Pseudoallergener
vikten av konserveringsmedel med låg molekylvikt, färgämnen, salicylater och histamin i CSU har vaxat och minskat under åren., Medan salicylatmedierad hämning av cyklooxygenas 1 som leder till en störning i ett hälsosamt prostaglandin/leukotrienförhållande kan ligga till grund för en förvärring av CSU hos vissa patienter, är de andra faktorerna än polymorfismer i centrosomalt protein av 68 kDa som predisponerar för detta oklara. Det är uppenbart att den lilla storleken på dessa molekyler gör det omöjligt för dem att direkt binda IgE och det finns inga bevis för att de fungerar som haptener. Det finns dock övertygande bevis för att en betydande del av patienterna med CSU kan dra nytta av en diet som är låg i dessa ”pseudoallergener”., Detta var förknippat med minskad utsöndring av leukotrien E4 i urinen jämfört med nivåerna före diet . Provokationstest med ”kända livsmedelsfärger och konserveringsmedel” var dock positivt hos endast 18% av CSU-patienterna, även om 73% ursprungligen hade svarat på den pseudoallergenfria kosten . Intressant nog reagerade 71% av dessa patienter på provokationstestning med pureed tomat och 41% till ett ångextrakt till tomater. På ett liknande sätt, Rajan et al. noterade endast 2 av deras 100 patienter med CSU reagerade på en enda blind utmaning med 11 av de mest använda tillsatserna., Slutligen rapporterades intestinal permeabilitet att öka i CSU och detta var delvis omvänd med 24 dagar på en reducerad pseudoallergen diet . Tillsammans föreslår dessa resultat att CSU kan hos vissa människor bero på en tillfällig känslighet för pseudoallergener och naturliga lågmolekylära föreningar som kommer in i kroppen över ett läckande tarmepitel. Pseudoallergenerna kan i sig också bidra till den läckande tarmen men det är troligt att andra faktorer kan vara ansvariga för att höja mastcellkänsligheten för pseudoallergenerna., Men när dessa ytterligare faktorer har sjunkit kan normal resistens mot dessa föreningar återigen råda.
autoimmunitet
närvaron av ett positivt autologt serum (AST) eller plasmaprov (APT) hos 40% till 60% av patienterna med CSU har föreslagit närvaron av autoantikroppar som kan stimulera mastceller . Viktigt är att en positiv AST har visat sig öka risken för akut spontan urtikaria som utvecklas till CSU och en minskad risk för upplösning inom 2 år .
flera typer av autoimmuna sjukdomar ökar hos patienter med CSU (Tabell 2)., Dessa inkluderar särskilt hypo och hypertyreoidism men även diabetes, reumatoid artrit och Sjögrens syndrom . IgG Anti-sköldkörtelantikroppar är i synnerhet inte sällsynta hos patienter med CSU och särskilt hos kvinnor . IgE-antikroppar mot TPO har emellertid också påvisats vilket tyder på ett möjligt verkningssätt till fördel för anti-IgE-behandling i CSU. Intressant senaste arbete tyder också på att en hög andel av den totala IgE hos dem med CSU kan vara autoreaktiv och har ökad lipofilicitet ., Oavsett, IgG antikroppar direkt bindande till FceRI och följaktligen kan aktivera mastceller har varit och finns i nästan en fjärdedel av patienter med CSU med endast 3,2% i friska kontroller . Detta har tänt intresse för mastcellsaktiverande IgE-och IgG-autoantikroppar riktade mot sköldkörtel-och kärnantigener. Intressant nog kan passiv överföring av IgE-anti-TPO-antikroppar framkalla positivt hudpricktestsvar hos kontrollpersoner och basofiler från patienter med CSU-och anti-TPO-antikroppar aktiveras genom inkubation med TPO ., På en mer grundläggande nivå kan autoantikroppar i allmänhet uppmuntra utsöndringen av typ i-interferoner av plasmacytoid dendritiska celler (pDC) och stimulera rekrytering av basofiler till lymfkörtlar och direkt aktivera adaptiva immunsvar genom b-och T-celler . I en intressant färsk rapport IgE antikroppar mot IL24 funktionellt kan aktivera mastceller och korrelerar med sjukdomsaktivitet har rapporterats av Schmetzer et al. . Författarna noterade också IgE auto-antikroppar mot över 200 självproteiner från totalt över 9000 proteiner screenade., Aviditeten hos dessa antikroppar är fortfarande oklart och det är möjligt att de representerar icke-specifikt autoreaktiva antikroppar som genereras som en del av ett polyklonalt humoralt svar på en viral eller annan infektion.
