Es besteht ein wachsendes Interesse an der Rolle des menschlichen Mikrobioms bei der Entwicklung einer Reihe chronischer nicht übertragbarer autoimmuner bedingungen ., Es ist jetzt anerkannt, dass die menschliche Darmmikrobiota das Immunsystem modulieren kann, mit Folgen, die sowohl innerhalb als auch außerhalb des Darms zum Ausdruck kommen, einschließlich Prävention oder Veränderung des Risikos für eine Reihe von allergischen, Autoimmun -, Herz-Kreislauf-und Stoffwechselerkrankungen . Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die kommensale Darmmikrobiota die Anfälligkeit des Wirts für eine Reihe von Infektionen verändert . Die Supplementierung durch Probiotika ist ein Ansatz, mit dem die Darmmikrobiota absichtlich modifiziert und somit Gesundheitsrisiken beeinflusst werden.,
Allergische Erkrankungen und Probiotika
Weltweit sind allergische Erkrankungen die größte Gruppe nicht übertragbarer Krankheiten (NCD) mit einer zunehmenden Prävalenz sowohl in den Industrieländern als auch in Entwicklungsländern . Sie sind auch die NCD mit frühestem Beginn, Kinder tragen viel von der Last dieser Krankheiten . Die Prävalenz von atopischem Ekzem hat sich in den letzten drei Jahrzehnten um das Zwei-bis Dreifache erhöht, wobei 15-30 % der Kinder weltweit und bis zu 40% der Säuglinge in Neuseeland ein Ekzem im Alter von 15 Monaten hatten . Sechzig Prozent der Kinder, die ein Ekzem entwickeln, werden dies innerhalb des ersten Lebensjahres tun ., Etwa die Hälfte der Kinder, die früh im Leben ein Ekzem entwickeln, werden im Alter von 2 Jahren für Allergene sensibilisiert .
Eine bedeutende Forschungsgruppe, die die Verwendung von Probiotika zur Vorbeugung allergischer Erkrankungen untersucht, existiert bereits. Eine Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien (RCT) zeigt die Vorteile der Verwendung von probiotischen Nahrungsergänzungsmitteln während der Schwangerschaft und im frühen Säuglingsalter, um die Entwicklung einer atopischen Dermatitis zu verhindern ; Eine Cochrane-Überprüfung ergab jedoch, dass der Nutzen für die mit Immunglobulin E (IgE) assoziierte atopische Dermatitis nicht signifikant ist .,
Eine neuere Untergruppen-Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass eine prä-und postnatale Supplementierung wirksam ist (OR = 0,61, 95% Konfidenzintervall (CI) 0,52–0,71, p < 0,001), während es keine Beweise für postnatale Interventionen gab-nur wirksam (OR = 0,95, 95% CI 0,63-1,45, p = 0,82) . Meta-Analysen zeigen auch beide Behandlungen mit Lactobacillus allein oder mit Lactobacillus Bifidobacterium erscheinen protective (OR = 0.70, 95 % CI 0.54–0.89, p = 0,004; OR = 0.62, 95 % CI 0,52–0,074, ein Nachweis, p < 0.001) ., Dies steht im Einklang mit unseren eigenen früheren Arbeiten an einem RCT von 474 Säuglingen, aus denen hervorging , dass Lactobacillus rhamnosus HN001 (HN001) 6×109 kbe/Tag, die Müttern ab 35 Schwangerschaftswochen täglich verabreicht wurden, bis 6 Monate nach der Stillzeit andauern, und von der Geburt bis 2 Jahre im Säugling mit einer signifikanten 50% igen Verringerung der Prävalenz von Ekzemen im Alter von 2, 4 und 6 Jahren verbunden war . Obwohl nicht früh erkennbar, gab es nach 6 Jahren auch eine signifikante Verringerung der Hautstichsensibilisierung in der HN001–Gruppe (HR = 0,69, 95% CI 0,48-0,99) .,
