1.,3 Die Rolle von Guanfacin-und Alpha-2-Rezeptor-Agonisten bei der Verringerung stressbedingter Angstzustände, negativer Stimmung und zwanghafter Drogensuche
Guanfacin ist ein alpha-2-adrenerger Agonist, von dem bekannt ist, dass es NEF hemmt (Shaham, Shalev, Lu, De Wit, & Stewart, 2003) durch Stimulierung präsynaptischer alpha-2-adrenerger Rezeptoren (Arnsten, 2007) und signifikant durch Verringerung der peripheren sympathischen Stressreaktion und der Arzneimittelreaktion seeking (Erb, Shaham, & Stewart, 1998; Erb et al.,, 2000; Highfield, Yap, Grimm, Shalev, & Shaham, 2001). Die Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit durch Guanfacin kann mit der Fähigkeit des Arzneimittels zusammenhängen, die verstärkenden Wirkungen von Noradrenalin an postsynaptischen α(2A) – Rezeptoren im PFC nachzuahmen (Arnsten, 2011a; Ramos & Arnsten, 2007) und die exzitatorische postsynaptische Übertragung in der mPFC und BNST zu verringern (Ji, Ji, Zhang, & Li, 2008; Le et al., 2011; Shields, Wang, & Wickler, 2009)., Obwohl die spezifischen Wirkmechanismen in Bezug auf die anxiolytischen Wirkungen von Guanfacin nicht vollständig bekannt sind, wurde die indirekte Downregulation des DA-Umsatzes dokumentiert (Jetmalani, 2010) sowie die Rückkopplungshemmung der Noradrenalinfreisetzung über präsynaptische α2-Rezeptoren beim Menschen (Mosqueda-Garcia, 1990; Sorkin & Heel, 1986)., Es kann daher für kokainabhängige Personen mit einer Anfälligkeit für eine hochregulierte Stressdysregulation nach chronischem Kokainmissbrauch von Vorteil sein und bei Frauen, deren stressbedingter kokainabhängiger Zustand typischerweise durch erhöhte Angstsymptomatik gekennzeichnet sein kann., Zur Unterstützung dessen gibt es eine aufkeimende Forschung, die zusammen darauf hinweist, dass chronisch rezidivbedingte Anpassungen im noradrenergen System rückgängig gemacht werden können, indem Noradrephrin zentral verringert wird, wodurch sympathische Erregung und Angst verringert werden und letztendlich zwanghafte Drogensucht in der Kokainabhängigkeit abgeschwächt wird.,
Durch die Herunterregulierung des sympathomimetischen Abflusses aus dem vasomotorischen Zentrum des Gehirns zum Herzen und die Stimulierung peripherer Alpha (2) – Rezeptoren (Scahill, 2009; Sica, 2007) kann Guanfacin die anxiogenen und negativ verstärkenden Komponenten des Verlangenszustands für mehrere Missbrauchsdrogen, einschließlich Kokain, verringern. Mehrere Tierstudien haben diese noradrenerge Vermittlung von angstartigem Verhalten modelliert, die nach dem Entzug von Kokain auftritt und einen Rückfall vorhersagt (Ambrose-Lanci et al., 2010; Kampman, Volpicelli, et al., 2001; O ‚ Leary et al.,, 2000) und wird von alpha-2-adrenergen Rezeptoragonisten abgeschwächt. Zum Beispiel haben mehrere neuere Studien aus der Tier – und Humanliteratur die Fähigkeit von alpha-2-adrenergen Agonisten untersucht, einschließlich Guanfacin, Clonidin und Lofexidin, stressinduziertes Verlangen, Kokainsuche und Rückfall sowie andere negative verstärkende Komponenten des Verlangens zu dämpfen Zustand einschließlich negativer Affekte und Angstzustände (Sinha, Shaham, & Heilig, 2011)., Shaham und Kollegen haben gezeigt, dass α2-adrenerge Rezeptoragonisten (Clonidin, Lofexidin und Guanfacin) die sympathische Stressreaktion modulieren, das