Das anaplastische Oligodendrogliom (AO) ist ein seltener bösartiger Tumor, der bei Erwachsenen auftritt. Trotz früher Anzeichen einer Chemosensitivität hatte keine klinische Studie einen Nutzen einer Chemotherapie gezeigt, der über den der Strahlentherapie allein hinausging., Nun zeigen jedoch die Strahlentherapie-Onkologie-Gruppe (RTOG) 9402 und die Europäische Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (EORTC) 26951 Studien zur Untersuchung von PCV (Procarbazin , Lomustin und Vincristin) und Strahlentherapie gegen Strahlung allein verbesserte Ergebnisse bei Patienten mit der 1p/19q-Codeletion , die PCV und Strahlentherapie erhielten. Diese Unterschiede wurden mit zusätzlicher Nachbeobachtung nach Veröffentlichung der ersten Ergebnisse im Jahr 2006 festgestellt, als keine Überlebensunterschiede festgestellt wurden., Die beiden Studien haben auch die Verwendung der 1p/19q-Codeletion als prädiktiver Biomarker in AO validiert. Viele werden die Weisheit der Annahme der PCV-Therapie als Standard der Pflege wegen der größeren Toxizität von PCV im Vergleich zu Temozolomid (Temodar) diskutieren. Obwohl nach wie vor wichtige Fragen in Bezug auf Wahl, Reihenfolge und Dosierung der Chemotherapie offen bleiben, deren Antworten zusätzliche große Phase-III-Studien erfordern, ist die Strahlentherapie allein für 1p/19q-codelettierte AOs keine geeignete Therapie mehr.,
Einleitung
Das anaplastische Oligodendrogliom (AO) ist ein seltener bösartiger Tumor mit Merkmalen der oligodendroglialen Abstammung und histologischen Merkmalen, die dem Grad III der Weltgesundheitsorganisation (WHO) entsprechen. Die gemeldeten jährlichen Inzidenzraten von AO reichen von 0,07 bis 0,18 pro 100.000 Personenjahre und umfassen nur 0,5% bis 1,2% aller primären Hirntumoren. Nur etwa 30% der oligodendroglialen Tumoren haben anaplastische Merkmale. Die Spitzeninzidenz von AO liegt zwischen 45 und 50 Jahren; Patienten sind im Durchschnitt etwa 7 bis 8 Jahre älter als diejenigen mit Oligodendrogliom Grad II., Obwohl nicht bewiesen, kann dieser Altersunterschied der mittleren Zeit bis zum Fortschreiten eines Oligodendroglioms Grad II (6 bis 7 Jahre) entsprechen. Ähnlich wie beim Oligodendrogliom mit niedrigem Grad (WHO-Grad II) tritt AO bevorzugt im Frontallappen auf, wobei der Temporallappen der nächsthäufigste Ort ist. Krampfanfälle sind das Hauptsymptom, sowohl bei Patienten, die de novo AO entwickeln, als auch bei Patienten mit einer früheren langjährigen Vorgeschichte von Oligodendrogliomen, die sich einer Umwandlung in AO unterziehen.,
Obwohl die jüngsten Studienergebnisse beeindruckende Überlebensstatistiken zeigen, wurde in der Vergangenheit berichtet, dass das mediane Gesamtüberleben aller Patienten mit AO zwischen 2 und 6 Jahren nach der Behandlung liegt. Mehrere Studien haben bestimmte klinische Merkmale als günstige prognostische Faktoren festgestellt: jüngeres Alter, höherer Karnofsky-Leistungsstatus (KPS), größeres Ausmaß der Resektion, Auftreten von Anfällen und Fortschreiten eines früheren Oligodendroglioms mit niedrigem Grad. Es ist kein Umweltfaktor bekannt, der das Risiko der Entwicklung eines oligodendroglialen Tumors erhöht., Es wurde nun ein einzelner Nukleotidpolymorphismus auf Chromosom 8q24.21 beschrieben , der mit einem Odds Ratio von 6,5 (95% Konfidenzintervall, 4,2–10; P = 9,5 × 10-18) für die Entwicklung von oligodendroglialen Tumoren assoziiert ist.
