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Pharmakodynamische Konzepte

In der Beschreibung der Pharmakodynamik werden einige Schlüsselkonzepte und Begriffe verwendet, die das Ausmaß und die Dauer der Wirkung eines Arzneimittels beschreiben.

• Emax ist die maximale Wirkung eines Arzneimittels auf einen gemessenen Parameter., Dies könnte beispielsweise ein Maß für die Thrombozytenhemmung als Ex-vivo-Test sein oder die maximale Senkung des Blutdrucks
• EC50 ist die Konzentration des Arzneimittels in einem stationären Zustand, der die Hälfte der maximalen Wirkung erzeugt
• Der Koeffizient ist die Steigung der Beziehung zwischen Arzneimittelkonzentration und Arzneimittelwirkung. Hill-Koeffizienten über 2 zeigen eine steile Beziehung an (d. H. Kleine Konzentrationsänderungen bewirken große Wirkungsveränderungen), und Hill-Koeffizienten über 3 zeigen einen fast augenblicklichen „Alles oder Nichts“ – Effekt an.,

Allgemeine Wirkmechanismen

Arzneimittel erzeugen ihre Wirkungen durch Interaktion mit biologischen Targets, der zeitliche Verlauf der pharmakodynamischen Wirkung hängt jedoch vom Mechanismus und biochemischen Weg des Targets ab. Effekte können als direkt oder indirekt und unmittelbar oder verzögert klassifiziert werden. Direkte Wirkungen sind normalerweise das Ergebnis von Arzneimitteln, die mit einem Rezeptor oder Enzym interagieren, das für den Wirkungsweg von zentraler Bedeutung ist. Betablocker hemmen Rezeptoren, die den cAMP-Spiegel in glatten Muskelzellen im Gefäßsystem direkt modulieren., Indirekte Effekte sind das Ergebnis von Arzneimitteln, die mit Rezeptoren interagieren, Proteinen anderer biologischer Strukturen, die dem endbiochemischen Prozess, der den Arzneimitteleffekt erzeugt, signifikant vorausgehen. Kortikosteroide binden an nukleare Transkriptionsfaktoren im Zellzytosol, die sich in den Kern translozieren und die Transkription von DNA in mRNA hemmen, die für mehrere Entzündungsproteine kodiert. Unmittelbare Wirkungen sind in der Regel sekundär zu direkten Arzneimittelwirkungen., Neuromuskuläre Blockierer wie Succinylcholin, das aus zwei Acetylcholin (ACh) – Molekülen besteht, die durch ihre Acetylgruppen von Ende zu Ende miteinander verbunden sind, interagieren mit dem Nikotinacetylcholinrezeptor (nAChR) auf Skelettmuskelzellen und verlassen den Kanal in einem offenen Zustand, was zu einer Membrandepolarisation und Erzeugung eines Aktionspotentials, Muskelkontraktion und anschließender Lähmung innerhalb von 60 Sekunden nach der Verabreichung führt. Verzögerte Effekte können sekundär zu direkten Arzneimitteleffekten sein., Chemotherapeutika, die die DNA-Synthese stören, wie Cytosin-Arabinosid, das bei akuter myeloischer Leukämie verwendet wird, produzieren eine Knochenmarksuppression, die mehrere Tage nach der Verabreichung auftritt.

Dosierungsprinzipien – Basierend auf Pharmakodynamik

Kd: Die pharmakologische Reaktion hängt von der Arzneimittelbindung an ihr Ziel sowie von der Konzentration des Arzneimittels an der Rezeptorstelle ab. Kd misst, wie eng ein Medikament an seinen Rezeptor bindet. Kd ist definiert als das Verhältnis von Ratenkonstanten für Assoziation (kon) und Dissoziation (koff) des Arzneimittels zu und von den Rezeptoren., Im Gleichgewicht ist die Rate der Rezeptor-Drogen-Komplexbildung gleich der Rate der Dissoziation in seine Komponenten Rezeptor + Medikament. Die Messung der Reaktionsgeschwindigkeitskonstanten kann verwendet werden, um eine Gleichgewichts-oder Affinitätskonstante (1/Kd) zu definieren. Je kleiner der Kd-Wert ist, desto größer ist die Affinität des Antikörpers zu seinem Ziel. Zum Beispiel hat Albuterol einen Kd von 100 Nanomolar (nM) für den Beta-2-Rezeptor, während Erlotinib einen Kd von 0,35 nM für den geschätzten glomerulären Filtrationsrate (EGFR) – Rezeptor hat, was darauf hinweist, dass Erlotinib ungefähr 300 mal die Rezeptorinteraktion als Albuterol hat.,

Rezeptorbelegung: Aus dem Gesetz der Massenwirkung Je mehr Rezeptoren das Medikament einnimmt, desto größer ist die pharmakodynamische Reaktion; aber alle Rezeptoren müssen nicht besetzt sein, um eine maximale Reaktion zu erhalten. Dies ist das Konzept der Ersatzrezeptoren und tritt häufig auf, um muskarinische und nikotinische Acetylcholinrezeptoren, Steroidrezeptoren und Katecholaminrezeptoren einzuschließen. Maximale Effekte werden durch weniger als maximale Rezeptorbelegung durch Signalverstärkung erhalten.,

Rezeptor-Up – und Downregulation: Chronische Exposition eines Rezeptors gegenüber einem Antagonisten führt typischerweise zu einer Upregulation oder einer erhöhten Anzahl von Rezeptoren, während chronische Exposition eines Rezeptors gegenüber einem Agonisten eine Downregulation oder eine verringerte Anzahl von Rezeptoren verursacht. Andere Mechanismen, die eine Veränderung der nachgeschalteten Rezeptorsignalisierung beinhalten, können auch an der Up – oder Downmodulation beteiligt sein, ohne die Rezeptorzahl auf der Zellmembran zu verändern. Der Insulinrezeptor unterliegt einer Downregulation gegenüber chronischer Insulinexposition., Die Anzahl der Oberflächenrezeptoren für Insulin wird durch die Internalisierung und den Abbau von Rezeptoren, die durch eine erhöhte hormonelle Bindung verursacht werden, allmählich reduziert. Eine Ausnahme von der Regel ist der Rezeptor für Nikotin, der bei längerer Exposition gegenüber Nikotin eine Hochregulierung der Rezeptorzahlen nachweist, obwohl Nikotin ein Agonist ist, was einige seiner suchterzeugenden Eigenschaften erklärt.,

Effektkompartiment und indirekte Pharmakodynamik: Eine Verzögerung zwischen dem Auftreten des Arzneimittels im Plasma und seiner beabsichtigten Wirkung kann auf mehrere Faktoren zurückzuführen sein, die den Transfer in das Gewebe-oder Zellkompartiment im Körper einschließen, oder auf die Anforderung, dass die Hemmung oder Stimulation eines Signals durch intrazelluläre Wege kaskadiert wird., Diese Effekte können entweder unter Verwendung eines Effektkompartiments oder unter Verwendung indirekter pharmakodynamischer Antwortmodelle beschrieben werden, die die Wirkung des Arzneimittels durch indirekte Mechanismen wie Hemmung oder Stimulation der Produktion oder Eliminierung endogener zellulärer Komponenten beschreiben, die den Effektweg steuern.