Akutes Koronarsyndrom

Koronare Herzkrankheit ist die häufigste Ursache für Mortalität und Morbidität in Industrieländern, bei Männern sowie bei Frauen. Frauen haben ihr erstes kardiales Ereignis 6 bis 10 Jahre später als Männer. Während die kardiovaskulären Sterberaten bei Männern rückläufig sind, bleiben sie bei Frauen konstant. In kardiovaskulären Studien mit Altersgrenzen sind Frauen mit <40% natürlich die Minderheit., Es ist bekannt, dass es deutliche geschlechtsspezifische Unterschiede in Bezug auf die Darstellung der Symptome, die Gültigkeit diagnostischer Tests, Nebenwirkungen von Medikamenten und Komplikationen gibt. In Bezug auf kardiale Risikofaktoren haben Frauen höhere Raten von Diabetes und Bluthochdruck, sind aber seltener Raucher.

Frauen mit akutem Koronarsyndrom (ACS) rufen später professionelle Hilfe an und zeigen häufiger atypische Symptome wie abnormale Schmerzstellen, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit und Dyspnoe., Wir können nur über die Gründe für diese Unterschiede spekulieren, aber sie könnten mit unterschiedlicher Schmerzwahrnehmung, höherem Alter oder anderen Komorbiditäten zusammenhängen. EKG als Erstliniendiagnosewerkzeug in ACS ist auch bei Frauen, die sich in Notaufnahmen präsentieren, weniger zuverlässig. Es gibt weniger häufige ST-Erhöhungen und höhere Raten von ST-Depressionen und T-Wellen-Inversionen sowie unspezifische Veränderungen.

Die Art des ischämischen Ereignisses zeigt geschlechtsspezifische Unterschiede., Laut Studien wie GUSTO IIb (Globaler Einsatz von Strategien zum Öffnen verschlossener Koronararterien bei akuten Koronarsyndromen),1 TIMI IIIB (Thrombolyse bei Myokardinfarkt),2 und der Euro Heart Survey sind 3 Frauen häufiger mit instabiler Angina pectoris und Nicht–ST-Elevation-Myokardinfarkt (NSTEMI), während Männer ACS mit ST-Elevation (STEMI) haben. Das Ergebnis bei NSTEMI scheint gleich zu sein, aber bei STEMI ist die Mortalität bei Frauen höher.,

Frauen scheinen weniger intensiv untersucht zu werden, was möglicherweise mit der Wahrnehmung zusammenhängt, dass eine Erkrankung der Herzkranzgefäße überwiegend eine männliche Erkrankung ist. Herzspezifische biochemische Marker, nämlich Troponine, schienen ein geschlechtsunabhängiges Instrument zur Identifizierung von Risikopatienten zu sein. Diese Ansicht wurde nun von Wiviott et al. in Frage gestellt4 auf der Grundlage einer Analyse aus der TAKTIK (Behandlung von Angina mit Aggrastat und Ermittlung der Therapiekosten mit invasiven oder konservativen Strategien)–TIMI 18 Studienpopulation.,

Bei Patienten mit Nicht–ST-Elevation ACS spielen Biomarker heute eine zentrale Rolle bei der Feststellung oder dem Ausschluss einer Diagnose und der Beurteilung des Risikos. Eine große Anzahl von Markern wurde untersucht, aber nur die folgenden 3 qualifizieren sich derzeit für die klinische Routine: Troponine als Marker für Zellverletzungen, C-reaktives Protein (CRP) als Entzündungsmarker und B-Typ-natriuretische Peptide (BNP) und N-terminale proBNP (NT-proBNP) als Parameter der hämodynamischen Funktion. Für CRP-und BNP-Messungen, jedoch nicht für Troponine, wurden geschlechtsspezifische Unterschiede berichtet.,

Troponine bei Frauen

Troponine sind heute die Marker der Wahl bei der Bewertung des akuten Risikos von Patienten mit ACS ohne persistierende ST-Erhöhung und zur weiteren Behandlung. In den letzten zehn Jahren wurde die analytische Qualität von Troponin T-und Troponin I-Assays wiederholt verbessert.5 Dementsprechend konnten die diagnostischen Grenzwerte um >10-fach reduziert werden. Erhöhte Troponinspiegel wurden als Folge einer irreversiblen Myokardzellschädigung interpretiert, die auf eine sich wiederholende distale Embolisation durch eine gerissene atherosklerotische Plaque zurückzuführen ist., Der gegenwärtige Befund von weniger häufigen Erhöhungen von Troponinen bei Frauen ist neuartig und zunächst irritierend. Mehrere Mechanismen können jedoch helfen, diesen neuen Befund zu erklären.

