Antikörper sind Immunglobulin (Ig) – Glykoproteine, die von Plasmazellen (B-Zellen) als Reaktion auf fremde antigene Moleküle (Immunogene) produziert werden. Die primäre Funktion von Antikörpern besteht darin, spezifisch an diese fremden Antigene zu binden, um sie zu deaktivieren und/oder für die Zerstörung durch das Immunsystem zu markieren, wodurch der Wirt vor einer Infektion geschützt wird. Es gibt mehrere Klassen von Antikörpern., Der erste Teil dieser Zusammenfassung konzentriert sich auf herkömmliche Full-Size-Antikörper, die Antikörper der IgG-und IgM-Klasse, die in einer Vielzahl von Forschungs -, diagnostischen und therapeutischen biomedizinischen Anwendungen stark eingesetzt werden.
Die Grundeinheit eines konventionellen Antikörpers ist eine vier Polypeptideinheit, die aus zwei identischen schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten besteht, die durch Disulfidbindungen zusammengehalten werden. Die leichten Ketten sind kürzer, mit niedrigeren Molekulargewichten als die schweren Ketten., Die allgemeine Form eines Antikörpers ist ein Y , mit einem flexiblen Scharnierbereich (Interdomain) in der Mitte des Y. Die Flexibilität des interdomänen Scharnierbereichs ist wichtig für die bivalente Bindung eines Antikörpers, so dass die beiden Bindungstaschen mit antigenen Stellen in variablen Abständen interagieren können. Jede Polypeptidkette hat einen konstanten Bereich, der zwischen den Antikörpern nicht signifikant variiert, und einen variablen Bereich, der für jeden einzelnen Antikörper spezifisch ist. Die gebräuchliche Notation für den Bereich der Lichtkettenvariablen ist VL und für den Bereich der Lichtkettenkonstante ist CL (Abbildung 1)., Die Notation ist für die schwere Kettenvariable (VH) und konstante Bereiche (CH) ähnlich, wobei CH1, CH2 und CH3 die verschiedenen konstanten Bereichsdomänen der schweren Kette bezeichnen. Kohlenhydrate sind normalerweise an die CH2-Domänen der schweren Ketten gebunden. Der fragmentkristallisierbare (Fc) Bereich enthält nur konstante Bereiche aus den schweren Ketten (CH), aber der Fragmentantigen-Bindungsbereich (Fab) umfasst sowohl eine konstante Domäne als auch die variablen Domänen sowohl der schweren als auch der leichten Ketten (VH und CL). Die Fragmentvariablenregion FV Region enthält nur die beiden Variablendomänen (Abbildung 1)., Siehe Maus-Antikörper für Diskussionen über Immunglobulin-Isotypen, Unterklassen und die Anzahl der Immunglobulindomänen.
Jeder vollständige Antikörper hat zwei Antigen-bindende Taschen, die sich in den FV-Regionen befinden und an zwei Antigene binden können (bivalente Bindung)., Wenn die beiden Antigene jedoch zu nahe (≤3 nm) oder zu weit voneinander entfernt (≥29 nm) sind, kann der Antikörper nur an ein Antigen binden (monovalente Bindung) . Es gibt eine signifikante Affinitätsänderung zwischen monovalenten und bivalenten Bindungen mit einer 1.500-fachen Änderung der Kd-Werte .