Fast ausnahmslos haben in den letzten 2 Schwangerschaftsmonaten frühere probiotische Studien mit allergischen Erkrankungen mit einem vorgeburtlichen Eingriff begonnen . In unserer aktuellen Studie beginnen wir mit der Intervention von 14 bis 16 Schwangerschaftswochen und setzen sie während der Schwangerschaft und 6 Monate nach der Geburt während des Stillens fort, wobei das Probiotikum nur der Mutter und nicht direkt dem Säugling verabreicht wird., Unsere Rechtfertigung für einen frühen probiotischen Eingriff basiert auf Beweisen, die zeigen, dass die fetale Produktion von IgE-Antikörpern vor dem Ende des ersten Trimesters und allergenspezifische IgE-Antikörper gegen Ende des zweiten Trimesters erfolgt . Es gibt auch Hinweise darauf, dass mütterliche Allergien die Regulation antigenspezifischer Reaktionen während der Schwangerschaft verändern, wobei nicht allergische Mütter von Mitte bis Ende der Schwangerschaft eine Abwärtsregulation ihrer (bereits niedrigeren) Th2-Reaktionen auf spezifisches Allergen zeigen . Diese Herunterregulierung fehlte bei allergischen Müttern., Epidemiologische Unterstützung für die Bedeutung der Intervention in der Frühschwangerschaft kommt aus einer Längsschnittstudie, die zeigt, dass die Exposition der Mutter gegenüber Pollen während des ersten Trimesters der Schwangerschaft das Risiko einer Lebensmittelsensibilisierung beim Kind erhöhte . Die Mehrheit der probiotischen Studien, bei denen eine Intervention in der Spätschwangerschaft (von 32 bis 35 Schwangerschaftswochen) durchgeführt wurde, hat daher möglicherweise das kritische Fenster zur Beeinflussung der Immunantworten des Fötus und damit der späteren Entwicklung einer allergischen Erkrankung verpasst. Dies kann den allgemeinen Mangel an Wirkung von Probiotika auf die Sensibilisierung von Säuglingen erklären., Die einzige Studie, von Huurre et al. , das zeigte eine schützende Wirkung von Probiotika auf die Sensibilisierung bei dem Säugling, der eine Frühschwangerschaftsintervention verwendete, und die Wirkung war auf diejenigen mit sensibilisierten Müttern beschränkt (OR = 0.34, 95% CI 0.13–0.88). In dieser Studie hatte die Gruppe der Säuglinge mit nicht sensibilisierten Müttern ein signifikant erhöhtes Sensibilisierungsrisiko, aber dieser Befund wurde in dem Artikel nicht berichtet.,
Ein RCT mit einer Spätschwangerschaftsintervention zeigte eine Verringerung der Kindersensibilisierung auch bei Kindern mit allergischen Müttern (definiert nach dem Vorhandensein einer Krankheit, die keine atopische Sensibilisierung ist). Es gab keine Wirkung bei Kindern allergischer Väter, was die relative Bedeutung der Mutter für die Beeinflussung der fetalen Immunentwicklung hervorhebt. Im Gegensatz dazu haben zwei probiotische Studien eine erhöhte Sensibilisierungsrate bei allen Kindern gezeigt, die Probiotika einnahmen, aber keine dieser Studien verwendete Lactobacillus rhamnosus, und eine intervenierte nur bei Säuglingen ., Die Bestätigung der Rolle von Probiotika bei der Entwicklung einer atopischen Sensibilisierung in einer größeren Studie mit einer Frühschwangerschaftsintervention kann es ermöglichen, eine probiotische Intervention auf diejenigen abzuzielen, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, d. H. Auf diejenigen mit mütterlicher Sensibilisierung, und gleichzeitig das mögliche erhöhte Sensibilisierungsrisiko bei Personen ohne mütterliche Sensibilisierung zu vermeiden., Da eine Sensibilisierung mit einem schwereren und anhaltenden Ekzem einhergeht, kann eine probiotische Intervention aus der frühen Schwangerschaft, wenn festgestellt wird, dass sie vor einer Sensibilisierung schützt, auch die Prävalenz klinisch wichtiger Ekzeme verringern.
