Epidemiologie und Risikofaktoren für Nierenkrebs

Nierenzellkarzinom

RTCC wurde aufgrund seiner Seltenheit in epidemiologischen Studien nicht umfassend untersucht. Informationen zu Risikofaktoren für RTCC stammen hauptsächlich aus Fall-Kontroll-Studien, die in den 1980er und frühen 1990er Jahren durchgeführt wurden, 18 in denen die Exposition gegenüber Risikofaktoren von Patienten, bei denen RTCC diagnostiziert wurde, mit einer äquivalenten Gruppe von Kontrollpersonen ohne Krebs verglichen wurde., In Allgemeinen Fällen in diesen Studien definiert wurden, die von Krebs anatomischen Ort lieber als morphologische Klassifikationen. Daten aus diesen Studien sowie weitere klinische und Labordaten lieferten überzeugende Beweise dafür, dass das Rauchen von Zigaretten und die Verwendung von Phenacetin-haltigen Analgetika das Risiko für die Entwicklung von RTCC erhöhen.18,19,20,21 In zwei der größten Fall–Kontroll-Studien zu Nierenbeckenkrebs wurde berichtet, dass Raucher ein erhöhtes oder dreifaches Risiko für Nichtraucher hatten, und das Risiko bei derzeitigen Rauchern war ungefähr doppelt so hoch wie bei ehemaligen Rauchern.,22,23 Dieses Risiko nahm mit zunehmender Anzahl gerauchter Zigaretten und jahrelangem Rauchen weiter zu und wurde mit jahrelanger Raucherentwöhnung verringert.

Phenacetin enthaltende analgetische Mischungen wurden von der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) als Karzinogen der Gruppe 1 eingestuft, wobei ausreichende Beweise für ein erhöhtes Risiko für ein Urothelkarzinom beim Menschen vorliegen.,20 Phenacetin allein wurde als wahrscheinliches Karzinogen der Gruppe 2A eingestuft, da die ausschließliche Verwendung von Phenacetin beim Menschen ungewöhnlich war, was es schwierig machte, die Wirkung von Phenacetin von der anderer Wirkstoffe in einer Formel sowie von der Verwendung anderer analgetischer Präparate zu trennen. Seit den späten 1960er Jahren wurde die Verwendung von Phenacetin in den meisten Industrieländern eingestellt, und es wurde schließlich von den meisten weltweiten Märkten in den späten 1970er bis Mitte der 1980er Jahre verboten. Acetaminophen (Paracetamol) ist ein primärer Metabolit von Phenacetin.,Die starke Anwendung dieses Arzneimittels wurde in Fall-Kontroll–Studien mit Nierenerkrankungen im Endstadium und RTCC in Verbindung gebracht, die Beweise sind jedoch nicht schlüssig.18,25 Eine populationsbasierte Kohortenstudie von Paracetamolkonsumenten in Dänemark, die auf der Verknüpfung von verschreibungspflichtigen Datenbank-und Krebsregister–Inzidenzdaten basiert, berichtete über einen nicht signifikanten Anstieg des Risikos, kombinierte Nieren-Becken-Ureter-Krebsarten zu entwickeln.,26 Jüngste Berichte deuten auf einen erheblichen Rückgang der Prävalenz von analgetischer Nephropathie bei Autopsiepatienten zwischen 1980 und 2000 hin27 und keine Hinweise auf analgetische Nephropathie bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, bei denen keine Phenacetin-Analgetika angewendet wurden.28 Diese Beobachtungen unterstützen daher keine Rolle für Nicht-Phenacetin-Analgetika bei der Entwicklung von Nierenerkrankungen im Endstadium und dem damit verbundenen Risiko, RTCC zu entwickeln.,