Die Struktur spezifischer Antikörper ist in der Structural Antibody Database (SAbDab), einer kuratierten Datenbank öffentlich verfügbarer Antikörperstrukturen, sowie in Strukturmodellierungswerkzeugen verfügbar, die wöchentlich von der Protein Data Bank (PDB) aktualisiert werden .,
Konventionelle Full-Size-Antikörper werden seit Jahrzehnten in der Forschung zum Proteinnachweis über Western-Blot-Analysen , Immunhistochemie und enzymgebundene Immunosorbens-Assays (ELISA) eingesetzt. Es wurden auch Antikörper in voller Größe für diagnostische Anwendungen wie Schwangerschaftstests und den Nachweis von Bakterien und Viren im Blut entwickelt, z. B. einen ELISA zum Nachweis von HIV. Darüber hinaus werden herkömmliche Full-Size-Antikörper häufig in Krankheitstherapeutika eingesetzt., Zum Beispiel ist Infliximab ein Antikörper von vielen verfügbaren, die Tumornekrosefaktor alpha (TNFa) erkennen und es wird bei der Behandlung von Morbus Crohn und rheumatoider Arthritis verwendet . Trastuzumab oder Herceptin ist ein Antikörper, der an den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 bindet und zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs eingesetzt wird . Es gibt auch mehrere antikörperbasierte Therapien, einschließlich Muromonab, die Transplantationsempfängern verabreicht werden, um eine Allograftabstoßung zu verhindern.,
Obwohl herkömmliche Full-Size-Antikörper sowohl für therapeutische Anwendungen verwendet werden können, gibt es Vor-und Nachteile bei der Verwendung des vollständigen Antikörpers. Ein wichtiger Vorteil herkömmlicher Antikörper ist die Tatsache, dass die Fc-Region die Immunantwort des Körpers aktiviert und auf gebundene Antigene zur Zerstörung abzielen kann. Diese Fc-Region kann auch in einigen klinischen Anwendungen ein Nachteil sein, da die Immunantwort, die sie typischerweise auslöst, die Gesundheit des Patienten beeinträchtigen kann., Darüber hinaus können Antikörper in voller Größe aufgrund ihrer relativ großen Größe nicht gut in bestimmte Gewebe eindringen . In einigen Fällen kann die Fc-Domäne bei der Verwendung von Antikörpern in voller Größe für diagnostische Anwendungen eine signifikante unspezifische Bindung verursachen, die Nachweisanwendungen beeinträchtigen kann.
Für viele Anwendungen sind Antikörperfragmente vorzuziehen. Antikörperfragmente können durch chemische oder genetische Mechanismen hergestellt werden., Die chemische Fragmentierung verwendet Reduktionsmittel, um die Disulfidbindungen innerhalb der Scharnierregion und die Verdauung des Antikörpers mit Proteasen wie Pepsin, Papain und Ficin zu brechen. Die genetische Konstruktion von Fragmenten bietet die Möglichkeit, eine Vielzahl von fragmenthaltigen Molekülen mit jeweils einzigartigen Bindungs-und Funktionsmerkmalen zu erzeugen.
Die chemische und Proteaseverdauung von IgG-oder IgM-Antikörpern in voller Größe liefert Antigen-bindende Fragmente (Fab; Abbildung 1) und Fc-Fragmente, die nur aus den schwerkettigen CH2-und CH3-Domänen bestehen., Biochemische Methoden zur Erzeugung von Antikörperfragmenten produzieren nützliche Werkzeuge für diagnostische und therapeutische Anwendungen, sind jedoch recht mühsam und erfordern eine große Menge an Antikörperstartmaterial.
Die durch biochemische Verdauung erzeugten Antigen-bindenden Fragmente umfassen Fab, (Fab‘)2, Fab‘ und FV, denen alle die Fc-Region fehlen. Monovalente F (ab)-Fragmente haben eine Antigen-Bindungsstelle, während zweivalente (Fab‘)2-Fragmente zwei Antigen-Bindungsbereiche haben, die durch Disulfidbindungen verbunden sind., Zwei einzelne F (ab)-Fragmente werden produziert, wenn ein Antikörper in voller Größe mit Papain-Enzym verdaut wird. Ein F (ab‘)2-Fragment, das einen Teil der Gelenkregion zurückhält, wird durch Pepsinverdauung von IgG-oder IgM-Antikörpern produziert. Die Reduktion von F (ab‘)2 Fragmenten erzeugt 2 monovalente Fab‘ Fragmente, die eine freie Sulfhydrylgruppe haben, die für die Konjugation zu anderen Molekülen nützlich ist. FV-Fragmente sind das kleinste Fragment aus enzymatischer Spaltung von Antikörpern der IgG-und IgM-Klasse (Abbildung 1)., FV-Fragmente haben die Antigenbindungsstelle aus den VH-und VL-Regionen, ihnen fehlen jedoch die konstanten Regionen der Fab – (CH1-und CL -) Regionen (Abbildung 1, rechte Tafel). VH und VL werden in FV-Fragmenten durch nicht kovalente Wechselwirkungen zusammengehalten. Die Fragmente können durch handelsübliche Kits erzeugt werden, beispielsweise F(ab‘)2 Fragmentation Kit von G-Biosciences .,