Frühere prä-und / oder postnatale Interventionsstudien variieren auch je nachdem, wer die probiotische Intervention nach der Geburt erhalten hat: Mutter oder Kind oder beides., Es gab zwei Studien mit einer Intervention nur bei den Müttern (sowohl ab 36 Schwangerschaftswochen als auch während des Stillens), die beide eine Wirkung auf das Ekzem nach 2 Jahren gezeigt haben, die so stark ist wie die, als die Probiotika auch direkt an das Kind verabreicht wurden . Eine Veränderung des Zytokinspiegels in der Muttermilch im Zusammenhang mit allergischen Ergebnissen bei Personen , die Probiotika erhalten, deutet darauf hin, dass auch über diesen Weg eine Immunmodulation auftreten kann, und dies deutet darauf hin, dass eine postnatale mütterliche Supplementierung während des Stillens ebenfalls wichtig sein kann., Im Gegensatz zu vielen der vorherigen probiotischen Studien verabreicht unsere aktuelle Studie die Probiotika nur direkt an Frauen, und wenn sie sich als wirksam erwiesen hat, bietet sie eine Intervention, die einfacher zu verabreichen ist, da sie keine Verabreichung von Probiotika an Neugeborene erfordert. Dies würde die Intervention leichter in die Praxis umsetzen.
Schwangerschaftsdiabetes und Probiotika
Begleitet von den weltweiten Trends bei Fettleibigkeit steigt auch die Rate des Schwangerschaftsdiabetes mellitus (GDM) sowohl in den entwickelten als auch in den Entwicklungsländern ., Unter Verwendung der diagnostischen Kriterien der International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) (Fasten Plasmaglukose ≥5,1 mmol/l oder 1 Stunde nach 75 g Belastung ≥10,0 mmol/l oder 2 Stunden nach 75 g Belastung ≥8,5 mmol/l) entwickeln 18% der schwangeren Frauen in den Vereinigten Staaten GDM während der Schwangerschaft . GDM ist mit kurz-und langfristigen Nebenwirkungen für Frauen und Säuglinge verbunden, einschließlich Schwangerschaftshypertonie bei Müttern, Polyhydramnion, Präeklampsie, Geburt von Säuglingen mit großer Schwangerschaft, instrumenteller oder Kaiserschnittgeburt und Tod bei Müttern ., Unerwünschte Ergebnisse bei Säuglingen sind Frühgeburt, Schulterdystokie, Makrosomie, angeborene Defekte und neugeborene Komplikationen wie Hypoglykämie, Gelbsucht und Atemnot . Darüber hinaus haben Frauen mit GDM längerfristig ein erhöhtes Risiko für metabolisches Syndrom, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Nachkommen von Frauen mit GDM haben ein erhöhtes Risiko für Diabetes, Fettleibigkeit und Stoffwechselprobleme mit Anzeichen einer veränderten Insulinsekretion und Lipidprofile unabhängig vom Gewicht des Kindes .,
Lebensstilinterventionen zur Vorbeugung von GDM in Bezug auf Ernährung, Gewichtsverlust und Bewegung sind oft erfolglos ; Daher könnte die Primärprävention von GDM erhebliche gesundheitliche und wirtschaftliche Vorteile für mehrere Generationen bieten. In einer finnischen Studie war unter denjenigen, die eine intensive Ernährungsberatung erhielten, der probiotische Gebrauch (Lactobacillus rhamnosus GG und Bifidobacterium lactis Bb12 1010 kbe/Tag) vom ersten Trimester der Schwangerschaft bis zum Ende des ausschließlichen Stillens mit positiven Ergebnissen für GDM verbunden., Der in der finnischen Studie verwendete diagnostische Test war ein 75 g Glucose-OGTT mit einem Wert, der einen der folgenden Schnittpunkte überschreitet und als positiv gilt: Nüchterglukosewert ≥4,8 mmol/l oder 1 h Blutzucker ≥10,0 mmol/l oder 2 h Blutzucker ≥8,7 mmol/l. Unter Verwendung dieser Kriterien war die Prävalenz von GDM dramatisch verringert, 13% bei Frauen, die Ernährungsberatung plus Probiotika erhielten, verglichen mit 36% in einer Gruppe, die nur Ernährungsberatung erhielt, und 34% in einer Kontrollgruppe ohne Intervention (p = 0,003)., Die Autoren schlagen vor, dass dieser Effekt auf Probiotika zurückzuführen sein kann, die zur Glukoseregulation während der Schwangerschaft beitragen . In derselben Studienpopulation waren Probiotika aus dem ersten Trimester nach 6 Monaten nach der Geburt mit der Hälfte des Risikos einer mütterlichen Adipositas