Die einfachste Erklärung hängt mit der Tatsache zusammen, dass weibliche Patienten mit Brustschmerzen eine Risikopopopulation mit geringerem Risiko sind. Dies steht im Einklang mit früheren Beobachtungen, dass bei Frauen Koronarangiogramme häufiger normal sind. Obwohl dies in der vorliegenden Studie durch identische TIMI-Risikobewertungen in beiden Geschlechtergruppen weitgehend ausgeschlossen wurde, kann es nicht vollständig ausgeschlossen werden., Der TIMI-Risiko-Score wurde jedoch nicht ermittelt, um geschlechtsspezifische Risikounterschiede zu überprüfen.

Eine weitere Erklärung könnte sich auf die verbesserte Assay-Technologie für Troponine T und I. beziehen.Es stellt sich die Frage, ob die gemessenen niedrigen Spiegel noch eine Myozytennekrose darstellen, sondern eher Lecks aus dem freien cytosolischen Troponinpool sind. Es wurde geschätzt, dass 6% von Troponin T und 3% von Troponin I nicht strukturell gebunden sind und möglicherweise die Zellmembran überqueren könnten, bevor der kontraktile Apparat zerfällt., Wenn die Herzmuskelmasse, die der Anzahl der Myokycten entspricht, bei Männern höher ist, werden kleine Lecks früher bei Männern als bei Frauen nachweisbar, obwohl dies nach Korrektur des Körpergewichts nicht offensichtlich war. Da bisher die analytischen Cutoffs aus überwiegend männlichen Populationen generiert werden, muss nach diesen Ergebnissen in ACS untersucht werden, ob auf niedrigem Niveau geschlechtsspezifische Cutoffs definiert werden müssen. Die in der vorliegenden Analyse verwendeten Grenzwerte sind jedoch erheblich niedriger als die in der klinischen Routine erreichbaren., Dementsprechend bleibt die Bedeutung dieses Befundes in der „realen Welt“ offen.

Darüber hinaus könnte ein pathophysiologischer Befund als verantwortlich für einen echten geschlechtsspezifischen Unterschied bei Troponinen angesehen werden. Bei Frauen sind koronare Plaque-Erosionen als Hauptursache für Thrombusbildung häufiger als bei Männern. Vollständige Plaque-Brüche bei Männern können ein schwerwiegenderer Anreiz für eine sich wiederholende Thrombusembolisation mit aufeinanderfolgenden Troponinen sein, die im Vergleich zu Plaque-Erosionen bei Frauen freigesetzt werden.,6

Was auch immer der Grund für weniger häufige Troponin-Erhöhungen bei Frauen ist, dies scheint sich nicht in einen anderen prognostischen Wert zu übersetzen. Dementsprechend ist dieser Befund derzeit weniger wichtig für die Entscheidungsfindung in der Notaufnahme.