Ein erhöhtes Auftreten von Urothelkarzinomen, einschließlich RTCC, wurde bei Patienten mit einer schnell fortschreitenden Form der Nephropathie nach Einnahme einer chinesischen nephrotoxischen Kräuterkontaminante beobachtet.29 Diese Form der Nephropathie weist ein ähnliches Muster der interstitiellen Fibrose auf wie die endemische Nephropathie des Balkans, ein bekannter Risikofaktor für Nierenbeckenkrebs.5,7 Ökologische Studien haben einen hohen Arsen-Gehalt im Trinkwasser mit der Mortalität bei Nierenkrebs in Verbindung gebracht.,30,31,32 Studien zur Krebsinzidenz anhand histologischer Daten haben gezeigt, dass die erhöhte Inzidenz von Nierenkrebs hauptsächlich auf RTCC zurückzuführen ist.33,34 Ökologische Studien, die in Gebieten mit geringer Exposition durchgeführt wurden, haben jedoch keinen Anstieg der Inzidenz oder Mortalität von Nierenkrebs festgestellt,35,36,37,38 obwohl über einen Zusammenhang mit Nierenerkrankungen berichtet wurde.36

Andere Risikofaktoren, einschließlich Bluthochdruck sowie Nieren-und Uretersteine, wurden vorgeschlagen, ihre Assoziationen mit der RTCC-Entwicklung wurden jedoch nicht konsistent nachgewiesen.,39,40,41 Daten zu BMI und diätetischen Praktiken sind für RTCC begrenzt und deuten auf keinen Zusammenhang hin.18.41,42 Ebenso wenig schlüssig sind Daten, die das Risiko der RTCC-Entwicklung mit dem Beruf in Verbindung bringen, basierend auf einer kleinen Anzahl von Studien.18,43

Nierenzellkarzinom

Trotz der Nähe am anatomischen Ursprungsort unterscheiden sich die Risikofaktoren für die Entwicklung von RCC im Allgemeinen von denen für RTCC. Eine Ausnahme ist das Zigarettenrauchen, das für beide Tumortypen ein etablierter Risikofaktor ist., Es ist bekannt, dass eine Reihe prädisponierender Zustände, einschließlich Fettleibigkeit und Bluthochdruck, das Risiko einer RCC-Entwicklung erhöhen (Tabelle 3). Ein erhöhtes RCC-Risiko wurde auch bei Personen mit Diabetes mellitus in der Vorgeschichte beobachtet, aber die Wirkung dieser Krankheit ist schwer von der von Fettleibigkeit und Bluthochdruck zu trennen. Es häufen sich auch Hinweise, die zwar noch nicht schlüssig sind, auf einen Zusammenhang zwischen der Entwicklung von RCC und anderen Faktoren wie körperlicher Aktivität, Alkoholkonsum, beruflicher Exposition gegenüber Trichlorethylen und Parität bei Frauen hindeuten., Die meisten der anfänglichen Leads zu diesen vorgeschlagenen Risikofaktoren wurden durch Fall–Kontroll-Studien bereitgestellt, 18 und Ergebnisse aus Kohortenstudien werden zunehmend veröffentlicht, da eine ausreichende Anzahl von Patienten mit RCC akkumuliert wird. Da die Expositionsdaten und biologischen Proben für molekulare Analysen in Kohortenstudien vor der Krebsdiagnose erhoben werden, sind die Ergebnisse dieser Untersuchungen weniger anfällig für Rückrufaktionen und werden von Krebs und seiner Behandlung nicht beeinflusst. Wenn möglich, stützt sich diese Überprüfung der RCC-Risikofaktoren auf aktuelle Ergebnisse aus Kohortenstudien und gepoolten Analysen., Einige Ergebnisse aus Fall-Kontroll-Studien werden ebenfalls einbezogen, wenn sie die Kohortenergebnisse ergänzen.