kliniskt den ökade förekomsten av autoimmunitet i CSU föreslår nedsatt immunreglering och en obalans i förhållandet mellan pro-inflammatoriska Th17-celler och t-reglerande celler (Tregs)., Tregs dysfunktion, och särskilt t follikulära regulatoriska celler, vilket leder till överlevnad av autoreaktiva t-och B-celler och förändrad antigenpresenterande funktion av dendritiska celler kan ligga till grund för flera systemiska och organspecifika autoimmuna sjukdomar . I detta avseende är det anmärkningsvärt att nedsatt t-reglerande (Treg) cellfunktion har hittats i CSU med förändringar i andra t-cellsundergrupper också är uppenbara . Från ett terapeutiskt perspektiv kan ansträngningar för att förbättra t reg-funktionen därför vara till hjälp för att minska svårighetsgraden och varaktigheten av CSU., För närvarande har detta främst använts vid transplantat mot värdsjukdom efter hematopoetisk stamcellstransplantation .
infektioner
medan den exakta orsaken till CSU ofta är oklar hos en enskild patient kan virusinfektioner och ökade stressnivåer vara viktiga faktorer i västländer . Globalt kan dock parasitinfektioner vara av större betydelse med en genomsnittlig komorbiditet på cirka 10%., I denna grupp anisakis, toxocariasis, fasciolos, strongyloidiasis och blastocystos var de vanligaste parasitinfektioner och behandling ledde till förbättring i genomsnitt en tredjedel av patienterna i flera studier . I detta avseende föreslogs empirisk Anti-helminthbehandling av Nahshoni et al. för personer med CSU som återvänder från resor till ”utvecklingsländer”. Tidigare arbete av Hameed et al. föreslog att urticaria kunde vara mer korrekt kopplad till amoeboidformen av blastocystis hominis., Dessutom svarade 60% av dessa patienter på en enda kurs av metronidazol och 100% till två kurser.
nyare arbete har visat en ökad frekvens av dysbios i mag-tarmkanalen i CSU. Så det var en signifikant minskad frekvens av Akkermansia muciniphila, Clostridium leptum och Faecalibacterium prausnitzii i avföringen av CSU patienter samtidigt som av Enterobacteriaceae var oförändrad ., Intriguingly, antalet tryptas och CD117 positiva mastceller per hög effektfält var signifikant högre hos patienter med CSU jämfört med kontroller och tilläggsbehandling med mastcellsstabilisatorer har föreslagits .
När det gäller helicobacter-infektionens roll har den exakta betydelsen av denna infektion vid utfällning och / eller förvärrande CSU förändrats under åren., Senare arbete tyder på att asymtomatisk infektion är vanligare hos CSU-patienter än hos friska kontroller och hos helicobacter-infektion positiva patienter kan svårighetsgraden och omfattningen av urticaria vara allvarligare .