Die Standardtherapie für anaplastische Gliome (einschließlich astrozytischer und oligodendroglialer Tumoren) war eine Strahlentherapie, da klinische Studien, die alle anaplastischen Gliome umfassten und die Behandlung mit Chemotherapie allein oder in Kombination mit Strahlentherapie bewerteten, kein signifikant anderes Gesamtüberleben zeigten und dennoch eine zusätzliche Toxizität zeigten., Aufgrund früher Daten , die eine Chemosensitivität von oligodendroglialen Tumoren gegenüber einer kombinierten Behandlung mit PCV (Procarbazin , Lomustin und Vincristin) nachweisen, besteht jedoch weiterhin Interesse an einer frühen Anwendung der Chemotherapie für diese spezifischen Tumoren, insbesondere zur Verzögerung der Strahlentherapie. Klinische Trends in den letzten 30 Jahren haben eine erhöhte Prävalenz der Anwendung von Chemotherapie allein oder Chemotherapie zusätzlich zur Bestrahlung gezeigt, trotz des Fehlens von Level-1-Beweisen.,
Histopathologie und Bildgebung
AOs haben ein heterogenes Erscheinungsbild in der MRT, bestehend aus gemischten Bereichen mit nicht fortschreitendem und verstärkendem Tumor, zystischen und festen Anteilen sowie häufig Verkalkungen und intratumoralen Blutungen. Es gibt normalerweise keinen signifikanten umgebenden Masseneffekt oder Ödem. Histologisch ist AO durch mitotisch aktive Zellen mit signifikanter Zellatypie gekennzeichnet und kann mikrovaskuläre Proliferation und Pseudopalisationsnekrose aufweisen. Die klassische Morphologie umfasst ein Fixierungsartefakt, das ein „Spiegelei“ – Aussehen verleiht., Häufig finden sich im Tumor abnormale oder reaktive Astrozyten, ein Befund, der häufig zu einer Fehldiagnose als anaplastisches Oligoastrozytom oder Glioblastom mit oligodendroglialen Merkmalen führt und selbst unter fachkundigen Gutachtern zu einem Mangel an Konsens führen kann.
der Molekularen Eigenschaften
Molekulare änderungen in der AO, die Auswirkungen auf Patienten-outcomes wurden erstmals beschrieben, beginnend in den späten 1990er Jahren. Ein wesentlicher Befund assoziiert mit Tumoren der oligodendroglial Linie war codeletion von dem kurzen arm von Chromosom 1 (1p) und dem langen arm von Chromosom 19 (19q)., Häufig wurde eine Deletion von 1p oder 19q bei anaplastischen Oligodendrogliomen gefunden, aber nur wenn beide gelöscht wurden, zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Empfindlichkeit dieser Patienten gegenüber der Behandlung und ein verbessertes Überleben. Seitdem hat sich gezeigt, dass die Mehrheit der 1p/19q-Codeletionen durch eine Translokation von 1p und 19q vermittelt wird. In einigen dieser Fälle gibt es eine begleitende Mutation entweder des CIC (capicua) Gens und/oder des FUBP1 (far upstream element-binding Protein 1) Gens im verbleibenden Allel., Die 1p / 19q-Codeletion kann routinemäßig mittels fluoreszierender In-situ-Hybridisierungsanalyse (FISH) getestet werden. Patienten, bei denen aufgrund von Aneuploidie eine relative 1p/19q-Codeletion festgestellt wurde, können jedoch eine signifikant schlechtere Prognose und einen klinischeren Verlauf aufweisen, der auf ein anaplastisches Astrozytom hindeutet, und müssen von Patienten mit echter Codeletion unterschieden werden.,
ABBILDUNG 1
Eine Verallgemeinerung molekularer Subtypen beim anaplastischen Oligodendrogliom
Eine weitere kürzlich entdeckte prognostische genetische Veränderung ist die Mutation in den Genen, die für die Isocitratdehydrogenase 1 und 2 Enzyme (IDH1 und IDH2) in Gliomzellen kodieren. Die IDH-Mutationen führen zur Akkumulation von 2-Hydroxyglutarat, von dem angenommen wird, dass es an der Onkogenese beteiligt ist. Die IDH-Mutationen führen auch zu einem hypermethylierten Phänotyp, der eine bessere Prognose hat als der von Patienten mit Wildtyp-IDH., Bemerkenswert ist, dass fast alle Patienten mit der 1p/19q-Codeletion entweder eine IDH1-oder eine IDH2-Mutation aufweisen. Es gibt jedoch eine separate Kohorte von Tumoren, die nicht die 1p/19q-Codeletion haben, aber eine IDH-Mutation haben. Diese letztere Gruppe hat eine schlechtere Prognose als die 1p / 19q-codelettierte Subpopulation, aber eine bessere Prognose als die IDH-Wildtypgruppe (Abbildung 1).