verbunden, die als Taillenumfang ≥80 cm definiert war (p = 0, 03) . Eine andere Studie mit Lactobacillus rhamnosus GG-Supplementierung von 36 Wochen Schwangerschaft bis 6 Monate postnatal zu stillenden Müttern oder ihrem Säugling fand keine signifikante Veränderung des Geburtsgewichts und des mittleren BMI bei den Nachkommen im Alter von 4 und 10 Jahren ., Eine neuere Studie mit einer kurzen probiotischen Intervention von 24 bis 28 Schwangerschaftswochen und verschiedenen probiotischen Spezies (Lactobacillus salivarius UCC-109 kbe/Tag) bei übergewichtigen Schwangeren veränderte den Nüchternzucker oder andere mütterliche Ergebnisse nicht. Diese Ergebnisse können darauf hindeuten, dass die probiotische Spezies und der Stamm sowie die Schwangerschaft zu Beginn der Intervention, die Dauer der Intervention und die gleichzeitige Ernährung zur Vorbeugung von GDM beitragen. Unsere aktuelle Studie wird die Auswirkungen einer HN001-Supplementierung ab der frühen Schwangerschaft untersuchen, ohne die Ernährung zu ändern.,
Vaginale Dysbiose und Probiotika
Die Aufrechterhaltung einer gesunden vaginalen Mikrobiota ist wichtig für optimale Schwangerschaftsergebnisse. Vaginale coliforme und Streptokokken-Besiedlung erfolgt durch Darmmikroben, die aus dem Perineum aufsteigen, und eine gesunde Vaginalflora enthält eine Dominanz von Organismen aus der Gattung Lactobacillus ., Laktobazillen schützen die Vagina vor pathogenen Organismen, indem sie antimikrobielle Mittel wie Wasserstoffperoxid und Bakteriocine produzieren, um Nährstoffe konkurrieren, an den Epitheloberflächen haften, den vaginalen pH-Wert durch Milchsäureproduktion und durch Immunmodulation aufrechterhalten . Sowohl die Besiedlung mit bakterieller Vaginose (BV) als auch mit Streptokokken der Gruppe B (GBS) ist mit erschöpften vaginalen Lactobacillus-Populationen assoziiert und mit negativen Schwangerschaftsergebnissen verbunden.
International ist die Prävalenz von BV hoch z.B. 25 % bei schwangeren Frauen in USA ., BV ist mit vorzeitiger Wehen, vorzeitigem Bruch der Membranen, Spontanabort und Chorioamnionitis verbunden . Frühgeburt prädisponiert den Säugling für eine Reihe anderer schwerwiegender Gesundheitsprobleme, darunter Atemnotsyndrom, intraventrikuläre Blutungen, Leukomalazie, Retinopathie, nekrotisierende Enterokolitis und längerer Krankenhausaufenthalt mit den damit verbundenen Kosten für das Gesundheitssystem . Achtzig Prozent der Frühgeburten resultieren aus vorzeitigem Bruch der Membranen und spontanen Frühgeburten . Mütterliche Infektionen sind mit 30-50% der Frühgeburten verbunden .,
Eine Antibiotikatherapie (Metronidazol) wird zur Behandlung von BV empfohlen, eine große placebokontrollierte Studie ergab jedoch nicht, dass Metronidazol das Auftreten einer Frühgeburt oder anderer nachteiliger perinataler Ergebnisse verringerte . Eine BV-Behandlungsstudie zeigte jedoch, dass eine Kombination von oral verabreichtem Lactobacillus rhamnosus GR-1 und Lactobacillus reuteri RC-14 und Metronidazol die Heilungsrate im Vergleich zu Metronidazol allein verdoppelte . Die Wirksamkeit der aktuellen Antibiotika-Behandlungen für BV ist variabel und ein Wiederauftreten ist üblich (40% nach 3 Monaten) ., Darüber hinaus ist die Antibiotikaresistenz bei vaginalen Krankheitserregern ein zunehmendes Problem . Die Erforschung der Rolle von Probiotika bei der Prävention von BV-bedingten Nebenwirkungen in der Schwangerschaft steckt in den Kinderschuhen. Eine Cochrane-Überprüfung von Probiotika zur Vorbeugung von Frühgeburten ergab eine 81% ige Verringerung des Risikos einer Genitalinfektion unter Verwendung von Probiotika (RR 0.19; 95% CI 0.08 bis 0.48); Es gab jedoch nicht genügend Studien, um die Auswirkungen auf Frühgeburten und andere Komplikationen zu bestimmen ., Eine weitere Überprüfung von Probiotika bei der Behandlung und Prävention von BV deutet auf eine Rolle für eine Reihe von Lactobacillus-Arten bei der Behandlung von Urogenitalinfektionen hin, aber Studien mit Ergebnissen bei schwangeren Frauen fehlten.