Gentechnische Methoden ermöglichen die Herstellung von Single Chain Variable Fragments (scFv), bei denen es sich um Fragmente vom FV-Typ handelt, die aus den VH-und VL-Domänen bestehen, die durch ein entwickeltes flexibles Linker-Peptid verknüpft sind (Abbildung 1) . Die Manipulation der Orientierung der V-Domänen und der Linkerlänge erzeugt unterschiedliche Formen von FV-Molekülen . Wenn der Linker mindestens 12 cm lang ist, sind die scFv-Fragmente hauptsächlich monomer (wie in Abbildung 1 gezeigt) ., Linker, die 3-11 cm lang sind, ergeben scFv-Moleküle, die sich nicht in eine funktionelle FV-Domäne falten können. Diese Moleküle assoziieren mit einem zweiten scFv-Molekül, das einen zweiwertigen Körper erzeugt . Wenn die Linkerlänge weniger als drei Meter beträgt, assoziieren scFv-Moleküle zu Triabodien oder Tetrabodies . Zum Beispiel erzeugten Tao Y et al einen VH-VL Diabody mit einem kurzen GGGGS Linker und scFv mit einem langen GTTAASGSSGGSSSGA Linker ., Multivalente scFvs besitzen eine größere funktionelle Bindungsaffinität zu ihren Zielantigenen als Folge von zwei weiteren Zielantigen-Bindungsstellen, was die Off-Rate des Antikörperfragments reduziert . Minibodies sind scFv-CH3-Fusionsproteine, die sich zu zweiwertigen Dimeren zusammensetzen . Kleine scFv-Fragmente mit zwei verschiedenen variablen Domänen können erzeugt werden, um bispezifische bis-scFv-Fragmente zu erzeugen, die zwei verschiedene Epitope gleichzeitig binden können . Genetische Methoden werden auch verwendet, um bispezifische Fab-Dimer (Fab2) und trispezifische Fab-Trimer (Fab3) zu erzeugen ., Diese Antikörperfragmente sind in der Lage, gleichzeitig 2 oder 3 verschiedene Antigene zu binden.
Zusätzlich zu herkömmlichen Antikörpern enthalten Camelid-und Shark-Arten (squalidae) eine Untergruppe von eigenartigen schwerkettigen Antikörpern (hcAb), die ausschließlich aus schwerkettigen Homodimeren ohne leichte Ketten bestehen . Die Fab-Anteile dieser Antikörper, die bei Kameliden als VHH und bei Haien als VNAR bezeichnet werden, sind die kleinsten natürlich vorkommenden Antigen-bindenden Regionen ., Nanobörper sind von VHH abgeleitete rekombinante Domänen, die in der Lage sind, Antigene zu binden, die häufig aus VHH-Phagenbibliotheken geklont werden, z. B. gegen Betacoronarivus-S-Proteine . Ihre Bindungsthermodynamik und-strukturen wurden untersucht ( und darin Bezug genommen)., Nanobörper sind sehr stabil und können leicht in großen Mengen hergestellt werden, indem gängige einfache Proteinexpressionssysteme wie Bakterien verwendet werden (funktionelle herkömmliche Full-Size-Antikörper sind in einem bakteriellen System schwer richtig exprimierbar), was ein vielversprechendes Werkzeug für Forschungs-und therapeutische Zwecke darstellt, insbesondere in den Bereichen Superauflösungsmikroskopie, Massenspektrometrie und gezielter Proteinabbau . Nanobörper können auch innerhalb lebender Zellen durch konjugiert mit Peptiden oder in vivo abgegeben oder direkt in vivo exprimiert werden und erkennen ihre Ziele in vivo., Nanobörper gegen RFP oder GFP erreichten, wenn sie mit weitroten Atto-Farbstoffen konjugiert wurden, eine 118-fache Vergrößerung von fluoreszierenden Signalen über GFP oder RFP und wurden verwendet, um neuronale Konnektivität der Ganzkörper-Maus zu erzeugen . Sie wurden auch verwendet, um den aktiven Zustand von Proteinen in Strukturstudien zu stabilisieren . Ein Expressionssystem mit mehreren verketteten Nanobörpern gegen verschiedene Influenza-Stämme wird untersucht, um einen universellen Grippeimpfstoff zu erzeugen ., Rekombinante sekundäre Anti-IgG-Nanobörper haben ein großes Potenzial, weit verbreitete polyklonale sekundäre Antikörper zu ersetzen, die unter Verwendung von Tieren hergestellt werden .