Selten werden andere molekulare Merkmale in AO gefunden, wie PI3K-Mutationen, PTEN-Verlust, EGFR-Amplifikation, 10q-Verlust oder hohe VEGF-Expression. Diese Ergebnisse sind tendenziell mit einer schlechteren Prognose verbunden., Ein molekulares Merkmal, das AO von anderen anaplastischen Gliomen unterscheidet, ist das Fehlen von mutiertem p53. Der Ki-67 (MIB-1)-Index kann eine prognostische Rolle spielen, wobei Werte über einem Cutoff von etwa 23% ein schlechteres progressionsfreies und Gesamtüberleben in AO darstellen.,
Langfristige Nachbeobachtung verändert die Ergebnisse der Studie
ABBILDUNG 2
Chemotherapie bei (A) EORTC 26951, (B) RTOG 9402, (C) RTOG 0131 und (D) NOA-04
Die Erkenntnis Anfang der 1990er Jahre, dass einige Patienten mit AO dramatische Reaktionen auf Bestrahlung oder Chemotherapie zeigten, führte zur Entwicklung von zwei komplementären klinischen Studien., Die Strahlentherapie-Onkologie-Gruppe (RTOG) 9402 Studie untersuchte dosisintensive PCV-Therapie gefolgt von Strahlentherapie, und die Europäische Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (EORTC) 26951 Studie untersuchte Strahlentherapie gefolgt von PCV-Therapie (Abbildung 2). Keine Studie enthielt den 1p/19q-Deletionsstatus oder den IDH-Mutationsstatus (zu diesem Zeitpunkt war kein Marker beschrieben worden), aber beide Studien testeten retrospektiv Gewebeproben, sobald diese Daten als wichtig erwiesen worden waren., Als diese Daten 2006 erstmals vorgelegt wurden, gab es keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Kombinationsarmen und den Strahlentherapie-Alleinarmen, aber es war bemerkenswert, dass das mediane Überleben in den Kombinationsarmen bei denen mit 1p/19q-Codeletion noch nicht erreicht worden war.,Während es bei den Patienten mit 1p/19q-Codeletion eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens gegeben hatte, gab es in der korrelativen Quality-of-Life-Studie, die in Verbindung mit RTOG 9402 durchgeführt wurde, keinen signifikanten Unterschied in der Lebensqualität Maßnahmen im Zusammenhang mit der Verbesserung des progressionsfreien Überlebens.
