskt härrör deras användbarhet från deras förmåga att förbättra bristfälliga system samtidigt som de blockerar överdriven aktivitet., Att utsätta en receptor för en hög nivå av en partiell agonist kommer att säkerställa att den har en konstant, svag aktivitetsnivå, oavsett om dess normala agonist är närvarande vid höga eller låga nivåer. Dessutom har det föreslagits att partiell agonism förhindrar de adaptiva regleringsmekanismerna som ofta utvecklas efter upprepad exponering för potenta fulla agonister eller antagonister. T. ex. buprenorfin, en partiell agonist av μ-opioidreceptorn, binder med svag morfinliknande aktivitet och används kliniskt som smärtstillande medel vid smärtlindring och som ett alternativ till metadon vid behandling av opioidberoende.,
omvänd agonistsEdit
en omvänd agonist kan ha effekter som liknar en antagonists, men orsakar en distinkt uppsättning nedströms biologiska svar. Konstitutionellt aktiva receptorer som uppvisar inneboende eller basal aktivitet kan ha inversa agonister, som inte bara blockerar effekterna av bindande agonister som en klassisk antagonist utan också hämmar receptorns basala aktivitet. Många läkemedel som tidigare klassificerats som antagonister börjar nu omklassificeras som inversa agonister på grund av upptäckten av konstitutiva aktiva receptorer., Antihistaminer, ursprungligen klassificerade som antagonister av histamin H1-receptorer har omklassificerats som inversa agonister.
Lämna ett svar