Zigarettenrauchen

Zigarettenrauchen wird vom IARC und dem US Surgeon General als kausaler Risikofaktor für RCC angesehen.21,44 Im Vergleich zu Menschen, die noch nie geraucht haben, ist das Risiko, an RCC zu erkranken, bei männlichen und weiblichen Rauchern um etwa 50% erhöht.,45 Bei zunehmender Anzahl von gerauchten Zigaretten wurde ein klares Dosis–Wirkungs-Risiko beobachtet. Die Raucherentwöhnung lindert dieses Risiko, jedoch nur bei Langzeitabbrüchen von 10 oder mehr Jahren.16,45 Die Gesamtprävalenz des Zigarettenrauchens in Industrieländern ist im Laufe der Zeit zurückgegangen, während sie in Entwicklungsländern stabil geblieben ist oder zugenommen hat.46 So erreichte der jährliche Gesamtverbrauch an hergestellten Zigaretten 1963 in den USA, 1976 in Dänemark, 1985 in Italien und 1980 in Australien seinen Höhepunkt.,47 Diese Muster deuten darauf hin, dass die relative Bedeutung des Zigarettenrauchens bei der Entwicklung von Nierenkrebs in Entwicklungsländern zunehmen und in entwickelten Regionen abnehmen könnte.

Es wird angenommen, dass das Rauchen von Zigaretten das Risiko für RCC durch chronische Gewebehypoxie infolge Kohlenmonoxidexposition und durch rauchbedingte Störungen wie chronisch obstruktive Lungenerkrankung erhöht.,48 Darüber hinaus zeigten periphere Blutlymphozytenproben von Patienten mit RCC eine größere DNA-Schädigung als Proben von Kontrollteilnehmern nach Behandlung mit einem tabakspezifischen N-Nitrosamin (NNKOAc), und das RCC-Risiko stieg mit zunehmender DNA-Schädigung in den NNKOAc–behandelten Lymphozyten in einem Fall-Kontroll-Vergleich nach Anpassung an Unterschiede im Raucherstatus und andere Störfaktoren.49 Diese Beobachtungen legen nahe, dass eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Nikotin abgeleitetem Nitrosaminketon (NNK) im Zigarettenrauch anfällige Personen für ein erhöhtes RCC-Risiko prädisponieren kann., Deletionen in Chromosom 3p, einer häufigen Stelle genetischer Veränderungen in RCC, traten auch häufiger in kultivierten peripheren Blutlymphozytenzellen von Patienten mit RCC auf als bei Kontrollpersonen, nachdem die Zellen aus beiden Gruppen behandelt wurden mit Benzopyrendiolepoxid (BPDE), einem Stoffwechselprodukt des Hauptbestandteils des Zigarettenrauchs Benzopyren.50 Diese Daten legen nahe, dass die BPDE-Empfindlichkeit in Chromosom 3p die genetische Anfälligkeit für RCC widerspiegeln kann und dass die Exposition gegenüber Tabakrauch das RCC-Risiko bei anfälligen Personen erhöhen kann.,

Adipositas

Es wurde geschätzt, dass übermäßiges Körpergewicht eine Rolle bei der Entwicklung von mehr als 40% der RCC–Fälle in den USA und mehr als 30% in Europa spielt, basierend auf Schätzungen des RCC-Risikos im Zusammenhang mit Übergewicht und Fettleibigkeit und der Prävalenz dieser Zustände bei der US-amerikanischen und europäischen Bevölkerung in den 1980er und 1990er Jahren.51 Weltweit durchgeführte prospektive Studien fanden heraus, dass Personen, die zu Studienbeginn übergewichtig oder fettleibig waren,ein erhöhtes Risiko für nachfolgende RCC hatten,in einer Dosis-Wirkungs-Weise,52,53, 54, 55, männer und 34% für Frauen für jeden 5 kg/m2 Anstieg des BMI.,Das Verhältnis von Taille zu Hüfte, das Radfahren und die Gewichtszunahme im Erwachsenenalter waren ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für RCC verbunden, aber ihre Auswirkungen sind schwer von den Auswirkungen des BMI zu entwirren.16