In den nächsten Jahren wurden nicht nur zusätzliche Follow-up-Daten verfügbar, sondern es wurden erhebliche Anstrengungen unternommen, um die Tests für viele Patienten in Bezug auf ihren 1p/19q-Status und das Vorhandensein von IDH-Mutationen abzuschließen., Die Langzeitdaten von RTOG 9402 und EORTC 26951 mit medianen Follow-ups von 11,3 bzw. 11,7 Jahren zeigen nun eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei den Patienten mit 1p/19q-Codeletion mit medianen Gesamtüberlebensdauer (mOS) von 14,7 Jahren und NR (nicht erreicht) bei den Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, verglichen mit 7,3 Jahren und 9,3 Jahren bei denen, die nur Strahlung erhielten (Hazard Ratio = 0,47; 95% CI, 0,30 bis 0,72; P < .001-und HR = 0,56; 95% CI, 0,31 bis 1,03; P = .0594).,
TABELLE 1
Langzeitergebnisse von EORTC 26951 und RTOG 9402
RTOG 9402 hatten ein längeres medianes Gesamtüberleben als EORTC 26951 für alle Patienten sowohl im Strahlungs- / PCV-Arm als auch im Strahlungs-Allein-Arm (Tabelle 1). Dies hängt wahrscheinlich mit der RTOG 9402-Studie zusammen, die einen höheren Prozentsatz von 1p/19q-codelettierten Patienten (48% gegenüber 25%) und ein jüngeres Medianalter aufweist. Beide Studien hatten ähnliche Anteile an Biopsien und Probanden mit schlechtem Leistungsstatus sowie ähnliche Protokolle für die Strahlenbehandlung und Nachsorge., Der Unterschied in den Ergebnissen bei den 1p/19q-codelettierten Patienten, die EORTC 26951 gegenüber RTOG 9402 bevorzugen, kann jedoch nicht leicht erklärt werden; EORTC 26951 hat ein längeres medianes progressionsfreies Überleben sowohl in den PCV/Radiation-als auch Strahlungs-Alone-Armen und sogar ein längeres medianes Gesamtüberleben im Strahlungs-Alone-Arm. Gemessen an der Kaplan-Meier-Kurve kann das mediane Gesamtüberleben im PCV/Strahlungsarm in der EORTC-Studie auch länger sein, sobald es erreicht ist., Ein Unterschied in nur dem PCV / Strahlungsarm könnte durch die Unterschiede zwischen den Protokollen in Bezug auf die Abgabe einer Chemotherapie (adjuvante Standarddosis vs neoadjuvante Dosis-intensive Chemotherapie) erklärt werden. Der Unterschied zur Bestrahlung allein ist jedoch schwer zu interpretieren und warnt davor, beim Vergleich der Ergebnisse der beiden Studien Rückschlüsse auf die Chemotherapie bei Patienten mit 1p/19q-Codeletion zu ziehen.,
Bei einigen der AO-Patienten ohne 1p/19q-Codeletion gab es auch einen Trend zu einem verbesserten Ergebnis für diejenigen, die eine Kombinationstherapie erhielten; Es wird angenommen, dass dies durch den Anteil der Patienten ohne 1p/19q-Codeletion, aber mit IDH-Mutationen beeinflusst wurde, da diese Patienten einen unterschiedlichen Subtyp von AO darstellen, der auch auf eine Kombinationstherapie ansprechen kann. Es gab keinen nutzen für die Patienten mit IDH-Wildtyp-und ohne 1p/19q codeletion. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird die Bestrahlung allein für Patienten mit AO, die 1p/19q-Codeletion enthalten, nicht mehr als adäquate Behandlung angesehen., Die Studien RTOG 9402 und EORTC 26951 befassten sich nicht allein mit der Wirksamkeit der Chemotherapie, einem Behandlungsansatz, der von der neuroonkologischen Gemeinschaft weit verbreitet ist.