GBS ist ein Kommensalbakterium, das im Magen-Darm-und Urogenitalbereich von 30% der gesunden Erwachsenen vorkommt . Die weltweite GBS-Vaginalkolonisation bei schwangeren Frauen variiert mit Raten zwischen 4 und 36% in europäischen Ländern und in den meisten Ländern mit Raten über 20 % ., Normalerweise ist mütterliches GBS asymptomatisch, kann jedoch bei Schwangeren Endometritis, Chorioamnionitis und Bakteriämie verursachen und kann Totgeburten verursachen und ist die häufigste Ursache für Streptokokken-Septikämie und Meningitis der Gruppe B bei Säuglingen mit frühem Beginn . Bis zu 50 % der Babys, die von kolonisierten Frauen geboren werden, erwerben die Infektion und 1-2% der kolonisierten Säuglinge werden schwer krank ., Trotz der niedrigen Raten früh einsetzender Säuglings-GBS-Erkrankungen (1-4 Fälle / 1000 Lebendgeburten) sind die Folgen potenziell tödlich, einschließlich Sepsis, Bakteriämie, Lungenentzündung und Meningitis mit damit verbundenen langfristigen neurologischen Entwicklungsstörungen . Die meisten Länder verwenden Screening, um vaginale GBS-Kolonisation bei schwangeren Frauen nach 35-37 Wochen zu erkennen. Die Besiedelten erhalten intrapartale Antibiotika, um das Risiko einer vertikalen Übertragung auf das Kind während der Geburt zu verringern.,
Laktobazillen haben nachweislich hemmende Wirkungen auf das GBS-Wachstum in vitro und vaginale Laktobazillen von Schwangeren sind umgekehrt mit der GBS-Besiedlung verbunden . Obwohl die populäre Literatur die Verwendung von Probiotika bei der Prävention von GBS unterstützt, gab es nur eine Machbarkeitsstudie, in der ein oraler probiotischer Supplementierungseffekt auf GBS untersucht wurde, und während diese Studie nicht geblendet und nicht vollständig angetrieben wurde, fand sie reduzierte GBS-Kolonie zählt bei den Teilnehmern, die orale probiotische Ergänzungen einnahmen .,
Studien , einschließlich unserer eigenen, haben gezeigt, dass Laktobazillen die Passage durch den Gastrointestinaltrakt überleben, was darauf hinweist, dass die orale Abgabe von Laktobazillen machbar ist und die Zusammensetzung der Vaginalflora beeinflussen kann. Darüber hinaus wurde nachgewiesen , dass HN001 Bakteriocine produziert und anscheinend keine Gene aufweist, die üblicherweise mit einer Resistenz gegen Peroxid in Verbindung gebracht werden, so dass wir davon ausgehen, dass die orale Verabreichung dieses Organismus die Vaginalflora günstig beeinflussen kann.,
Mütterliche postpartale Depression und Angst und Probiotika
Es gibt eine wachsende Literatur darüber, wie Darmmikrobiota Angst, Depression und Kognition über die Mikrobiota-Darm-Gehirn-Achse beeinflussen können . Ein Großteil dieser Arbeit wurde in präklinischen Tierversuchen durch absichtliche Manipulation der Darmmikrobiota des Tieres durchgeführt (z. B. durch die Verwendung keimfreier Mäuse oder die Behandlung mit Probiotika, Antibiotika oder pathogenen Bakterien)., Reviews dieser Studien zeigen, dass Veränderungen des angstähnlichen oder depressiven Verhaltens bei Tieren als Reaktion auf die Manipulation ihrer Darmmikrobiota dokumentiert wurden . Insbesondere hat eine Studie gezeigt, dass eine probiotische Supplementierung mit Lactobacillus rhamnosus angstähnliche und depressive Verhaltensweisen bei gesunden Mäusen verringert .