Die Prävalenz von Fettleibigkeit hat nicht nur in rohstoffreichen Regionen wie den USA und Westeuropa, sondern auch in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen deutlich zugenommen.57 Vergleichbare internationale Langzeitdaten zur Adipositas-Prävalenz sind begrenzt, 58 obwohl berichtet wurde, dass der Anstieg von Übergewicht und Adipositas in Ländern mit niedrigerem Einkommen seit den 1970er Jahren schneller zu sein scheint.,59 In den USA hat die altersbereinigte Prävalenz von Fettleibigkeit bei Frauen seit 1999 nicht signifikant zugenommen, und bei Männern seit 2003.60 Der globale Anstieg der Fettleibigkeit dürfte zum Anstieg der RCC-Inzidenz beigetragen haben. Es ist jedoch wahrscheinlich zu früh, dass die jüngste stabilisierende Adipositas-Prävalenz in Ländern mit hohen Ressourcen einen erheblichen Einfluss auf die aktuellen RCC-Trends hatte, angesichts der langen Latenzzeit der Krebsentwicklung. Mehrere Mechanismen könnten das erhöhte Risiko einer RCC-Entwicklung bei übergewichtigen Personen erklären., Diese Mechanismen umfassen chronische Gewebehypoxie, Insulinresistenz und kompensatorische Hyperinsulinämie, verändertes endokrines Milieu und Produktion von Adipokinen, Adipositas-induzierte Entzündungsreaktion und Lipidperoxidation und oxidativen Stress; Direkte Beweise für diese Mechanismen beim Menschen sind jedoch begrenzt.61

Hypertonie

Hypertonie ist eine schwere chronische Erkrankung mit zunehmender Prävalenz, von der etwa 20-40% der Weltbevölkerung betroffen sind.,62,63 Unkontrollierte Hypertonie kann zu chronischen Nierenerkrankungen führen, die Nierenfunktion verschlechtern, und Verbesserung der Progression zu Nierenerkrankungen im Endstadium, Bedingungen, die für die Entwicklung von RCC prädisponieren können. Das Ausmaß, in dem die steigende Prävalenz von Bluthochdruck zu steigenden RCC-Raten beigetragen haben könnte, ist aufgrund von Unterschieden zwischen den Populationen in Bezug auf das Bewusstsein und die Wirksamkeit der Kontrolle von Bluthochdruck und anderen Risiko-oder Schutzfaktoren, die dazu beitragen, schwer abzuschätzen.,

Obwohl Krebszellen in einigen RCCs selten sind, können sie Renin produzieren, was durch ihre Wirkung auf das Renin–Angiotensin-System, das eine zentrale Rolle bei der Blutdruckregulation spielt, zu Bluthochdruck führt.Bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten mit fortgeschrittenem RCC, die mit Sorafenib, einem potenten Angiogenesehemmer, behandelt wurden, wurde auch eine pulmonale Hypertonie berichtet.65

Es liegen ausreichende Beweise dafür vor, dass Bluthochdruck für die Entwicklung von RCC prädisponiert., Eine Reihe von Studien hat einen Zusammenhang zwischen der Entwicklung von RCC und einer Vorgeschichte von langfristiger Hypertonie berichtet, und Kohortenstudien mit Blutdruckmessungen, die zu Studienbeginn durchgeführt wurden, berichten im Allgemeinen über eine Dosis–Wirkungs-Assoziation eines erhöhten RCC-Risikos mit steigendem Blutdruck.41,66,67,68 Benutzer von Diuretika und anderen blutdrucksenkenden Medikamenten haben auch ein erhöhtes Risiko für RCC, aber eine Wirkung dieser Mittel unabhängig von der Hypertonie an sich wurde nicht nachgewiesen.,68,69,70,71,72 In einer schwedischen Kohortenstudie mit sequentiellen Blutdruckmessungen stieg das RCC-Risiko mit einer Erhöhung des Blutdrucks und sank mit einer Senkung des Blutdrucks im Laufe der Zeit, was auf eine tumorfördernde Wirkung von Bluthochdruck hinweist und dass eine wirksame Kontrolle des Blutdrucks das RCC-Risiko verringern könnte.