CRP bei Frauen

CRP, gemessen mit hochempfindlichen Assays, ist ein etablierter unabhängiger Marker für die Langzeitmortalität bei Männern und Frauen.7 Die Werte sind ziemlich stabil, sofern keine andere Ursache für eine CRP-Erhöhung wie Infektion oder Trauma vorliegt. In der Allgemeinbevölkerung scheinen die Niveaus der CRP bemerkenswert unabhängig vom Geschlecht zu sein., Bei Frauen, die sich einer Hormonersatztherapie unterziehen, sind die Spiegel jedoch erhöht.8 Höhere CRP-Spiegel bei Frauen mit ACS können im Vergleich zu Männern mit unterschiedlichen Entzündungsgraden zusammenhängen. Dies wird jedoch durch jüngste Messungen der Myeloperoxidase (MPO), einem Enzym, das akute Koronarentzündungsprozesse widerspiegelt, nicht unterstützt.9,10 MPO-Werte waren bei Frauen tendenziell noch niedriger oder gleich, hatten jedoch eine ähnliche prognostische Kraft wie bei Männern. Der prognostische Wert von CRP in diesen Studien wird reduziert, wenn MPO in die Analyse einbezogen wird., Messungen von CD40-Liganden, die den Zusammenhang zwischen Thrombozyten und Entzündungen widerspiegeln, haben bisher ebenfalls keinen geschlechtsspezifischen Unterschied ergeben.11 Darüber hinaus unterstützen Messungen von Interleukin 10 als Marker für Schutzmechanismen keinen Geschlechtsunterschied.12 Dementsprechend muss die Erklärung höherer CRP-Spiegel bei Frauen mit ACS mit einer allgemeineren, systemischen Entzündungsstimulation zusammenhängen. In Zukunft kann daher der Wechsel zu neuen geschlechtsunabhängigen Akutphasenentzündungsmarkern in Betracht gezogen werden.,

BNP / NT-proBNP bei Frauen

Aktivierung des kardialen neurohormonalen Systems nach permanenter oder vorübergehender Myokardfunktionsstörung führt zur Freisetzung von BNP und NT-proBNP. Diese physiologische Reaktion ist eng mit dem langfristigen Ergebnis verbunden, unabhängig von anderen biochemischen Markern, EKG-Befunden und klinischen Variablen.13,14 BNP ist das aktive Hormon mit einer kürzeren Halbwertszeit (20 Minuten) im Vergleich zum stabileren, aber inaktiven Abbauprodukt NT-proBNP (60 bis 100 Minuten). In der klinischen Routine wird keine Überlegenheit eines Markers gegenüber den anderen festgestellt., Es ist bekannt, dass die Niveaus von BNP und NT-proBNP geschlechts – und altersabhängig sind. Höhere Werte bei Frauen sind unabhängig von anderen Ausgangsvariablen wie Blutdruck oder Nierenfunktion. Dementsprechend sind die höheren Werte bei Frauen mit ACS nicht unerwartet. Solange die Grenzwerte für BNP und NT-proBNP jedoch noch diskutiert werden, bleibt die Bedeutung dieses Befundes eine interessante Beobachtung mit unklarer klinischer Relevanz.,

Eine sequentielle Multimarkerstrategie für alle

Mehrere Studien haben schlüssig gezeigt, dass die Verwendung mehrerer biochemischer Marker, die unterschiedliche pathophysiologische Spuren darstellen, die Risikoschichtung bei Patienten mit ACS verbessert.14-16 Auf der Grundlage der Ergebnisse von Wiviott et al., 4 wird dieser Multimarker-Ansatz auch als die beste Strategie bei Frauen bestätigt. Marker, die Zellnekrose (Troponine), hämodynamischen Stress (BNP oder NT-proBNP) und Entzündungen (CRP) widerspiegeln, scheinen das Spektrum abzudecken, das für akute und langfristige klinische Entscheidungen erforderlich ist., Die klinische Relevanz ist von größter Bedeutung, wenn ein Marker wie Troponine das therapeutische Management im akuten Umfeld bestimmt. Die TACTICS-TIMI 18-Studie ergab, dass der Nutzen der frühen invasiven Strategie Frauen mit erhöhten Troponinen vorbehalten ist.17 Frühere Studien haben gezeigt, dass dies die Patienten sind, die auch von Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten und niedermolekularen Heparinen profitieren.18 Für die langfristige Risikobewertung sind CRP und BNP / NT-proBNP nützlich, obwohl die therapeutischen Folgen weniger gut etabliert sind.,