När det gäller CSU och infektioner utanför GI-kanalen finns det många anekdotiska rapporter eller småfallsserier som har påstått visa en koppling till virus -, bakterie-eller svampinfektioner., Således noterade Dreyfus serologiska tecken på humant herpesvirus 6-infektion, ibland i samband med Epstein Barr-virusreaktivering, för att vara vanligare hos patienter med CSU. I sin systematiska översyn, Imbalzano et al. ansåg herpesvirus vara möjliga aetiologiska faktorer hos barn och hepatitvirus var oftare associerade med CSU hos vuxna. Den exakta roll som så kallade ”superallergener” spelar som inte specifikt kan stimulera basofiler och mastceller och som produceras vid virusinfektioner som hepatit C och HIV är oklar .,
Vid bakterieinfektioner, Calado et al. hittade streptokock tonsillar infektion att relatera till CSU med förbättring efter antibiotikabehandling och mer permanent upplösning efter tonsillektomi. Godse och Zawar hittade en länk till tinea pedis hos fyra patienter med signifikant förbättring efter anti-svampbehandling. Cribier och Noacco stödde dock inte ett bestämt samband mellan fokala infektioner som bihåleinflammation och dentala infektioner och CSU., De nämnde också vikten av läkande antibiotikabehandling för att eliminera CSU som tydligt stöder en aetiologisk länk och detta var ofta frånvarande vid fokala infektioner.
den mekanism genom vilken infektion bidrar till uppkomsten, upprätthållandet eller försämringen av CSU är oklar. Det är möjligt att olika komponenter i immunsvaret mot infektion kan vara ansvariga i olika kombinationer till dessa olika stadier i CSU. Som sådan Kay et al., rapporterade ökad cellulär uttryck av Th2-cytokiner IL4 och IL5 liksom IL33, IL25 och thymus stromala lymphopoietin i lesionell men inte icke-lesionell huden hos patienter med CSU. I synnerhet uttrycktes IL25 och IL33 av flera celler som var involverade i det medfödda immunsystemet. Vid helicobacter-infektion befanns ett 23-35 kDa-protein som erhölls från helicobacter-preparat inducera frisättningen av histamin, TNF-a, IL-3, IFN-γ och leukotrien B4 av LAD2-mastcelllinjen på ett dosberoende eller tidsberoende sätt ., Dessutom, mastceller kan aktiveras av inflammatoriska cytokiner såsom IL6 och förhöjda nivåer av IL6, IL1ß och TNFa har rapporterats hos patienter med infektion och i CSU . Det är därför inte otänkbart att infektioner i samband med inflammation kan vara förknippade med urtikaria. Faktum är att vissa patienter med CSU har förbättrats genom upptäckt och behandling av ockult infektion ., Sammantaget är det dock troligt att infektion fungerar som en underlättande faktor för initiering och upprätthållande av CSU och ytterligare kofaktorer som stress kan krävas för att CSU-fenotypen ska uttryckas. Detta skulle förklara varför få patienter med svåra infektioner som lunginflammation, pyelonefrit, abscess etc. utveckla urtikaria.
Stress och förändrat humör
urtikaria har rapporterats öka i frekvens hos patienter med bipolär sjukdom, vilket är välkänt för att åtföljas av höga stressnivåer., CSU är också förknippad med en signifikant högre förekomst av depression, ångest och dålig sömnkvalitet . I den senaste rapporten från Tat var depression och ångest som bedömdes med hjälp av sjukhusens ångest och Depression-skala uppenbar hos nästan hälften av de 50 CSU-patienter som sågs och med en signifikant positiv korrelation mellan båda med urticaria-aktivitetsresultatet. Oavsett, samexistensen av humörstörningar med CSU kan ha stora återverkningar för arbete närvaro och effektivitet ., Hos barn har höga nivåer av olika typer av ångest samt social fobi och depression också rapporterats . Intressant, ”state anger” mätt med hjälp av statens drag anger expression inventory korrelerade signifikant med nivåer av pruritis . Höga nivåer av ilska rapporterades också av Altınöz et al. . Sammantaget finns det ökande bevis för att fortsatt stress kan föreviga och förvärra CSU.