Trotz der starken Beziehung zwischen Fettleibigkeit und Bluthochdruck scheinen diese Störungen unabhängig mit dem RCC-Risiko verbunden zu sein. Das RCC-Risiko ist bei übergewichtigen und hypertensiven Personen höher als bei Patienten mit nur einer dieser Erkrankungen.,41,68,71 Die biologischen Mechanismen, die dem Zusammenhang zwischen Hypertonie und RCC zugrunde liegen, sind unklar, können jedoch chronische Nierenhypoxie und Lipidperoxidation mit Bildung reaktiver Sauerstoffspezies umfassen.48,73

Andere bereits bestehende Störungen

In Kohortenstudien wurde in der Anamnese Diabetes mellitus mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von RCC in Verbindung gebracht, eine von Fettleibigkeit und Bluthochdruck unabhängige Rolle wurde jedoch nicht abschließend nachgewiesen.,66,69,71,74 Der Zusammenhang zwischen erhöhtem RCC-Risiko und Diabetesanamnese war nach Anpassung an Bluthochdruck und BMI in einigen Studien nicht signifikant;66,69,71 Eine andere Studie wurde unzureichend an die Wirkung von Bluthochdruck angepasst und ist daher nicht schlüssig.74

Ein erhöhtes RCC-Risiko wurde bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium, die sich einer langfristigen Hämodialyse unterziehen, sowie nach einer Nierentransplantation berichtet.75,76 Nierentransplantationsempfänger haben auch eher eine nachfolgende RCC-Diagnose in der nativen Niere als in der transplantierten Niere.,77

Hinweise deuten auf ein erhöhtes RCC-Risiko bei Patienten mit erworbener nierenzystischer Erkrankung hin.78 Ein erhöhtes Risiko für primären RCC wurde auch bei Krebsüberlebenden berichtet, 79 und in einer Studie stieg das Risiko für metachronen bilateralen RCC mit jüngerem Alter bei der Diagnose des ersten Krebses stetig an.80 Die verstärkte klinische Überwachung in diesen Patientengruppen könnte jedoch zur häufigeren Diagnose eines nachfolgenden RCC beitragen.,

Reproduktive und hormonelle Faktoren

In mehreren Kohortenstudien wurde ein erhöhtes RCC-Risiko mit einer zunehmenden Parität bei Frauen in Verbindung gebracht,81, 82,83, 84 obwohl nicht alle Studien diese Beobachtung unterstützen.85 Im Vergleich zu nulliparen Frauen stieg das RCC-Risiko bei Frauen,die geboren hatten, um 40-90%, 81, 82, 84 und stieg mit zunehmender Anzahl von Geburten.81,82,83,84 Es wurde auch über einen umgekehrten Zusammenhang mit dem Alter der Mutter bei der ersten Geburt berichtet, wobei das höchste Risiko bei Frauen mit vier oder mehr Geburten vor dem Alter von 26 Jahren bestand.,84 Die Mechanismen, die dieser beobachteten Assoziation von RCC mit Parität zugrunde liegen, sind unklar, obwohl schwangerschaftsbedingte Hypertonie und Nierenstress eine Rolle spielen könnten. Assoziationen von RCC mit anderen reproduktiven Faktoren, einschließlich der Verwendung von oralen Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie, werden nicht konsequent beobachtet.16