Brennen von Noradrenalinzellen verringern und zentral freisetzen (Shaham et al., 2003; Sinha, Fuchs, et al., 2011) und Block Footshock stressinduzierte Wiedereinsetzung von Kokain suchen (Erb et al., 2000, 1998; Highfield et al., 2001). Es wurde auch gezeigt, dass Clonidin in niedrigen Dosen die erzwungene durch Schwimmen induzierte Wiedereinstellung von Kokain bei Mäusen blockiert (Mantsch et al., 2010)., Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass Clonidin die stressinduzierte Wiederherstellung der Speedball-Sucht blockiert (Highfield et al., 2001) und Yohimbin-induzierte Wiedereinstellung von Kokain nach dem Aussterben (Lee et al., 2004). Guanfacin hat auch die cue-induzierte Selbstverabreichung von Kokain bei Laborratten erfolgreich abgeschwächt (Smith & Aston-Jones, 2011).,
Eine aktuelle präklinische Studie von Buffalari und Kollegen (Buffalari, Baldwin, & Siehe, 2012) untersuchte auch die Beziehung zwischen Kokainentzug Angstsymptomen mit Wiedereinsetzung in Laborratten unter Verwendung von Alpha-2-Agonisten Guanfacin und Alpha-2-Antagonisten Yohimbin Angst zu modulieren und Auswirkungen Kokain suchen. Die Ergebnisse zeigten, dass Angstverhalten, gemessen unter Verwendung des erhöhten Plus-Labyrinths und des Schocksonden-Begräbnisverhaltens, signifikant mit der Wiedereinstellung auf Kokain grundiert korrelierten., Darüber hinaus erhöhte die Yohimbin-Behandlung die Wiedereinstellung von Hinweisen, während Guanfacin die Wiedereinstellung von Yohimbin reduzierte, und betonte sowohl den potenziellen Nutzen von entzugsbedingten Angstzuständen als auch die damit verbundene Wiedereinstellung von Kokain als Ziel für die Medikamentenentwicklung und Guanfacin als mögliche Behandlung.
Während die Auswirkungen von Guanfacin auf das Trinkverhalten beim Menschen weniger gut untersucht wurden, haben mehrere Studien seine Auswirkungen auf die Alkoholsuche bei Labortieren untersucht., Darüber hinaus ist Alkoholabhängigkeit bei Angststörungen sehr komorbid (Kessler et al., 1997; Schneider et al., 2001) und akuter Alkoholentzug und langwierige Abstinenz beinhalten noradrenerge Dysregulation (Patkar et al., 2003, 2004; Rasmussen, Wilkinson, & Raskind, 2006) ist es wahrscheinlich, dass Guanfacin auch eine lebensfähige pharmakotherapeutische Behandlung zur Abschwächung von angstbedingtem Trinken oder komorbidem Trinken bei süchtigen Menschen bietet., Um dies zu unterstützen, zeigten frühe präklinische Studien, dass sowohl Clonidin als auch Guanfacin die Ethanolaufnahme bei Ethanol-bevorzugten Ratten mit freier Wahl zwischen 10% Ethanol und Wasser reduzieren konnten (Opitz, 1990) und das Auftreten und Auftreten von Ethanol-Entzugserscheinungen abschwächen konnten (Parale & Kulkarni, 1986; Washton & Resnick, 1981). In jüngerer Zeit haben präklinische Studien auch gezeigt, dass die Aktivierung von Alpha-2 – Adrenozeptoren die stress-und angstinduzierte Wiedereinstellung der Alkoholsucht vermittelt., In einer Studie wurde gezeigt, dass Guanfacin die Yohimbin-induzierte Wiedereinstellung von Alkohol bei Laborratten abschwächt (Le et al., 2011), und in einem anderen Fall wurde eine Vorbehandlung mit Lofexidin beobachtet, um die stressbedingte Wiedereinstellung der Alkoholsucht zu reduzieren und die Selbstverabreichung von Alkohol zu verringern.