som tidigare nämnts har patienter med CSU ökade nivåer av känslomässig nöd med en underliggande ångest, depression och somatoform störning ., Omvänt Kan ökade nivåer av stress kanske predisponera individer till CSU. Som sådan Yang et al. noterade signifikant mer ”livshändelser, högre subjektiv viktning av effekter från livshändelser, mer somatiska symptom, allvarligare sömnlöshet, mindre familjestöd och mer negativa hanteringstendenser” hos 75 i följd sett CSU-patienter än 133 kontrollpatienter med tinea pedis. Den mekanism genom vilken stress predisponerar för CSU är emellertid oklart., Intressant verkar basofilerna hos patienter med CSU aktivera lättare med adrenokortikotrofiskt hormon och kortikotropinfrisättande faktor och ha haft en trend mot ökade kortisolnivåer jämfört med friska kontroller . Dessutom kan stress hos möss leda till en störning av T-reglerande cellfunktion med en förskjutning mot en Th1/Th17-balans som leder till överdriven autoimmunitet . Hos barn har stress förknippats med en ökad tendens till autoreaktiva t-och B-celler och med produktion av IgG-autoantikroppar ., Ökad aktivering av NLRP-3 inflammasome har också visats vid stor depression och stress och detta kan ge sambandet mellan psykologiska faktorer och förvärring av urtikaria genom förändringar i humör och särskilt känslomässig stress .
kopplingen mellan hjärnan och mastcellerna i huden via C fiber sensoriska nerver är sannolikt involverad i försämring av hudsjukdomar såsom atopisk dermatit och CSU med stress . Den ökade frekvensen av CSU hos kvinnor är sannolikt relaterad till östrogen och progesteron och förmågan hos dessa hormoner att stimulera autoimmunitet ., Men det senaste arbetet tyder också på vikten av hypofysadenylatcyklas som aktiverar polypeptid i stresskretsar och stressresponser och som moduleras av östrogen . När det gäller den kemiska kopplingen mellan nerver och mastceller kan flera neuropeptider, men särskilt substans P, aktivera mastceller som leder till frisättning av histamin och relaterade mediatorer som är involverade i CSU., Intressant neuropeptider som vasoaktiv intestinal peptid, α-melanocytstimulerande hormon och kalcitonin genrelaterad peptid (CGRP) är uppenbara både inom centrala nervsystemet och frigörs av kutana nerver . I detta avseende är det anmärkningsvärt att stress som leder till frisättning av sensoriska nervneuropeptider kan förändra Langerhans cellers beteende inom dermis och skeva det kutana immunsystemet mot specifika t-hjälparcellvägar ., CGRP verkar särskilt uppmuntra Th17-typceller med potential att öka inflammationen genom rekrytering av T-celler och neutrofiler .
det senaste arbetet tyder på att stressinducerad frisättning av substans P och CGRP genom sensoriska kutana nerver leder till klåda och mastcellsaktivering via flera receptorer. Dessa inkluderar Mas-relaterade g protein-kopplade receptorer (Mrgpr) familjen samt övergående receptorpotential ankyrin 1 (TRPA1) och proteasaktiverad receptor 2 (Par2) ., Den efterföljande frisättningen av cytokiner som IFN-γ, IL-4, TNF-α och IL-10 uppmuntrar sedan immunaktivering och förvärringen av kutan inflammation. Det är därför möjligt att kliar skrapcykeln kan förlänga den kutana inflammationen som fortsätter CSU och som också ses i atopisk dermatit.
kronisk inflammation, oxidativ stress och metaboliskt syndrom
många patienter med CSU observeras ha milt förhöjda nivåer av C-reaktivt protein. Att bestämma orsaken till denna abnormitet är ofta unrewarding., Ett tillstånd av immunberedskap och inflammation har dock föreslagits vara närvarande i det perifera blodet hos CSU-patienter av Santos et al. . De rapporterade betydligt högre serumnivåer av flera chemokines (CXCL8, CXCL9, CXCL10 och CCL2) i patienter med CSU jämfört med friska kontroller och att detta var oberoende av om de var ASST positiva. Dessutom, basal sekretion av CCL2 av perifera mononukleära celler eller orsakad av Staphylococcus aureus enterotoxin A var högre hos dem med CSU som verkligen var CXCL8 och CCL5 utsöndring efter phytohaemagglutinin stimulering.,
När det gäller oxidant stress har detta visat sig vara ökat hos barn med CSU i vilka den totala anti-oxidanta aktiviteten också reducerades . Som sådan är det intressant att patienter med CSU hade lägre nivåer av basal kortisol och dehydroepiandrosteron-s (DHEA-S) . Båda reduceras i kronisk stress och DHEA-S regleras delvis av nervsystemet och är känt för att reglera immunsystemet. Dessutom har patienter med CSU en ökad total oxidativ börda med reducerade nivåer av erytrocyt koppar-zinks superoxiddismutas (cu-ZnSOD) nivåer ., Detta kontrasterar situationen vid akut urtikaria där ökade nivåer av oxidativ stress som indikeras av ökade nivåer av malonaldehyd och dikväveoxid var associerade med ökad cu-ZnSOD och minskade nivåer av glutationperoxidas .