Nanobörper haben die einzigartige Fähigkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren ; Nanobörper werden jedoch sehr schnell aus dem Körper verarbeitet und gereinigt . Nanobörper können für Methoden wie Immunpräzipitation, beispielsweise RFP-Trap MA von Chromotek, oder gekoppelt mit fluoreszierenden Proteinen verwendet werden, um intrazelluläre Ziele in lebenden Zellen in Echtzeit zu verfolgen .,
Etwa 10% der Rinderimmunglobuline enthalten eine ungewöhnlich lange dritte schwerkettige komplementaritätsbestimmende Region (CDR 3H) mit einer großen Anzahl von Cysteinresten . Diese Cysteine paaren sich zu Disulfidbindungen, was zu einer Stiel-und-knopf-ähnlichen Struktur in der Antigenbindungsdomäne führt . Diese außergewöhnlich lange CDR3H-Domäne mit dem langen Stiel trägt zur Diversität der Rinderantikörperspezifität bei.,
Intrabodies oder intrazelluläre Antikörper beziehen sich auf Antikörper oder deren Fragmente (normalerweise von scFv-Design), die direkt in Zellen oder in Tieren in vivo durch einen Expressionsvektor exprimiert werden. Zum Beispiel entwickelten Dong JX et al mehrere Nanobörper gegen neuronale Proteine zur intrazellulären Expression als Intrabodies . Eine wichtige Überlegung / Einschränkung ist die reduzierende intrazelluläre Umgebung, die die Affinität eines Antikörpers oder Antikörperfragments verringert, dessen Bindung an das Antigen von Intradomänen-Disulfidbindungen abhängt., Eine andere Überlegung ist, dass Intrabodies dazu neigen, sich zu aggregieren. Kabayama H et al entwarfen Intrabodies mit einer Netto-Engativladung sogar bei dem niedrigsten zytoplasmatischen pH-Wert 6.6, um ultrastabile zytoplasmatische Antikörper zu erzeugen . Intrabodies werden als Alternativen zu pharmakologischen Inhibitoren verwendet, um bestimmte endozytäre Teilnehmer anzusprechen., Zum Beispiel förderte die Expression eines einkettenvariablen Fragments (scFv), das von dem monoklonalen 3B12A-Antikörper gegen das TDP-43-Kernexportsignal in HEK293A-Zellen oder nach In utero-Elektroporation seines Expressionsvektors abgeleitet wurde, die Proteolyse von TDP-43-Aggregaten in kultivierten Zellen und embryonalem Mausgehirn ., Virusvermittelte Abgabe eines scFv-Antikörpers an das Nervensystem gegen das RNA-Erkennungsmotiv 1 von TDP-43 reduzierte die Mikrogliose in einem Mausmodell der akuten Neuroinflammation und milderte kognitive Beeinträchtigungen, motorische Defekte, TDP-43-Proteinopathie und Neuroinflammation in transgenen Mäusen, die TDP-43-Mutationen exprimierten, die mit amyotropher Lateralsklerose verbunden sind . Das Potenzial von Intrabodies als therapeutische Modalität bleibt bestehen.