Es wurde eine Reihe potenzieller Mechanismen vorgeschlagen, durch die die Darmmikrobiota die Funktion des Zentralnervensystems beeinflusst., Dazu gehören veränderte mikrobielle Zusammensetzung, Immuninaktivierung, Vagusnervenaktivierung, Tryptophanstoffwechsel, Darmhormonantwort und durch Produktion von neuroaktiven Substanzen oder anderen Metaboliten .
Es gibt nur sehr begrenzte veröffentlichte Arbeiten, in denen Stimmung oder kognitive Ergebnisse probiotischer Interventionen beim Menschen beschrieben werden. In einer doppelblinden, Placebo randomisierten kontrollierten Studie; Gesunde Probanden erhielten 30 Tage lang Probiotika (Lactobacillus helveticus R0052 und Bifidobacterium longum R0175) oder Placebo. Die probiotische Gruppe hatte signifikant weniger Angst und Depression als die Kontrollen ., In einer ähnlichen Studie, die Probanden, die zunächst erzielte in der untersten Drittel für depressive Stimmung zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Symptome nach der probiotischen Behandlung .
Eine aktuelle Studie liefert den ersten direkten Beweis dafür, dass Probiotika die Gehirnaktivität beim Menschen verändern ., Die tägliche Einnahme einer Mischung aus vier probiotischen Stämmen (Bifidobacterium animalas subsp Lactis, Streptococcus thermophiles, Lactobacillus bulgaricus und Lactococcus lactis subsp Lactis) über vier Wochen reduzierte die Gehirnaktivität auf eine emotionale Aufmerksamkeitsaufgabe in den Regionen des Gehirns, die die Verarbeitung sensorischer Informationen und Emotionen beeinflussen. Die Gehirnaktivität wurde mittels funktioneller Magnetresonanztomographie beurteilt. Es wurden keine Veränderungen der kommensalen Bakterien beobachtet., Die Autoren argumentierten, dass die Probiotika mit der Wirtsmikrobiota interagieren könnten, um ihre Stoffwechselaktivität zu verändern, was zur Produktion von Metaboliten führt, die die Gehirnaktivität beeinflussen.
Die Prävalenz der postpartalen Depression wird unterschiedlich auf 10-15% geschätzt, und Frauen mit postpartaler Depression haben eine Reihe von Symptomen, darunter allgemeine Angstzustände und Unzufriedenheit mit dem Leben, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Verwirrung, Schuld und Selbstsucht., Darüber hinaus kann eine mütterliche Depression die Interaktionen zwischen Mutter und Kind beeinträchtigen und die psychologische und Entwicklungsbahn des Kindes in einer Zeit der Verletzlichkeit beeinträchtigen . Es gab keine Studien am Menschen, in denen untersucht wurde, ob Probiotika während der Schwangerschaft und Stillzeit die Stimmung beeinflussen. Da Daten auftauchen, die darauf hinweisen, dass probiotische Wirkungen durch die Darm-Hirn-Achse vermittelt werden können, bietet diese Studie eine hervorragende Gelegenheit, dies durch die Beurteilung von postpartalen Depressionen und Angstzuständen in unserer Studienpopulation weiter zu bewerten.,
Zusammenfassend soll in der Studie Probiotika in der Schwangerschaft untersucht werden, ob eine mütterliche Supplementierung mit HN001 Ekzeme und atopische Sensibilisierung bei Säuglingen um ein Jahr verhindert und die Gesundheit der Mutter während der Schwangerschaft durch Verringerung von GDM, BV und GBS verbessert GBS und in der frühen postnatalen Phase durch Verbesserung der Stimmung. Das Studiendesign hat eine frühe mütterliche Intervention bei 14-16 Wochen Schwangerschaft, die postnatal bis 6 Monate nach der Geburt fortgesetzt wird, wenn Stillen, was die einzigartige Möglichkeit bietet, diese Ergebnisse zu untersuchen, die alle von selbst betrachtet werden müssen.
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