kronisk låggradig inflammation i samband med höga stresspoäng, förhöjt C-reaktivt protein och interleukin 18 kan förklara den ökade frekvensen av metaboliskt syndrom i CSU . Hypertoni noterades hos 18, 1% av de 1539 CSU-patienter som analyserades som en del av det tyska bidraget till AWARE-studien ., Mekanismen genom vilken hypertoni kan förlänga CSU är dock oklart även om man bör komma ihåg att ACE-hämmare som används vid hypertoni kan förvärra och förlänga CSU.
Vitamin D3
Vitamin D3 (cholecalciferol) har en kraftfull förmåga att öka t reglerande cellfunktion och minska Th1 och Th17 typ immunitet . Dessa immunförändringar kan hjälpa till att förbättra autoimmunitet. I detta avseende är det intressant att reducerade nivåer av serum vitamin D3 har hittats i flera av de systemiska autoimmuna sjukdomarna såväl som i astma och inflammatorisk tarmsjukdom., I CSU finns reducerade D-vitaminnivåer oftare än i friska kontroller och ersättningsterapi har visat sig minska svårighetsgraden och varaktigheten av urtikariella wheals .
Koagulationsvägar
koagulationssystemets inblandning i CSU föreslås av den kliniska förbättringen av urtikaria när patienter inleds med antikoagulation av andra till synes osammanhängande skäl. Faktum är att de nuvarande författarna har sett detta hos 5 patienter genom åren. Detta stöds av den förhöjda D-dimer som noteras av Triwongwaranat et al., hos 58 av 120 patienter med CSU och med en korrelation mellan D-dimernivåer och svårighetsgrad av urtikaria. Före detta Sakurai et al. observerade ökad trombingenerering av perifera blodkroppar hos patienter med CSU jämfört med friska kontroller. I detta avseende är det intressant att trombin injiceras i öronhuden hos möss producerade en dosberoende degranulering av mastceller och mastcellerna uttryckte trombinreceptorer PARs 1, 3 och 4 ., Höjning av andra koagulationsvariabler har också observerats av andra författare och behandling med anti-koaguleringsmedel som tilläggsbehandling föreslagits . Mer nyligen Yanase et al. har föreslagit involvering av den extrinsiska koagulationsvägen i CSU och belyst rollen som vävnadsfaktorexpression av endotelceller som viktig. Trots det är den exakta mekanismen genom vilken koagulering bidrar till urtikaria oklart även om interaktionen mellan inflammatoriska faktorer och koagulationsproteiner är intressant .,
förändrad permeabilitet i tarmen
patienter med koleliaki har visat sig ha en ökad frekvens och känslighet för både akut och kronisk urtikaria med oddskvoter på 1, 31; 95% konfidensintervall 1, 12–1, 52 respektive 1, 54; 95% konfidensintervall 1, 08–2, 18 . Mekanismen här är oklart men eftersom coeliac sjukdom ökar hos dem med IgA-brist och den senare är associerad med autoimmunitet kan detta representera en möjlig mekanism., Dessutom är coeliac sjukdom associerad ökad permeabilitet i övre mag-tarmkanalen vilket kan tillåta större absorption av pseudoallergener. Dessutom är D-vitaminbrist vanligare vid coeliac sjukdom som i sin tur kan bidra till nedsatt t-reglerande cellfunktion och ökad tendens till autoimmunitet.
Lämna ett svar