Körperliche Aktivität

Regelmäßige körperliche Aktivität ist mit einem verringerten Risiko für verschiedene Krebsarten, insbesondere Dickdarm-und Brustkrebs, verbunden.,Die Daten, die körperliche Aktivität mit dem RCC-Risiko in Verbindung bringen, sind immer noch begrenzt, aber die meisten Studien, die dieses Problem untersuchen, haben eine Verringerung des Risikos bei höherer körperlicher Aktivität berichtet.66,71,87,88,89 Mehrere Kohortenstudien haben über ein Dosis–Wirkungs-Muster zur Verringerung des RCC-Risikos mit zunehmender Aktivität berichtet, das anhand aktueller Bewegung, routinemäßiger körperlicher Aktivität, Freizeitaktivität oder Energieaufwand an einem typischen Tag bewertet wurde.,Es wurde gezeigt, dass 71,88,89 Körperliche Aktivität das Körpergewicht und den Blutdruck senkt, die Insulinsensitivität verbessert und chronische Entzündungen und oxidativen Stress reduziert;86,90,91,92 All diese Veränderungen könnten zu einer Verringerung des RCC-Risikos beitragen.

Diät

Die Ernährung ist eine wichtige Determinante für Wachstum, Körperfunktion und Immunabwehr. Überkonsum oder Mangel an bestimmten Nahrungsbestandteilen wurde mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließlich Krebs.,57 An Obst und Gemüse reiche Diäten waren in einer gepoolten Analyse von Kohortenstudien mit einem geringen RCC-Risiko verbunden,93 Die berichtete Assoziation von antioxidativen Nährstoffen wie den Vitaminen A, C und E und Carotinoiden mit der Krankheit ist jedoch variabel.94,95,96,97 Obwohl ein hoher Verbrauch von Fett und Eiweiß, insbesondere tierischen Ursprungs, ein potenzieller Risikofaktor ist, ergab eine gepoolte Analyse von Kohortenstudien und die Ergebnisse einer großen multizentrischen europäischen Kohortenstudie keinen Zusammenhang zwischen der Aufnahme dieser Makronährstoffe und RCC in multivariaten Modellen.,98,99,100 Die Rolle von verarbeitetem Fleisch könnte jedoch weitere Untersuchungen rechtfertigen, da bei Personen mit der höchsten Aufnahme (≥27 g/Tag) auch nach Anpassung an bekannte RCC-Risikofaktoren ein schwacher Zusammenhang mit RCC beobachtet wurde.98,100 Selbst gemeldete Kalorienaufnahme in der Nahrung ist nicht mit dem RCC-Risiko verbunden;99,101 Es wurde jedoch eine positive Assoziation mit RCC beobachtet, sobald eine potenzielle systematische Verzerrung der selbst gemeldeten Kalorienaufnahme durch Kalibrierung unter Verwendung eines doppelt markierten Wasserprotokolls beseitigt wurde., Die Einbeziehung des BMI in das Ernährungsmodell reduzierte den Zusammenhang mit der Kalorienaufnahme auf ein nicht signifikantes Niveau, was darauf hinweist, dass diese beiden Faktoren stark korreliert sind.101 Diese Beobachtung legt ferner nahe, dass die Bewertung des Krebsrisikos das Gesamtbild der Energiebilanz berücksichtigen sollte, das sowohl die Energieaufnahme und-ausgabe durch körperliche Aktivität als auch den BMI umfasst.