Während in mehreren klinischen und präklinischen Studien die Auswirkungen der adrenergen Alpha-2-Stimulation auf stressinduzierte Wiedereinstellung und Entzugserscheinungen unter Verwendung von Clonidin und Dexmedetomidin untersucht wurden, wurden die Wirkungen von Guanfacin an sich nicht gut beurteilt., Trotzdem dienten frühe Studien, die die Auswirkungen von Alpha-2-Agonisten auf Nikotinentzugssymptome untersuchten, dazu, die Bedeutung der noradrenergen Übertragung im Hinblick auf die Untermauerung der anxiolytischen, negativen und möglicherweise kontrollbezogenen Aspekte des Verlangens hervorzuheben. Sie zeigten auch die Geschlechtsspezifität der noradrenergen Vermittlung des stressbedingten Verlangenszustands., Zum Beispiel zeigten Glassman und Kollegen zuerst, dass, während Clonidin eine ähnliche Wirksamkeit wie Alprazolam bei der Verringerung von Angstzuständen, Verspannungen, Reizbarkeit und Unruhe während des Nikotinentzugs bei 15 starken Rauchern zeigte, nur Clonidin erfolgreich das Verlangen nach Zigaretten reduzierte (Glassman, Jackson, Walsh, Roose, & Rosenfeld, 1984)., In einer etwas späteren Studie zeigten Glassman und Kollegen auch, dass Clonidin im Vergleich zu Männern signifikant wirksam war, um den Nikotinentzug zu reduzieren und die Raucherentwöhnung bei Frauen zu fördern (Covey & Glassman, 1991; Glassman et al., 1988) und insbesondere bei gefährdeten Frauen (Glassman et al., 1993)., Jüngste präklinische Untersuchungen unterstützen diese Studien, die zeigen, dass der intrazentrale Kern der Amygdala (CeA)-Infusion von Clonidin und Dexmedetomidin bei Ratten die stressinduzierte Wiederherstellung der Nikotinsucht abschwächt, möglicherweise über synaptische Verbindungen zwischen noradrenergen Terminals und CRF-Neuronen (Yamada & Bruijnzeel, 2011).,
Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse mit 24 Studien mit insgesamt 1631 Teilnehmern untersuchte auch die Wirksamkeit von Alpha-2-Agonisten für das Management des Opioidentzugs (Gowing, Farrell, Ali, & White, 2009). Die Gesamtergebnisse zeigten, dass die alpha-2-adrenergen Agonisten Clonidin und Lofexidin beide wirksamer als Placebo bei der Behandlung des Entzugs aus Heroin waren, obwohl sich die Chancen auf einen vollständigen Entzug nicht von denen unterschieden, die mit einer Verringerung der Methadondosen einhergingen (Gowing et al., 2009)., Wichtig ist jedoch, dass viele klinische Studien gezeigt haben, dass der Kokainkonsum auch bei etwa 50% der Personen, die eine Opioid-Erhaltungstherapie erhalten, vorherrscht (Castells et al., 2009; Grella, Anglin, & Wugalter, 1995; Kosten, Rounsaville, & Kleber, 1987; Peles, Kreek, Kellogg, & Adelson, 2006). Darüber hinaus ist bekannt, dass der Koabuse von Kokain mit schlechteren Ergebnissen bei Heroinkonsumenten verbunden ist, was darauf hindeutet, dass sowohl die Bekämpfung der Kokain-als auch der Opioidabhängigkeit eine optimale Strategie sein kann., In Anbetracht dessen zeigten Ergebnisse aus unserem eigenen Labor, dass Lofexidin das stress – und drogenbedingte Opiat-und Kokain-Verlangen bei opiatabhängigen Personen, die ebenfalls mit Naltrexon behandelt wurden, erfolgreich abgeschwächt hat (Sinha, Kimmerling, Doebrick, & Kosten, 2007).
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