Ein Antikörperfragment kann auch mit einem Zellenimport-Tag wie einem IPTD-Tag verknüpft werden, um den Eintritt in Zellen zu erleichtern.,
Antikörperfragmente bieten bei einigen Anwendungen gewisse Vorteile gegenüber einem Antikörper in voller Größe. Dieses Thema wurde von Nelson überprüft . Ein Vorteil von Fragmenten gegenüber Antikörpern in voller Größe besteht darin, dass Antikörperfragmente kleiner sind als herkömmliche Antikörper und im Allgemeinen keine Glykosylierung aufweisen, was ihre Produktion in prokaryotischen Expressionssystemen ermöglicht, was Zeit-und Kosteneinsparungen ermöglicht., Darüber hinaus sind Fragmente klein genug, um in einige Gewebe einzudringen, in die Antikörper in voller Größe nicht eindringen können, was bei vielen therapeutischen und immunhistochemischen Verfahren hilft . Darüber hinaus ist das Fehlen einer Fc-Domäne ein wesentlicher Vorteil für primäre Antikörper, die in der Immunhistochemie und anderen Nachweisanwendungen verwendet werden, da sie die unspezifische Bindung an den Fc-Rezeptor stark reduziert haben. Ein scFv, das häufig in der Diagnostik verwendet wird, ist der NC10-Antikörper gegen Influenza-Neuraminidase., Der MOC-31-Antikörper gegen Epithelzelladhäsionsmolekül Ep-CAM ist ein scFv häufig als Krebstherapie verwendet. Diabodies, Triabodies und Tetrabodies haben potenzielle Anwendungen in Anwendungen wie Radioimmuntherapie und diagnostischer In-vivo-Bildgebung . Fragmente, denen die Fc-Domäne fehlt , werden jedoch im Körper viel schneller abgebaut als herkömmliche Antikörper und sind nicht in der Lage , Fc-vermittelte zytotoxische Prozesse hervorzurufen, es sei denn, sie sind an eine Effektor-Sättigung konjugiert, was eine weitere Optimierung für antikörperfragmentbasierte Therapeutika erfordert.,
Obwohl verschiedene Antikörperfragmente gewisse Vorteile bieten, werden sie in Experimenten nicht häufig verwendet. In den mehr als 60.000 Artikeln, die von Labome manuell kuratiert wurden, zitierten nur wenige Artikel Anwendungen von Antikörper-Fab-Fragmenten. Die Roche Anti-Digoxigenin-Fab-Antikörperfragmente (11093274910) und Anti-Fluorescein-Fab-Antikörperfragmente ( 11426338910) werden bei Schafen erzeugt und durch Verdauung mit Papain produziert. Anti-Digoxigenin-Fab-Fragmente wurden für In-situ-Hybridisierungen verwendet, da die RNA-Sonden mit Digoxigenin markiert sind ., Sie wurden auch verwendet, um Proteinfaltungsanalysen durchzuführen, um den Prozess der Einzel-Calmodulin-Molekülfaltung durch Einzelmolekül-Kraftspektroskopie zu untersuchen . F (ab) Fragmente von Anti-Maus-sekundären Antikörpern werden häufig verwendet, um endogene Maus-Ig während der Immunfärbung zu blockieren, zum Beispiel AffiniPure Fab Fragment Esel Antimouse IgG von Biozol (JIM-715-007-003) .,
Invitrogen Alexa Fluor 546-konjugiertem Ziegen-anti-Kaninchen-IgG F(ab‘)2-fragment wurde verwendet, um die Immunhistochemie zu untersuchen, die Rolle von sFLT-1 in der Wartung der avaskulären lichtempfänger Schicht in Maus-Modellen und Invitrogen Alexa Fluor 488 (Fab‘)2-fragment des Kaninchen-anti-Ziege IgG (H+L) wurde verwendet, Immunhistochemie zu untersuchen, der Mechanismus der Tipp link regeneration in auditory hair cells .,
Fc-Rezeptoren (FcRs) sind Moleküle, die primär auf / in angeborenen Immunzellen exprimiert werden und die Fc-Domäne von Antikörpern erkennen und binden und dadurch eine zellbasierte Immunantwort auslösen. Die vielfältigen Funktionen von FcRs spiegeln das breite Spektrum an schützenden oder modulierenden Rollen von Antikörpern wider, einschließlich der Vermittlung der Neutralisation und Clearance gezielter Substrate sowie der Programmierung adaptiver Immunität ., Die biologischen Funktionen von FcRs werden durch Immunorezeptor-Tyrosin-basierte Aktivierungsmotive (ITAMs) und Immunorezeptor-Tyrosin-basierte inhibitorische Motive (ITIMs) reguliert, die als Schnittstelle des Rezeptors zu aktivierenden bzw. inhibitorischen Signalwegen fungieren. Somit kann die Signalisierung durch ITAMs Zellaktivierung, Phagozytose und Endozytose hervorrufen, während die Signalisierung durch ITIMs eine hemmende Wirkung auf die Zellaktivierung hat . FcRs wurden für alle Klassen von Immunglobulinen beschrieben und einige von ihnen werden im Folgenden diskutiert.,
Diese Familie umfasst FcyRI, FcyRII, FcyRIII und Ihre Isoformen. Sie sind verantwortlich für antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige zellvermittelte Phagozytose (ACDP).