TABELLE 2
Berichtete Toxizitäten mit PCV, TMZ und dosisdichtem TMZ
Temozolomid
Nach Beginn von RTOG 9402 und EORTC 26951 wurde Temozolomid (Temodar) in einer Reihe klinischer Studien auf rezidivierendes Glioblastom und anaplastisches Gliom getestet. Diese Bemühungen führten 1999 zur Zulassung dieses Mittels für wiederkehrende, Nitrosourea-refraktäre anaplastische Gliome., Temozolomid ist ein orales DNA-Alkylierungsmittel mit einem viel besseren Toxizitätsprofil (Tabelle 2) als Lomustin allein oder das PCV-Regime, und kleine Studien zeigten Aktivität bei rezidivierender AO. Das RTOG bewertete die potenzielle Rolle von Temozolomid als neoadjuvante Behandlung bei Patienten mit neu diagnostizierter AO. Eine einarmige Phase-II-Studie, RTOG 0131, verwendete dosisdichtes Temozolomid, gefolgt von einer Strahlentherapie mit gleichzeitigem Temozolomid in AO (siehe Abbildung 2)., Das Studiendesign erforderte eine Resterkrankung vor der Strahlentherapie, und die Forscher stellten fest, dass bei zwei Patienten, die vollständige Reaktionen hatten, die Strahlentherapie verzögert wurde und diese Patienten weiterhin dauerhafte Reaktionen haben. Bei den 23 Patienten mit 1p/19q-Codeletionen wurde nach einem medianen Follow-up von 7, 4 Jahren weder ein medianes Gesamtüberleben noch ein medianes progressionsfreies Überleben erreicht. Das 6-Jahres-Gesamtüberleben beträgt 82%, verglichen mit 67% in der RTOG 9402-codelettierten Kohorte, die PCV und Strahlentherapie erhielt., Während diese kürzlich vorgestellten Ergebnisse den Ergebnissen von RTOG 9402 ähneln, sind direkte Vergleiche schwierig.
Die Studie NOA-04 (Neuro-Oncology Working Group 04) hat zufällig Patienten mit neu diagnostizierten anaplastischen Gliomen, einschließlich einiger AOs, zugewiesen, um entweder Strahlentherapie oder Chemotherapie (Temozolomid-oder PCV-Therapie) als Erstlinienbehandlung zu erhalten, wobei ein Übergang zwischen den Armen erlaubt ist (siehe Abbildung 2). Es gab keinen signifikanten Überlebensunterschied zwischen den beiden Patientengruppen., Es gab jedoch nicht genügend Patienten mit AOs oder Daten zum 1p / 19q-Status, um Rückschlüsse auf die Behandlung mit Chemotherapie allein zu ziehen. Nichtsdestotrotz ergab diese Studie, dass bei den Patienten, die Temozolomid erhielten, weniger unerwünschte Ereignisse auftraten als bei den Patienten, die PCV erhielten, obwohl insgesamt in beiden Chemotherapiearmen mehr unerwünschte Ereignisse auftraten als im Strahlentherapiearm., Bemerkenswert ist, dass Patienten, die in dieser Studie PCV erhielten, weniger hämatologische Nebenwirkungen hatten als Patienten in den vorherigen Studien mit PCV; Dieser Unterschied hängt möglicherweise mit der Tatsache zusammen, dass Patienten mit NOA-04 ein PCV-Regime erhielten, das weniger intensiv war als das, das entweder in RTOG 9402 oder EORTC 26951 verwendet wurde.
Diskussion und Empfehlungen
Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Leitlinien für Erwachsene anaplastische oligodendroglioma mit 1p/19q codeletion, version 1.,2013, beginnen Sie mit der maximal sicheren durchführbaren Resektion mit dem Ziel der Brutto – Totalresektion, die 24 bis 72 Stunden nach der Operation durch MRT verifiziert wird. Während nicht alle Studien zu oligodendroglialen Tumoren eine maximale Operation als prognostisches Merkmal validiert haben, wird immer noch empfohlen, eine möglichst große sichere Resektion zu erreichen.
Es wurde nun gezeigt, dass Patienten mit AOs mit 1p/19q-Codeletion eindeutig von der Strahlentherapie und Chemotherapie an vorderster Front profitieren., Daher ist der 1p / 19q-Status ein prädiktiver Marker, der sich auf Behandlungsentscheidungen auswirkt, und die NCCN-Richtlinien schreiben vor, dass alle AOs auf 1p/19q-Codeletion getestet werden. Der prädiktive Nutzen von IDH-Mutationen ist weniger klar; Es gibt jedoch neuere Studien, die darauf hindeuten, dass Patienten mit Tumoren, die ohne 1p/19q-Codeletion sind, aber IDH-mutiert sind, von Bestrahlung und Chemotherapie profitieren können.