Das chemische Acrylamid wird zur Herstellung von Klebstoffen, Papier und Kosmetika sowie zur Herstellung von Polyacrylamid verwendet, das zur Behandlung von Trink-und Abwasser verwendet wird., Acrylamid wird natürlich produziert, wenn stärkereiche Lebensmittel bei hohen Temperaturen gekocht werden. Es wird von der IARC als wahrscheinliches menschliches Karzinogen eingestuft, 102 und wurde in gebratenen und gebackenen Lebensmitteln unerwartet hoch nachgewiesen.103 Epidemiologische Studien zur Beurteilung des Zusammenhangs zwischen Acrylamid-und RCC-Risiko haben jedoch gemischte Ergebnisse erbracht.16,104 Zwei Fall-Kontroll-Studien in Schweden fanden keinen Zusammenhang mit RCC mit Risikoschätzungen von 1,0-1,1 (Odds Ratio ).,105,106 Dagegen berichtete eine Studie in einer niederländischen Kohorte über einen statistisch signifikanten Risikoanstieg von 60% bei Personen mit dem höchsten Quintil der Acrylamidaufnahme (durchschnittlich 40,8 µg/Tag) im Vergleich zu denen im niedrigsten Quintil (durchschnittlich 9,5 µg/Tag).107 Angesichts der Allgegenwart von Acrylamid in Lebensmitteln könnte es ratsam sein, sein krebserzeugendes Potenzial beim Menschen durch bestehende Studien zu überwachen.,

Der Alkoholkonsum wurde in prospektiven Studien in dosisreaktiver Weise umgekehrt mit dem RCC–Risiko in Verbindung gebracht, wobei das Risiko bei Personen, die mindestens 15 g Alkohol konsumierten—was etwas mehr als einem alkoholischen Getränk entspricht—pro Tag um schätzungsweise 28% gesenkt wurde.108 Diese umgekehrte Assoziation wurde für alle Arten von alkoholischen Getränken beobachtet, einschließlich Bier, Wein und Spirituosen. Im Gegensatz dazu wurde kein Zusammenhang zwischen RCC und der gesamten Flüssigkeitsaufnahme aus allen Getränken oder einzelnen Arten von Getränken, einschließlich Kaffee, Tee, Milch, Saft, Soda und Wasser, gefunden.,109

Beruf und Umwelt

RCC wird im Allgemeinen nicht als Berufskrankheit angesehen, es wurden jedoch Assoziationen mit bestimmten Berufen und der damit verbundenen Exposition gegenüber einigen Arbeitsstoffen berichtet. Trichlorethylen (TCE), das von der IARC als wahrscheinliches menschliches Karzinogen angesehen wird,ist bei weitem die am weitesten untersuchte Chemikalie in Bezug auf das RCC-Risiko. Weit verbreitet als Metallentfetter und chemischer Zusatzstoff, ist TCE auch eine häufige Umweltverunreinigung geworden.,111 Epidemiologische Beweise, die TCE mit RCC in Verbindung bringen, häufen sich, wobei eine große Anzahl von Studien einen Anstieg des Risikos mit zunehmender Exposition meldet.112,113 Diese Assoziation wurde unter Verwendung einer Vielzahl von Studiendesigns und Expositionsbewertungsmethoden in verschiedenen Populationen und verschiedenen Umgebungen gefunden. Die Beobachtung dieses Befundes in verschiedenen Studien erhöht die Wahrscheinlichkeit einer echten Assoziation., Die Schwierigkeiten bei der Bestimmung der Wirkungsweise und der Komplexität der Pharmakokinetik von TCE, der Koexposition gegenüber anderen Lösungsmitteln und verschiedene andere Studienbeschränkungen, wie eine geringe Anzahl exponierter Probanden und eine unzureichende Anpassung an Störfaktoren, haben jedoch die Etablierung eines Kausalzusammenhangs bisher ausgeschlossen.111,112,113,114

Bei hoher Exposition sind Schwermetalle wie Cadmium, Blei und Arsen bekanntermaßen nephrotoxisch., Die Exposition der Umwelt gegenüber niedrigen Konzentrationen dieser Metalle, gemessen anhand von Blut-und Urinmarkern, wurde auch mit Bluthochdruck und Indikatoren für Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht.115,116,117,118 Studien zu Berufen, die möglicherweise diesen Agenzien ausgesetzt sind, wie Metallarbeiter, Drucker und Ölraffineriearbeiter, haben Assoziationen mit dem RCC-Risiko vorgeschlagen, aber diese Assoziationen wurden nicht konsequent beobachtet.16,18 Solche Studien, die nur auf Berufsbezeichnung und Beschäftigungsart basieren, sind durch das Fehlen spezifischer Expositionsinformationen begrenzt.,