Ein weiterer Rezeptor, der IgG bindet, ist der neonatale Fc-Rezeptor (FcRn), der an der Übertragung der passiven humoralen Immunität von einer Mutter auf ihren Fötus beteiligt ist. FcRn schützt IgG auch vor dem Abbau in vivo und erklärt ihre lange Halbwertszeit im Serum ., Dieses Phänomen hat zur Entwicklung besserer therapeutischer Antikörper geführt, indem Veränderungen in die Fc-Region eingeführt wurden, um die Fc-FcRn-Wechselwirkung zu fördern.
Dazu gehören das hochaffine FceRI, das monomeres IgE binden kann, und das niedrigaffine C-Typ-Lektin FceRII, das bevorzugt mit komplexem IGE interagiert. FceRI vermittelt die sofortige Überempfindlichkeitsreaktion vieler allergischer Reaktionen, indem es die Degranulation und die Freisetzung einer Reihe von Entzündungsmediatoren auf Mastzellen und Basophile stimuliert ., FceRII existiert sowohl in einer membrangebundenen Form, die ein Downregulationssignal für die IgE-Synthese liefert, als auch in löslichen Fragmenten, die eine entgegengesetzte Upregulation der IgE-Synthese erzeugen . Seine Rolle bei der Tranzytose von IgE-Allergenkomplexen in menschlichen Atemwegen und im Darmepithel wird aktiv als potenzielles Ziel für allergische Atemwegsentzündungen infolge von Nahrungsmittelallergien untersucht .
Das einzige Mitglied der IgA-Rezeptorgruppe, FcaRI, wird nur in Zellen der myeloischen Linie exprimiert., Es spielt eine Rolle bei pro – und entzündungshemmenden Reaktionen, abhängig vom Zustand der IgA-Bindung. Während die Bindung von sekretorischem IgA (SIgA), das an Schleimhautstellen vorhanden ist, entzündungshemmende Wirkungen hat, einschließlich der Verhinderung der Pathogeninvasion, führt die Bindung von Serum-IgA zu Entzündungsreaktionen. FcaRI reguliert auch die Lebensfähigkeit von Neutrophilen in Abhängigkeit von der entzündlichen Mikroumgebung .
TRIM21 kann von anderen FcRs unterschieden werden, da es eine breite Antikörperspezifität aufweist. Es kann IgG, IgM und IgA binden . Es wird auch von Zellen der meisten histogenen Linien exprimiert ., TRIM21 ist an der antikörpervermittelten Interferenz der Virusreplikation beteiligt, indem es auf cytosolische Virus-Antikörper-Komplexe für den proteasomalen Abbau abzielt.
Die Bindung von Fc-Domänen an FcRs kann unerwünschte Wirkungen bei monoklonalen antikörperbasierten Analysemethoden wie Immunhistochemie (IHC), fluoreszenzaktivierter Zellsortierung (FACS) und Chromatinimmunpräzipitation (ChIP) haben. Eine unspezifische Bindung an FcRs kann zu Hintergrundgeräuschen führen, die zur Erkennung von Fehlalarmen führen können., Lösungen zur Behandlung dieses Problems umfassen die Verwendung von (i) Isotypkontrollen für das Gating, (ii) Serum, um im großen und Ganzen um die Rezeptoren zu konkurrieren, die an der unspezifischen Bindung beteiligt sind, oder (iii) gereinigtes IgG, um Fc‐Rezeptoren spezifisch zu blockieren . Innovex Fc Rezeptor blocker #NB309 kann verwendet werden , um paraffin oder gefrorene abschnitte während IHC oder IC experimente oder BD Biosciences #553142, Miltenyi Biotec Fc rezeptor block für fluss zytometrie. Für Beispiel, Chopra S et al gesperrt FcyR-Bindung mit 5 µg/ml TruStain fcX (anti-Maus-CD16/32, clone 93) von BioLegend während der flow-Zytometrie und zellsortierung .,
Dr. Macarena Fritz Kelly aus São José dos Campos, SP, Brasilien, hat im September 2018 den Abschnitt über Fc-Rezeptoren beigesteuert.
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