Obwohl jetzt starke Beweise für den Einsatz von Bestrahlung und Chemotherapie bei Patienten mit 1p/19q-Codeletion vorliegen, bleiben wichtige Fragen offen., Angesichts der signifikanten Toxizität im Zusammenhang mit PCV-und der geringeren Toxizität von Temozolomid im Vergleich zu PCV-würden viele Kliniker es vorziehen, Temozolomid zu ersetzen. Eine retrospektive Studie mit insgesamt über 1,000 Patienten mit AO legt nahe, dass PCV (n = 21) Temozolomid (n = 68) in der Zeit bis zum Fortschreiten (7.6 Jahre vs. 3.3 Jahre ; P=) überlegen sein kann.0186) und im medianen Gesamtüberleben (10,5 Jahre gegenüber 7,2 Jahren; P = .16) bei Patienten mit der 1p / 19q-Codeletion., Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen 1p / 19q-codelettierten Patienten, die eine Strahlentherapie erhielten, und entweder Temozolomid-oder PCV-Therapie. Es gibt Einschränkungen an interpretation dieser Befunde, wie die geringe Stichprobengröße in dieser Untergruppe, Veränderungen in den diagnostischen Kriterien für AO und für die Erkennung des Fortschreitens der Krankheit im Laufe der Zeit, und die Unterschiede in der follow-up zwischen diesen Gruppen, die unangenehmen Schlussfolgerungen., Die CODEL-Studie, die ursprünglich entwickelt wurde, um Strahlung mit kombinierter Strahlung und Temozolomid und Temozolomid allein für codelettierte AO zu vergleichen, wird im Lichte der jüngsten RTOG-und EORTC-Ergebnisse neu konfiguriert. Das neue Protokoll wird wahrscheinlich kombinierte Strahlung und PCV mit kombinierter Strahlung und Temozolomid vergleichen. Diese Studie wird jedoch wahrscheinlich Jahre dauern, bis sie abgeschlossen ist, und noch einige Jahre, bis Wirksamkeitsdaten vorliegen.
Zusätzlich wurde die optimale Reihenfolge der Bestrahlung und Chemotherapie nicht festgelegt., In den RTOG-Studien (9402 und 0131) wurde eine vorzeitige dosisintensive Chemotherapie angewendet, während in der EORTC-Studie PCV in Standarddosis nach Bestrahlung verabreicht wurde. Um das Problem weiter zu verkomplizieren, verwendete die RTOG 0131-Studie einen dosisdichten Temozolomid-Zeitplan, der auch Fragen zum optimalen Temozolomid-Zeitplan aufwirft. Es wurde auch gezeigt, dass Vincristin eine begrenzte Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke aufweist, was dazu führt, dass einige Vincristin weglassen, wobei PC anstelle von PCV verwendet wird.,
Zusammenfassend glauben wir, dass die postoperative Standardbehandlung für Patienten mit 1p/19q-codelettiertem AO basierend auf den aktuellen Daten eine Kombination aus Bestrahlung und Chemotherapie sein sollte. Es gibt keine Studien, für die Level-I-Beweise vorliegen, die PCV direkt mit Temozolomid verglichen haben (die Daten sind auf Phase-II-Studien beschränkt). Das Problem von PCV vs Temozolomid wird wahrscheinlich in der neu formulierten internationalen CODEL-Studie behandelt, aber es wird viele Jahre dauern, bis Ergebnisse vorliegen., In der Zwischenzeit bleibt das optimale Chemotherapieschema (PCV oder Temozolomid) ungewiss, und formale Empfehlungen wären spekulativ. Es ist wahrscheinlich, dass viele Praktiken Temozolomid aufgrund der mit PCV verbundenen Toxizitätsprobleme weiterhin verwenden werden, während andere aufgrund der überzeugenden Ergebnisse zweier randomisierter klinischer Studien zu PCV wechseln werden.
Financial Disclosure: Dr. Gilbert erhält Honorar – und Forschungsunterstützung von Merck und ist in einem Beirat tätig. Dr., Anderson hat kein erhebliches finanzielles Interesse oder eine andere Beziehung zu den Herstellern von Produkten oder Anbietern von Dienstleistungen, die in diesem Artikel erwähnt werden.
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