Genetische Anfälligkeit

Es ist bekannt, dass vererbtes RCC bei einer Reihe familiärer Krebssyndrome auftritt, insbesondere bei der von Hippel–Lindau (VHL) – Krankheit. Diese Krankheit ist gekennzeichnet durch Veränderungen im VHL-Gen und Prädisposition für eine Reihe von Störungen bei Familienmitgliedern, einschließlich des Clear-Cell-Subtyps von RCC.119 Nur ein sehr kleiner Teil der Patienten mit RCC stammt aus Familien mit diesen seltenen Syndromen, obwohl die genaue Häufigkeit schwer zu bestimmen ist., Eine familiäre Veranlagung wurde jedoch in sporadischen Fällen von RCC nachgewiesen; Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse zeigte, dass sich das RCC-Risiko bei Personen, bei denen ein Verwandter ersten Grades mit Nierenkrebs diagnostiziert wurde, mehr als verdoppelte.120 Es wird angenommen, dass das Zusammenspiel zwischen der Exposition gegenüber Umweltrisikofaktoren und der genetischen Anfälligkeit exponierter Personen das Risiko der Entwicklung sporadischer RCC beeinflusst. Untersuchungen von Signaturtumor-DNA-Veränderungen können Hinweise auf relevante Karzinogenexpositionen in der Umwelt liefern.,121 VHL-Mutationen in RCC waren zuvor mit einer starken TCE-Exposition verbunden, 122 aber dieser Befund muss noch in anderen Berufsstudien repliziert werden; 123 Jüngste Fortschritte in der Tumor-Array-Technologie und Scan-und Sequenzierungstechniken mit hohem Durchsatz werden möglicherweise die Möglichkeiten für solche Entdeckungen verbessern.124,125

Eine Studie aus dem Jahr 2003 zeigte eine kürzere Telomerlänge in der peripheren Blutlymphozyten-DNA bei Patienten mit RCC im Vergleich zu Kontrollpersonen, eine Assoziation, die durch Zigarettenrauchen modifiziert zu sein schien.,126 Verkürzte Telomere können zu Chromosomenanomalien führen und als einer der initiierenden Schritte in der Karzinogenese dienen; Diese Studie war die erste, die einen Zusammenhang zwischen Telomerfunktionsstörung und RCC-Risiko zeigte. Eine andere Studie zeigte, dass ein niedriger Gehalt an mitochondrialer DNA (mtDNA) in peripheren Blutlymphozyten mit einem erhöhten Risiko für RCC in Dosisreaktion verbunden war.127 Obwohl der Lymphozyten-mtDNA-Gehalt bei Rauchern signifikant niedriger war als bei Nichtrauchern in dieser Studie, veränderte das Rauchen den Zusammenhang zwischen mtDNA – und RCC-Risiko nicht., Sowohl die Telomerlänge als auch der mtDNA-Gehalt können möglicherweise zum Verständnis der RCC-Karzinogenese beitragen, Die Ergebnisse beider oben genannten Studien müssen jedoch noch bestätigt werden, vorzugsweise in größeren Studien mit prospektiv gesammelten genomischen DNA-Proben.

Das RCC-Risiko wurde in Bezug auf eine Reihe gängiger genetischer Varianten in der Leukozyten-DNA bewertet (Tabellen 4 und 5). Die meisten Studien haben bisher einige Gene in einem Weg identifiziert, der für die Nierenkarzinogenese relevant sein könnte, und dann einen Kandidaten-Gen-Ansatz verwendet, um einzelne Nukleotidpolymorphismen (SNPs) im Zusammenhang mit Krankheiten zu finden.,16 vielversprechendste Ergebnisse müssen noch in weiteren Untersuchungen repliziert werden.