Alle Assays für neue Marker sind teuer und sollten daher rational verwendet werden. Die Einführung biochemischer Marker in die klinische Routine verbessert nicht nur die diagnostische Aufarbeitung, sondern muss auch kostengünstig sein. Leider ist das Kostenproblem in Studien noch nicht gut gelöst. Eine differenzierte Verwendung der Marker ist jedoch von ihrer spezifischen Freigabekinetik und der angestrebten Länge zur Vorhersage abziehbar. Wir schlagen vor, die folgenden Richtlinien bei Frauen und Männern gleichermaßen anzuwenden (Abbildung)., Für die erste Beurteilung sind Troponine die Marker der Wahl, da sie den besten Vorhersagewert für das 30-tägige Myokardinfarktrisiko bieten.15 Wenn der Anfangswert negativ ist, muss er gemäß den Richtlinien nach 6 bis 12 Stunden wiederholt werden.18,19 Weitere Messungen sind nach jeder neuen Episode von Brustschmerzen notwendig. Die anderen Marker haben für die frühe Periode nur einen geringen Wert, sollten aber im folgenden Verlauf nach der Stabilisierung gemessen werden., BNP und NT-proBNP scheinen die Ereignisse, die 30 Tage nach dem akuten Ereignis auftreten, am besten auf die folgenden Monate vorherzusagen. Daher kann vorgeschlagen werden, eine Messung beispielsweise nach 72 Stunden in die diagnostische Routine aufzunehmen, die anscheinend hervorragende prognostische Informationen liefert (Heeschen und Hamm, unveröffentlichte Daten, 2003). Da CRP mehr die chronische Krankheit widerspiegelt, aber keinen akuten prognostischen Wert hat, kann es ausreichen, eine Messung bei der Entlassung oder während der frühen Nachbeobachtungsphase zu erhalten., Dies erscheint auch in Bezug auf das Argument vertretbar, dass eine geringfügige Myokardverletzung, wie sie durch Troponine nachgewiesen wird, selbst zur Entzündungsreaktion beitragen kann.

Auswirkungen der Behandlung auf Frauen

Die Anhäufung von Beweisen legt heute nahe, dass ein frühes invasives Management das Risiko eines Myokardinfarkts und des Todes bei Patienten mit ACS ohne ST-Erhöhung verringert. Richtlinien empfehlen eine Revaskularisation innerhalb von 48 Stunden in Risikogruppen.20 Im Gegensatz dazu scheinen Patienten ohne erhöhte Marker oder ST-Depression nicht von dem invasiven Ansatz zu profitieren. Das Ergebnis bei Frauen zeigt kontroverse Ergebnisse., Die Studien FRISC II (Fragmentierung und schnelle Revaskularisation während Instabilität bei koronarer Herzkrankheit) und RITA 3 (randomisierte Interventionsstudie mit instabiler Angina Pectoris) entmutigen das invasive Management bei Frauen, da dies mit einer erhöhten Rate unerwünschter Ereignisse einherging.21,22 Allerdings konnten nicht alle Studien an ACS diesen Befund stützen. Die Ergebnisse von TACTICS-TIMI 18 bestätigen, dass Frauen mit erhöhten Troponinen von frühen Interventionen profitieren.23 Wenn Marker nicht erhöht sind, hat diese Strategie keinen Nutzen und kann sogar schädlich sein.,

Komplikationsraten bei perkutanen Eingriffen sind bei Frauen höher. Die Blutungsraten sind erhöht, da die Dosen von Thrombozytenaggregationshemmern für weibliche Patienten möglicherweise zu hoch waren, obwohl Aspirin -, Clopidogrel-und Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten bei Frauen ähnlich wirksam sind. Untergruppenanalysen zeigen jedoch, dass Glykoprotein IIb/IIIa-Antagonisten bei weiblichen Patienten mit niedrigem Risiko mit negativen Troponinen schädlich sein können.24

Schlussfolgerungen

Messungen von Herzmarkern zur Entscheidungsfindung bei Frauen mit ACS sind mindestens so wichtig wie bei Männern., Troponine identifizieren die Gruppe der Patienten, die ähnlich wie Männer von einem aggressiven Ansatz profitieren, und weisen darüber hinaus ebenso wichtig auf weibliche Patienten mit negativen Troponin-Ergebnissen hin, bei denen eine aggressive Behandlung schädlich sein könnte. Unterschiedliche Raten anormaler Werte zwischen den Geschlechtern müssen weiter untersucht werden. Die Multimarker-Strategie mit Messungen von Troponin, BNP/NT-proBNP und CRP zu optimalen Zeitpunkten stellt die beste Akut-und Gesamtrisikobewertung bei weiblichen und männlichen Patienten mit ACS dar.,

Fußnoten